Transplantul de microbiotă fecală în reducerea acumulării de toxine uremice în bolile de rinichi: înțelegerea actuală și perspectivele viitoare

Rezumat: În ultimele decenii, microbiomul intestinal a apărut ca un jucător cheie înboală de rinichi. Toxinele uremice legate de disbioză împreună cu mediatorii proinflamatori sunt principalii factori într-undeteriorarea funcției renale. Toxicitatea compușilor uremici a fost bine documentată într-o multitudine de mecanisme patofiziologice înboală de rinichi, cum ar fi leziunile cardiovasculare (CVI), disfuncția metabolică și inflamația. Acumularea de date cu privire la efectul dăunător al substanțelor dizolvate uremice în bolile de rinichi a susținut dezvoltarea multor strategii de restabilire a eubiozei. Transplantul de microbiotă fecală (FMT) s-a răspândit ca un tratament încurajator pentru diferite tulburări asociate cu disbioză. În acest scenariu, studiile înfloritoare indică faptul că transplantul fecal ar putea reprezenta un tratament nou pentru a reduce acumularea de toxine uremice. Aici, vă prezentăm stadiul tehnicii în ceea ce privește aplicarea FMT asupra bolilor de rinichi pentru a restabili eubioza și a inversa retenția de toxine uremice.

Cuvinte cheie: transplant de microbiotă fecală; PBUT-uri;boală cronică de rinichi; leziuni renale acute; transplant de rinichi; toxine uremice; FMT orală

Contribuție cheie: toxinele uremice sunt principalele contribuții la dezvoltarea complicațiilor uremice în timpul acute sau cronice.insuficiență renalăși dăunează mai multor funcții fiziologice. Pe baza acestor dovezi, angajarea FMT pentruboală de rinichiar putea reprezenta o strategie promițătoare pentru reducerea PBUT.

CLICK AICI PENTRU A CUNOAȘTI SUPLIMENTELE DE CISTANCHE PENTRU BOLI DE RINCHI

1. Microbiomul intestinal în sănătate și boli de rinichi

Ecosistemul microbian intestinal sănătos este format din trilioane de microorganisme care joacă o funcție esențială în menținerea homeostaziei prin influențarea stării metabolice, oxidative și cognitive și a apărării imune împotriva infecțiilor cu patogeni. Fiecare individ afișează un profil microbian unic la începutul vieții, în funcție de data gestațională a nașterii, tipul de naștere, metodele de hrănire cu lapte, sex și sex. La vârsta adultă, această microbiotă nativă sănătoasă rămâne relativ stabilă, în ciuda mai multor factori, inclusiv indicele de masă corporală (IMC), exercițiile fizice, obiceiurile alimentare, terapiile farmacologice (de exemplu, antibioticele) și îmbătrânirea care îi pot modifica compoziția [1]. Conform studiilor la scară largă, diversitatea microbiană mai mare și bogăția în phyla, genuri și familii este asociată cu o stare intestinală mai sănătoasă și avantajoasă [2,3]. Mai precis, abundența unor enterotipuri precum Bifidobacterium Bififidum, Lactobacillus acidophilus sau Streptococcus thermophilus a fost descrisă pe scară largă ca fiind benefică pentru un răspuns imun eficient [4,5]. Mai mult, bacterii aparținând familiilor Clostridiaceae, Bififidobacteriaceae și Bacteroidaceae au fost găsite în comunitățile microbiene ale centenarilor, sugerând că acest fenomen ar putea reduce disfuncția sistemului imunitar legată de vârstă [6].

În acest scenariu, disbioza reprezintă atât o modificare structurală, cât și una funcțională a microbiomului care este strâns asociată cu o boală specifică. Este important că analiza metagenomică comparativă arată diferențele dintre profilurile microbiomului intestinal între condițiile patologice și nepatologice. De exemplu, bolile cronice (adică, artrita reumatoidă, boala inflamatorie intestinală (IBD), diabetul etc.) sunt caracterizate de o diversitate și bogăție microbiană mai scăzută, niveluri mai mari de bacterii dăunătoare și un raport anormal Firmicutes/Bacteroidetes [7-9] . Pe de altă parte, aceste studii sugerează, de asemenea, că apar diferențe în profilul microbiomului între boli.

În ultimul deceniu, diafonia reciprocă dintre microbiomul intestinal și boala umană a atras o atenție tot mai mare în numeroase boli intestinale și extra-intestinale, cum ar fi bolile inflamatorii cronice, disfuncția metabolică, tulburările neurologice și bolile cardiovasculare [10]. În contextul bolii renale, încă mai trebuie clarificat dacă disbioza intestinală reprezintă o cauză sau o consecință, deoarece a fost recunoscut un ciclu nociv între uremie și microbiomul intestinal [11]. O multitudine de date a stabilit că modificarea aranjamentului microbiomului reprezintă o consecință aleziuni renaleși determină puternic exacerbarea acesteia datorită acumulării de multiple toxine derivate din bacterii [11,12].

În ansamblu, comunitatea intestinală uremică este de obicei marcată de o proporție mare de Actinobacteria, Bacteroides și Firmicutes, care este rareori descrisă în condiții sănătoase [13]. Conform multor studii metagenomice, pacienții cu IRC prezintă modificări ale expresiei ARNr 16S asociate cu familia Enterobacteriaceae (de exemplu, genurile Enterobacter, Klebsiella și Escherichia), indicând faptul că Proteobacteria Gram-negativă reprezintă un constituent fundamental al flflorei uremice [13, 14]. Abundența ureazei, care este uricază însoțită de bacterii pozitive cu triptofanază-tirozin fenol-lază (de exemplu, Actinomycetia, Methylococcaceae, Micrococcineae, Pseudomonadales, Alteromonadales, Micrococcales, Halomonadaceae și Pseudomonadaceae), a fost recunoscută drept semnul distinctiv al biobiozei. activitatea sa proteolitică în producerea de toxine uremice [15,16]. În plus, creșterea crescută a Bacteroidaceae și Clostridiaceae a fost asociată cu inflamația sistemică [17]. Pe de altă parte, reducerea puternică a proporției relative atât a filumului Lactobacilli, cât și a actinobacteriilor, împreună cu proliferarea mai scăzută a familiilor Prevotellaceae și Bacteroidacee reflectă o scădere a producției de acizi grași cu lanț scurt (SCFA) [17,18]. De notat, s-a demonstrat, de asemenea, că diferențele în profilurile microbiomului intestinal apar nu numai între stadiile CKD, ci și întreboli de rinichicaracterizate prin diferite modele de fenotipuri. De exemplu, s-a demonstrat că pacienții cu hemodializă (HD) prezintă o disproporție în Gammaproteobacteria și Firmicutes în comparație cu pacienții pre-dializă [13,19]. În plus, nefropatia IgA (IgAN) pare să fie caracterizată prin cantitatea mare de multe grupuri microbiene, inclusiv Streptococcus și Paraprevotella [20,21]. Interesant, mai multe studii au indicat că îmbogățirea Escherichia-Shigella este crescută înleziuni renale asociate diabetului[22]. Pe de altă parte, creșterea excesivă a Anaerosporobacter și Blautia a fost asociată cu disfuncții metabolice în nefropatia diabetică (DN) [23,24]. Interesant, dovezile recente au indicat că disbioza intestinală apare și înleziuni renale acute(AKI) [25]. De exemplu, Andrianova et al. a demonstrat printr-un studiu in vivo că modificările compoziției microbiomului au avut loc în urma leziunii renale de ischemie/reperfuzie (IRI) și mai multe bacterii, inclusiv Rothia și Staphylococcus, au fost legate de gradul ridicat de leziune [26]. În conformitate cu această cercetare, Yang și colegii lor au arătat că microflora legată de AKI a contribuit la exacerbarea leziunilor renale, a inflamației și a permeabilității intestinale atunci când a fost transplantată la animale fără germeni [27]. În cele din urmă, date mai recente au evidențiat implicarea disbiozei și a toxinelor uremice după transplantul de organe solide, inclusivtransplant de rinichi. În detaliu, analiza 16S a pacienților transplantați renali a detectat o perturbare profundă a diversității microbiene asociată cu îmbogățirea toxinelor uremice producătoare de Proteobacterii și Enterobacteriaceae [28,29]. Pe baza acestor dovezi, strategiile care vizează restabilirea eubioticelor și a nivelurilor de metaboliți legați de microbiom ar putea reprezenta o terapie promițătoare pentruboală de rinichi. Cu toate acestea, o modificare a compoziției microbiomului nu este neapărat negativă; Compoziția microbiomului poate fi modificată și adaptată prin intervenții precum dieta mediteraneană, suplimente (probiotice, prebiotice și Ω-3 acizi grași) sau exerciții fizice care influențează starea inflamatorie, care poate încetini progresia IRC [30–32].

Cunoașterea tot mai mare a efectului dăunător al disbiozei înboală de rinichia susținut dezvoltarea mai multor strategii direcționate pentru restabilirea nivelului de toxine uremice. In prima instanta, interventiile terapeutice pe baza de suplimente biotice au vizat prevenirea generarii de PBUT prin reechilibrarea echilibrului florei gastrointestinale. Cu toate acestea, un număr mare de elemente care se confundă, cum ar fi perioada de administrare, cantitatea bacteriană și selecția tulpinii împiedică interpretarea rezultatului și standardizarea metodei. În acest scenariu, manipularea microbiotei de către FMT ar putea reprezenta un tratament nou pentru a reduce toxicitatea uremică la pacienții cu CKD. Prin urmare, această revizuire extinsă evidențiază cunoștințele actuale despre rolul transplantului fecal în contextulboală de rinichi, oferind o nouă perspectivă asupra strategiei bazate pe FMT pentru a corecta nivelurile de toxine uremice.

2. Axa intestin-rinichi

Când rata de filtrare glomerulară scade, o cantitate considerabilă de cataboliți toxici azotați (de exemplu, uree și urati) se acumulează în sângele pacienților cu BRC [33]. Pe acest fond, eliminarea acestor toxine este susținută de intestin, rezultând reținerea lor în lumenul intestinal. Ca urmare, mediul uremic promovează o disbioză susținută caracterizată prin dezechilibrul bacteriilor proteolitice în detrimentul comunităților zaharolitice. În consecință, activitatea ureazei puternice împreună cu fermentația proteolitică intensivă îmbunătățește conversia ureei și a aminoacizilor (de exemplu, tirozină, triptofan) în compuși toxici, denumiți toxine uremice [11]. Mai multe studii au demonstrat că reținerea unor astfel de compuși afectează puternic integritatea mucoasei intestinale prin declanșarea unui intestin permeabil și a inflamației locale. În conformitate cu aceste dovezi, a fost observată o afectare marcată a joncțiunilor epiteliale, inclusiv CLDN, OCLN și Zonula occludens- 1, în bariera intestinală a mai multor modele animale de CKD [34-36]. În plus, translocarea unui număr mare de toxine în circulație împreună cu declanșarea ramurii răspunsului imun provoacă hiperinflamație sistemică și exercită leziuni multi-organe [37] (Figura 1).

Figura 1. Efectul dăunător al acumulării de toxine uremice derivate din microbiotă legat de boala renală.

2.1. Toxine uremice în CKD

Toxinele uremice sunt principalii contribuitori la dezvoltarea complicațiilor uremice în timpul insuficienței renale acute sau cronice și dăunează mai multor funcții fiziologice. În funcție de greutatea și caracteristicile lor moleculare, ele sunt de obicei clasificate în substanțe dizolvate mici (<0.5 kDa), middle-weight molecules (0.5–60 kDa), and protein-bound uremic toxins (PBUTs) [38]. Small solutes (creatinine, urea) are usually successfully removed by conventional hemodialysis techniques. The second category includes peptides and proteins with middle-molecular weight molecules, such as b2 microglobulin and alfa1-macroglobulin. In patients with funcția renală normală, eliminarea renală reprezintă 30-80% din eliminarea totală, în timp ce în timpul leziunii renale, îndepărtarea unor astfel de compuși poate fi modificată semnificativ. Ultima categorie de toxine uremice (PBUT) include molecule cu greutate moleculară relativ mică care prezintă caracteristici ionice sau hidrofobe specifice prin care se leagă puternic de albumina din sânge [39,40]. La pacienții cu funcție renală normală, aceștia sunt de obicei eliminați de către transportorii de anioni organici (OAT) în tubii proximali [41]. Deși hemodializa convențională este principala tehnică utilizată pentru reducerea toxinelor uremice, s-a demonstrat că este cea mai eficientă în eliminarea compușilor solubili în apă mici, în timp ce îndepărtarea compușilor de greutate medie și a PBUT este foarte limitată (rata de reducere).<30–35%), due to the strong protein-bond of such compounds and the usual pores' cutoff of low-efflux (LF) membranes that avoid albumin loss and the consequent hypoalbuminemia [39,42]. Moreover, the increase in the number of HD sessions and/or the treatment time may improve small and middle molecule removal, but not for PBU molecules. Only the unbound portion of PBUTs could be efficiently removed by HD, due to their low molecular weight [39,43,44]. The reduction rate of PBUTs by conventional HD is listed in Table 1. Interestingly, most of the gut-derived uremic toxins including indoxyl sulfate (IS), p-cresyl sulfate (PCS), p-cresyl glucuronide (PCG), indol-3-acetic acid (IAA), and hippuric acid (HA), belong to the PBUTs group. On the other hand, the bacterial metabolite Trimethylamine-N-Oxide (TMAO) is grouped as small water-soluble molecules. The metabolic pathways of the most relevant uremic toxins together with their characteristics are summarized in Table 1. Briefly, phenol-derived PCS and PCG originate from tyrosine metabolism, while IS and IAA derive from tryptophanase-positive bacteria. Notably, tryptophan metabolism was also implicated in the kynurenine pathway [45]. 

Tabelul 1. Rezumatul toxinelor uremice produse microbian, clasă, precursor, proprietăți și efect toxic asociat.

Toxicitatea PBUT a fost bine documentată într-o multitudine de mecanisme fiziopatologice în bolile de rinichi, cum ar fi leziunile cardiovasculare (CVI), disfuncția metabolică și inflamația [64,65].

În ultimii ani, studiile în creștere au coroborat rolul PBUT în disfuncția cardiovasculară și rarefacția capilară. De exemplu, experimentele in vivo și in vitro au stabilit că indolii și fenolii exercită un rol în scurgerea vasculară prin promovarea apoptozei și afectarea integrității joncțiunilor aderente în celulele endoteliale [66,67]. În plus, dovezi mai recente au indicat că stresul oxidativ crescut reprezintă cele mai relevante consecințe ale leziunilor endoteliale la pacienții care prezintă cel mai înalt nivel de toxine uremice [68]. La nivel cardiac, toxinele legate de intestin au fost determinate să declanșeze generarea speciilor reactive de oxigen (ROS) prin reglarea în creștere a activității NADPH oxidazelor (NOX) [69]. Această constatare a fost strâns asociată cu deteriorarea joncțiunii lacunelor în celulele musculare cardiace, care a dus la disfuncția cardiomiocitelor [70]. Conform mai multor studii in vitro, PBUT-urile modulează senescența celulelor endoteliale prin reglarea în jos a expresiei klotho care duce la hipertrofie vasculară prin tranziția endotelială/mezenchimală [71,72].

Efectul mai multor toxine uremice asupra disfuncției vasculare se poate datora și capacității lor de a modula expresia în aval a multor miARN-uri intracelulare în celulele endoteliale [73,74]. În total, aceste dovezi evidențiază faptul că toxinele uremice pot reprezenta jucătorul lipsă între afectarea endotelială și CVI legat de uremie. Pe de altă parte, PBUT-urile au indus consecințe dăunătoare asupra inflamației sistemice. De exemplu, Ito și colegii au evaluat că supraexprimarea E-selectinei a fost mediată de PCS prin căile JNK/NF-kB, ceea ce a dus la îmbunătățirea rulării leucocitelor pe celulele endoteliale și extravazarea organelor [75]. Mai recent, mai multe grupuri au găsit o legătură cauză-efect între substanțele dizolvate uremice și expresia anumitor citokine proinflamatorii [76]. La nivel renal, s-a demonstrat că acumularea de PBUT crește nivelurile de ROS în celulele epiteliale tubulare renale (TEC) și celulele mezangiale prin reglarea în creștere a activității NOX [77-80]. Mai mult, s-a demonstrat că alterarea mai multor căi celulare, inclusiv AhR, NF-kB și p53, ca răspuns la nivelul crescut de PBUT, a fost asociată cu fibroza interstițială și activarea sistemului renină-angiotensină (RAS) [49,81, 82]. Mai mult, reglarea în jos a klotho reprezintă semnul distinctiv al AKI și CKD și este puternic corelată cu senescența celulelor renale [83]. Datele în creștere sugerează că PBUT-urile sunt implicate în hipermetilarea klotho prin afectarea expresiei mai multor metiltransferaze, probabil printr-un mecanism mediat de NF-kB [84].

În cele din urmă, multe date experimentale au găsit o relație puternică între disbioza uremică și rezistența la insulină (IR) legată de CKD [85]. IR este într-adevăr recunoscută ca o afecțiune clinică importantă care afectează complicațiile metabolice, sarcopenia și leziunile cardiovasculare la populația cu BRC. Mai mult, modificările semnalizării insulinei în CKD se transformă în lipodistrofie renală, care se caracterizează prin disfuncția adipocitelor [85]. Este demn de remarcat faptul că adipocitele stimulate cu sânge de la subiecții CKD au fixat un fenotip IR caracterizat prin absorbția afectată de glucoză [86]. În plus, Stocker-Pinto și colab. a demonstrat că un dezechilibru ROS a apărut atunci când adipocitele au fost stimulate cu substanțe dizolvate uremice [87]. Pentru a elucida acest mecanism, Koppe et al. a demonstrat că IR împreună cu redistribuirea grăsimii corporale a fost detectată atunci când șoarecii sănătoși au fost tratați cu PCS [59]. În total, aceste date indică faptul că PBUT-urile par a fi cheia lipsă în exacerbarea complicațiilor metabolice în uremie. Interesant este că unii dintre mediatorii uremici legați de declinul funcției renale par direct asociați cu declinul cognitiv. De exemplu, acumularea crescută a mai multor substanțe dizolvate solubile în apă, inclusiv acid uric, compuși guanidino și dimetilarginină asimetrică (ADMA), s-a dovedit a fi implicată în neurotoxicitate [88-90]. În plus, multe studii au indicat că nivelurile mai ridicate de IS și PCS au crescut neuroinflamația, ducând la afectarea cognitivă a pacienților cu CKD [91,92]. Mai mult, indolul și crezolul pot provoca afectarea BBB prin activarea AhR, ducând la inflamație și stres oxidativ [92]. Homocisteina (Hcy), care este produsă prin transmetilarea metabolică intestinală a metioninei în cisteină, a fost legată de leziuni neuronale în multe boli neurologice. Se știe că pacienții cu BRC care prezintă concentrații crescute de Hcy plasmatică suferă de tulburări cognitive și motorii [93]. Mecanismul propus implică suprastimularea receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDAR) [94]. Neuroinflamația reprezintă un alt factor dăunător în afectarea cognitivă asociată cu CKD, deoarece mediatorii pro-inflamatorii (IL-1, IL{-6, TNF și TGF-) și celulele imune exacerbează declinul cognitiv la pacienții cu CKD [95] . Perturbarea BBB în timpul inflamației permite interacțiunea citokinelor cu factorul neurotrofic (BDNF) din sistemul nervos central (SNC). Recent, s-a descoperit că calea kinureninei este puternic implicată în contextul tulburărilor cerebrale. Mai mulți metaboliți neuroactivi pot fi catabolizați din triptofan, inclusiv chinurenina, 3-hidroxichinurenina (3HKYN), acidul picolinic și acidul chinolinic (QUIN) [96]. Starea de inflamație poate conduce la reglarea ascendentă a căii chinureninei, ceea ce scade capacitatea de sinteză a serotoninei din triptofan. Nivelurile crescute de 3-HKYN pro-oxidativ în SNC duc la creșterea apoptozei neuronale, datorită implicării sale în formarea speciilor reactive de oxigen (ROS), prin generarea de superoxid și H2O2 [97,98]. QUIN este produs de microglia și pătruns de macrofage [99]. Sinteza excesivă a QUIN duce la formarea ROS prin excitarea receptorului NMDA [100,101]. Aceasta crește peroxidarea lipidelor, nivelurile de oxid nitric, descompunerea proteinelor și destabilizarea citoscheletului [101].

2.2. Toxine uremice în AKI

În comparație cu CKD, interesul pentru toxinele uremice din AKI era la început în 2009, iar existența diafoniei intestine-rinichi în AKI a fost frecvent dezbătută. Astăzi, este bine stabilit printr-o varietate de studii experimentale pe animale și studii clinice că afectarea renală acută modelează negativ compoziția microbiotei [25]. Important este că relația AKI-microbiotă este bidirecțională: pe de o parte, AKI poate provoca disbioză; pe de altă parte, deplasarea microbiană influențează severitatea leziunii renale. Pentru a confirma această teorie, Jang et al. a demonstrat mai întâi că, după inducerea IRI, rozătoarele fără germeni au prezentat cele mai grave leziuni ale creatininei și histologice în comparație cu martorii [102]. Apoi, în contextul IRI renal, hipoxia însăși poate modifica raportul dintre populațiile aerobe și anaerobe [103]. Mai recent, Andrianova et al. demonstrat printr-un studiu in vivo că modificările compoziției microbiomului au avut loc în urma IRI [26]. Legătura dintre toxinele uremice și o apariție a AKI a fost consolidată de mai multe studii [94]. Indolii și crezolii sunt toxine bine-cunoscute, iar nivelul lor circulant a fost asociat cu CVI și rate scăzute de supraviețuire în stadiul terminal al bolii renale [104,105]. Interesant este că creșterea concentrației de PBUT în AKI este corelată cu severitatea, conform criteriilor RIFLE [106]. La rozătoarele AKI, epuizarea producției de IS și PCS a atenuat afectarea renală [107]. După cum sa discutat deja, compoziția microbiotei intestinale este de o importanță esențială, nu numai pentru toxinele uremice, deoarece poate influența și răspunsurile imune. În plus, rozătoarele AKI fără germeni au prezentat o activare mai mare a celulelor NK și a celulelor CD-8 plus în comparație cu martorii nesterile. Mai precis, „imunitatea sterilă” a arătat supraproliferarea populației Th17. Limfocitul Th17 afectează disfuncția rinichilor prin eliberarea de interleukine-17, care declanșează un răspuns inflamator puternic în mediul renal [108]. Mai mult, bariera intestinală ar putea fi, de asemenea, rănită în timpul AKI, pe măsură ce concentrațiile de toxine uremice cresc. În plus, nivelurile circulante de endotoxine stimulează un efect sistemic și inflamator. În acest scenariu, unul dintre cele mai recente studii intervenționale care vizează modularea AKI prin toxine uremice/modularea microbiomului a fost realizat de Dong și colab. [109]. Autorii au arătat că tratamentul cu antibiotice a fost capabil să amelioreze severitatea leziunilor renale acute.

În concluzie, în timp ce toxinele uremice ar putea reprezenta factorii esențiali ai AKI, există doar o cantitate limitată de date disponibile, deoarece majoritatea constatărilor sunt derivate din modele animale experimentale, care au limitări severe. Mai mult decât atât, în ciuda progreselor tehnologiilor de dializă, prognosticul nefavorabil al pacienților cu AKI ar putea fi legat de compuși legați de microfloră, care exercită disfuncție multi-organică, în special în rinichi, unde acumularea acesteia sporește leziunile tubulare și vasculare preexistente, rezultând în întârzierea recuperării renale. Toxinele uremice sunt actorii centrali în degradarea multi-organelor și afectează negativ recuperarea renală după leziuni acute. Prin urmare, cercetarea cu privire la cartuşul optim de terapie de substituţie renală care este capabil să cureţe toxine specifice sau terapii farmacologice cu efectul metaboliţilor bacterieni necesită cu multă explorare suplimentară.

2.3. Toxine uremice în transplantul de rinichi

Transplantul de rinichi reprezintă unul dintre cele mai eficiente tratamente pentru pacienții cu boală renală în stadiu terminal, deoarece îmbunătățește semnificativ rata de supraviețuire și ameliorează calitatea vieții. Mai mult, s-a demonstrat că implementarea terapiilor imunosupresoare reduce episoadele acute de respingere și crește supraviețuirea organelor. Pe de altă parte, duce la o creștere a complicațiilor legate de imunocompetența redusă a pacienților transplantați, cum ar fi infecțiile, cu necesitatea ulterioară a terapiei antimicrobiene.Transplante de rinichisunt adesea asociate cu complicații infecțioase, care cresc rata de mortalitate a primitorilor. De-a lungul anilor anteriori, s-a demonstrat că transplantul de rinichi induce perturbări în flflora gastrointestinală care ar putea acționa ca jucători cheie în infecțiile asociate transplantului [110]. Mai mult, disbioza intestinală poate influența sistemul imunitar al primitorului și dovezile recente au evidențiat o relație între modificările comunităților gastrointestinale și rezultatele slabe la primitorii de transplant renal [111]. Deși rămâne de clarificat dacă această afecțiune a disbiozei intestinale este strict legată detransplant de rinichisau este un element comun pentru toți pacienții cu boală renală în stadiu terminal, s-a raportat că diferențe substanțiale caracterizează modelul microbian al primitorilor în comparație cu subiecții sănătoși [29,111]. În special, s-a demonstrat că populațiile microbiene intestinale ale primitorilor de transplant de rinichi sunt caracterizate de prevalența Firmicutes, în timp ce o creștere a Proteobacteria a fost detectată în decurs de cincisprezece zile după transplant [29]. Disbioza intestinală reprezintă un factor de risc pentru funcționarea optimă a grefei renale și poate afecta negativ rezultatul transplantului de rinichi prin modificări atât ale sistemului imunitar al gazdei, cât și ale producției de citokine inflamatorii [111]. Într-adevăr, disbioza intestinală poate fi asociată cu o afectare a integrității barierei gastrointestinale, care poate provoca deplasarea bacteriilor în circulația sistemică care declanșează răspunsul proinflamator. Aceste condiții pot provoca inflamația grefei și, în final, respingerea grefei prin limfocitul autoreactiv și aloreactiv [111,112]. Metabolismul microbian este esențial în producerea substanțelor dizolvate de retenție uremică, cum ar fi PBUT. Toxicitatea PBUT a fost bine documentată într-o multitudine de mecanisme fiziopatologice în bolile de rinichi [113–115]. Cu toate acestea, impactul transplantului renal asupra acestor toxine nu a fost complet explorat până acum. Liabeuf et al. au raportat că cantitatea de IS este semnificativ mai mică la primitorii transplantați după 12 luni decât la subiecții netransplantați cu BRC cu rate de filtrare glomerulară estimate în mod similar [116]. În plus, transplantul de rinichi a scăzut puternic nivelurile din sânge într-o cantitate mare de PBUT, inclusiv fenoli și, într-o măsură mai mică, indoli [117]. Câțiva alți compuși uremici, cum ar fi HA, PHS, IAA și chinurenine, au fost, de asemenea, descriși ca s-au redus semnificativ în prima săptămână după transplant [118], deși reducerea lor pare să nu fie corelată cu ameliorarea funcțiilor neurocognitive. Luate împreună, aceste rezultate au demonstrat că transplantul de rinichi poate afecta nivelurile de toxine uremice, deoarece acumularea acestora a scăzut în mare măsură după grefa renală. Astfel, s-ar putea specula că transplantul în sine este capabil să influențeze diversitatea microbiomului, intestinul permeabil și, în consecință, adsorbția unor astfel de toxine [117]. Această afecțiune ar putea fi dependentă de imunosupresie și de terapia antimicrobiană profilactică cu reducerea și/sau modificarea ulterioară a producției de PBUT.

Metaboliții derivați din microbiotă pot avea un impact negativ asupra rezultatelor supraviețuirii și funcției grefei, deoarece nivelurile ridicate de PCS și IS pot provoca producerea de molecule pro-fibrotice și citokine inflamatorii din celulele tubulare renale, ducând la creșterea fibrozei tubulointerstițiale, leziuni celulare. , și nefrotoxicitate [58,119]. Korytowska și colab. în 2021 a demonstrat că IS salivar poate fi folosit ca marker diagnostic neinvaziv pentru a recunoaște pierderea/deteriorarea funcției grefei (DoGF) la mai mult de un an după transplantul de rinichi [120]. Studiul a fost realizat pe 92 de primitori de transplant de rinichi și, deși prezintă unele limitări ale modelului propus, acest studiu a evaluat rolul IS ca un potențial predictor al DoGF și ca un marker util pentru a preveni eșecul grefei și, prin urmare, extinderea supraviețuirea și funcționarea rinichiului transplantat [120]. Cu toate acestea, în cazul unor toxine uremice, au fost raportate rezultate diferite și contrastante, față de cele descrise anterior. De exemplu, nivelurile factorului 23 de creștere a fibroblastelor de toxină uremică de nivel mediu (FGF23) rămân ridicate chiar și după transplantul de rinichi [121]; alternativ, nivelurile plasmatice ale dimetilargininei asimetrice cu molecule mici (ADMA) cresc imediat după transplantul de rinichi, iar nivelurile sale se reduc de-a lungul săptămânilor fără ca acest lucru să se reflecte într-o îmbunătățire a funcției grefei renale [122]. Înțelegerea mecanismelor biologice care stau la baza acestor descoperiri este încă parțială, parțial din cauza numărului limitat de studii efectuate până acum pe această temă. Astfel, este clar că aceste rezultate evidențiază necesitatea unei investigații suplimentare a modului în care toxinele uremice pot afecta transplantul renal și invers, cu scopul de a implementa intervenții terapeutice specifice pentru a îmbunătăți rezultatul transplanturilor de rinichi.

Serviciu de suport:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: plus 86 15292862950

Magazin:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop