Factorii de creștere a fibroblastelor: un mecanism de control al îmbătrânirii pielii Partea 2

Vă rog contactațioscar.xiao@wecistanche.compentru mai multe informatii

Factorii de creștere și îmbătrânirea pielii

Căutarea de noi compuși pentru a preveni sau atenua procesul de îmbătrânire a devenit o prioritate în dezvoltarea de noi active cosmetice, care au deja o gamă de opțiuni în uz, cum ar fi antioxidanți, retinoizi și alfa-hidroxiacizi, anti-metaloproteinaze de siliciu și an-ti-glicani [26,27].

Rozman și Bolta [28] și Fitzpatrick și Rostan [29] au descoperit că aplicarea locală a factorilor de creștere a dus la îmbunătățirea fotoimbatranire legată de formarea de colagen nou, îngroșarea epidermei și aspectul clinic îmbunătățit al pielii cu o reducere vizibilă a ridurilor. Astfel, clasa factorilor de creștere a stârnit interesul producătorilor de produse cosmeceutice ca agent anti-îmbătrânire promițător, datorită studiilor care au evaluat rolul lor reparator în rănile cutanate prin acțiunea asupra regenerării tisulare, care au demonstrat rezultate cosmetice pozitive împotriva fotoîmbătrânirii pielii [30] , devenind o clasă larg investigată în ultimul deceniu ca agent anti-îmbătrânire a pielii.

Factorii de creștere sunt proteine ​​reglatoare care mediază căi importante de semnalizare și acționează asupra proceselor de regenerare și reparare a celulelor[30].cistanche stemAceștia acționează la nivelul membranei celulare, activând o cascadă biochimică care favorizează transcrierea kinazelor dependente de ciclină în nucleul celular, moleculele intracelulare majore care controlează procesul de diviziune celulară.

Vă rugăm să faceți clic aici pentru a afla mai multe

Factorii de creștere acționează în principal prin legarea de receptorii tirozin kinazei (Fig.1), ceea ce duce la autofosforilarea receptorului și la fosforilarea posterioară a reziduurilor de serină, treonină și tirozină ale proteinelor țintă specifice, cum ar fi Raf-1, MAPK/Erk kinaza(MEK) și kinaza reglată de semnal intracelular-1(ERK)[13]. Aceste enzime inițiază cascade de semnalizare în care fiecare kinază o activează pe următoarea prin fosforilare, inducând mitoză și diviziune celulară și provocând modificări ale funcțiilor celulare [31].

Proteinele Raf-1, MEK și ERK aparțin la trei familii cu nomenclaturi diferite. ERK este un membru al familiei MAPK (protein kinaza activată de mitogen); MEK (kinaza reglată de semnal extracelular) face parte din familia MAPKK (protein kinaza activată de mitogen) care fosforilează și activează ERK-MAPK. Raf-1 este din familia fosforilazei MAPKKK (protein kinaza kinaza kinază activată de mitogen) și activează MEK-MAPKK [32].

Astfel, prin stimularea proliferării celulelor precum fibroblastele și keratinocitele, factorii de creștere joacă un rol major în procesul de reparare a pielii, inducând reepitelizarea prin înlocuirea structurilor dezorganizate de colagen și elastină și repoziționarea matricei extracelulare în pielea îmbătrânită.

Utilizarea factorilor de creștere este o nouă strategie anti-îmbătrânire pentru a întineri și a inversa semnele pielii foto-îmbătrânite.Cistanche tubulosa beneficii și efecte secundareÎnțelegerea rolului factorilor de creștere în vindecarea rănilor poate prezice rolul acestora în remodelarea infrastructurii pielii și întinerirea pielii [33].

Fig. 1. FGF-urile se leagă de FGFR, inducând dimerizarea receptorului, activarea kinazei și transferul reziduurilor de tirozină din FGFR. Aceasta, la rândul său, duce la potrivirea proteinelor adaptoare și la activarea consecutivă a căilor de semnalizare din aval. Substratul FGFR2 activat (FRS2) recrutează și activează căile RAS-RAF-MAPK și PI3K-AKT implicate în proliferarea celulară și, respectiv, activitatea antiapoptotică.extract de cistanche tubulosaActivarea PKC și eliberarea intracelulară de Ca2* sunt induse de recrutarea și fosforilarea PLCy, evenimente care reglează motilitatea celulară.

Cistanche are o funcție anti-îmbătrânire

FGF în controlul îmbătrânirii pielii

Membrii familiei FGF cresc proliferarea și activarea fibroblastelor prin stimularea acumulării de colagen, precum și prin stimularea diviziunii celulelor endoteliale. Astfel, FGF-urile stimulează angiogeneza, având o funcție importantă în procesul de reparare a celulelor [6,13].

FGF-urile cuprind un grup în creștere de mitogeni polipeptidici înrudiți structural, care include 23 de membri diferiți. În plus față de FGF acid descoperit anterior (aFGF,FGF-1) și FGF bazic (bFGF, FGF-2) ,familia include, de asemenea, produse int-2(FGF-3).proto-oncogene (FGF-4), FGF-5 și FGF-6, de asemenea ca factor de creștere a keratinocitelor (KGF, FGF-7), factor de creștere indus de androgeni (AIGF, FGF{-8), GAF (FGF{-9) și FGF{-10, printre altele [34].

Odată cu procesul de îmbătrânire, fibroblastele își au activitatea diminuată și în consecință sunt afectate și sinteza și activitatea proteinelor care garantează elasticitatea și rezistența precum elastina și colagenul. Astfel, in pielea imbatranita se produce o productie mai mica de colagen de catre fibroblasti si o actiune mai mare a enzimelor care o degradeaza.comentarii cistanche tubulosaAceastă lipsă de echilibru accelerează procesul de îmbătrânire [12,25].

FGF este o familie care prezintă mai multe forme, dintre care două se remarcă în procesul de semnalizare celulară care se corelează cu îmbătrânirea: factorul de creștere a acidului fibroblastic (FGF) și factorul de creștere fibroblastic de bază (FGF), care afectează recrutarea, activarea, mitogeneza, migrația, și diferențierea diferitelor tipuri de celule. FGF și FGFb sunt secretate de mai multe tipuri de celule, cum ar fi mastocite, celule endoteliale, macrofage și fibroblaste [35,36].

Majoritatea FGF au un spectru mitogen foarte larg și efectuează diverse activități, cum ar fi stimularea proliferării unei varietăți de celule mezodermice, ectodermice și en-dodder mal și acționând ca factori neurotrofici și angiogeni in vivo[37]. Un studiu realizat de Werner[34] a arătat că FGFa și FGFb stimulează originea mezo-, endo- și ectodermică a fibroblastelor, precum și proliferarea și diferențierea celulară prin acțiunea lor mitogenă.

Receptorii FGF sunt tirozin kinaze transmembranare cu două sau trei domenii asemănătoare imunoglobulinei și o regiune foarte acidă în porțiunea extracelulară. FGF-urile se leagă de receptorii tirozin kinazei determinând dimerizarea acestuia și inițiind cascada de transducție a semnalului intracelular [38].cistanche UKDiferiți membri ai familiei FGF se pot lega la cei patru receptori FGF cunoscuți (FGFR1-FGFR4) cu afinități diferite și pot acționa într-un mod complementar, rezultând mai multe fenomene biologice, cum ar fi dezvoltarea [39], diferențierea, migrația, supraviețuirea, diviziunea și proliferarea celulară [40] și vindecarea rănilor [41].

Deși funcțiile FGF-urilor sunt bine caracterizate, mecanismele lor de acțiune nu sunt încă complet clare. Se știe că implică căi de semnalizare inter-și extracelulare care pot fi legate de căile kinazelor RAS-MAP, PI3K-AKT, PLC-y sau STAT. Prin urmare, semnalizarea celulelor FGF implică interacțiuni cu căi multiple de semnalizare celulară și mecanisme complexe de feedback[42].

Fosfatidilinozitol-3-kinaza/serină-treonin kinaza (PI3K-AKT) sunt enzime care acționează în diferite etape ale transducției semnalului intracelular. Transducția semnalului mediată de PI3K/Akt poate fi inițiată prin interacțiunea cu receptorii tirozin kinaze sau prin legarea cu proteina G mică, Ras[43]. În acest fel, ele prezintă o funcție în reglarea proliferării, migrației, supraviețuirii și metabolismului celular. , precum și în expresia genelor, fluxul de calciu, răspunsul inflamator și rearanjamentele citoscheletice [44].

Fosfolipaza C- (PLC-y) este o izoformă a familiei PLC și activarea ei are ca rezultat formarea a doi produși: inozitol 1,4,5-trifosfat și diacilglicerol (DAG). Primul induce modificări ale concentrației de Ca2 plus liber citosolic (Ca2 plus). este important pentru răspunsul agenților precum factorul de creștere, deoarece este responsabil pentru activarea izoformelor protein kinazei C; formarea inozitolului este legată la rândul său de creșterea tranzitorie a Ca2 plus liber intracelular [45]. Primul determină o creștere tranzitorie a Ca2 plus liber intracelular, în timp ce cel din urmă servește ca un activator direct al mai multor izoforme de protein kinaza C și, prin urmare, este important pentru răspunsul agenților cum ar fi factorii de creștere.

Familia factorului de transcripție de traductoare de semnal și activatori de transcripție (STAT) este legată de diferite căi de semnalizare a citokinelor, în special cele care activează receptorul membranar gp130. Prin calea de semnalizare JAK-STAT (familia Janus tirozin kinaza/transductor de semnal și activator al transcripției), multe citokine și factori de creștere își exercită efectele biologice. STAT-urile formează homo-și heterodimeri atunci când sunt fosforilați, ceea ce permite trecerea lor în nucleu, unde pot regla transcripția genelor [46].

Formulările farmaceutice care conțin factori de creștere precum FGF au devenit, așadar, o opțiune dermo-cosmetică pentru produsele anti-îmbătrânire, deoarece nivelurile factorilor de creștere scad odată cu înaintarea în vârstă, iar aceștia, la rândul lor, au funcții importante în repararea matricei extracelulare [4,13,20].

FGF legate de procesul de îmbătrânire

Factor de creștere fibroblastică acidă (FGF-1, FGFa) Activarea FGF promovează efecte care ajută la întârzierea procesului de îmbătrânire. Activarea FGF-1 îmbunătățește elasticitatea pielii și induce sinteza de colagen și elastină[4,13,47].Xie și colab.[48]a aplicat ulcere FGFatorat și au observat proliferarea și migrarea celulelor epiteliale și creșterea fibroblastelor.

FGF-1 aparține unei familii mari de factori de creștere care se leagă de receptorii transmembranari cu un domeniu tirozin kinazei citoplasmatice. FGF-1 este un mitogen puternic implicat în stimularea sintezei și proliferării ADN-ului dintr-o mare varietate de tipuri de celule, inclusiv mastocite, celule endoteliale, macrofage și fibroblaste. Joacă roluri importante în diferite stadii de dezvoltare și morfogeneză, precum și în procesele de angiogeneză și de vindecare a rănilor [24]. Prin urmare, datorită funcțiilor sale mitogenice, FGF-1 a devenit un potențial ingredient activ cu o gamă largă de utilizări în cosmetologie, îndreptate către diferite procese de regenerare a pielii, stimulând celulele mezo-, endo- și ectodermice, inclusiv fibroblastele, keratinocite, macrofage și celule endoteliale.

Un studiu a investigat impactul FGF-1 asupra celulelor pielii și a evaluat proprietățile anti-îmbătrânire ale unui FGF-1 modificat genetic pentru a-și îmbunătăți stabilitatea și rezistența la degradarea proteazei (Q40P/S47I/H93Grecom-Dinant FGF -1 [rFGF) ca agent activ în produse cosmetice [33]. Rezultatele au arătat că FGF-1 are un efect puternic asupra proliferării celulare a keratinocitelor și fibroblastelor, ceea ce a fost confirmat de toate testele (in vitro, ex vivo și in vivo) cu Q40P/S47I/H93GrFGF{{13} }, sugerând un potențial ridicat pentru utilizarea acestei proteine ​​în produsele anti-îmbătrânire pentru piele și în vindecarea rănilor.

Efecte pozitive au fost, de asemenea, obținute în studiul efectuat de Ha și colegii [49], care au stabilit un sistem de expresie scalabil pentru aFGF(RH-FGF1)us-ing tranzitoriu recombinant și o expresie a vectorului replicon ADN în Nicotiana benthamiana. Studiul a evaluat efectul factorilor de creștere asupra fotoîmbătrânirii pielii induse de UVB. Rezultatele acestui studiu au arătat că rh-FGF1 nu numai că a crescut viabilitatea celulară, ci și proliferarea celulară. De asemenea, sa demonstrat că tratamentul are un efect protector semnificativ împotriva citotoxicității induse de UVB, pe lângă recuperarea cantității de procolagen pierdută de radiații. Prin urmare, rh-FGF1 s-a dovedit a fi extrem de benefic pentru prevenirea efectelor oxidative induse de UVB asupra celulelor pielii, având potențialul ca agent cosmetic și terapeutic care poate fi aplicat pentru prevenirea îmbătrânirii fo-to.

Factorul de creștere fibroblastic de bază (FGF-2,bFGF)FGF de bază (FGF{-2) reduce și previne liniile de expresie și ridurile prin activarea de noi celule ale pielii și stimulează proliferarea celulelor mezodermice, ectodermice, și origine endodermică, în principal fibroblaste și keratinocite. Toate acestea sugerează că FGF-2 poate fi important în modularea proceselor normale, cum ar fi angiogeneza, vindecarea rănilor și repararea țesuturilor, precum și acțiunea anti-îmbătrânire[4,13,47]. Pentru a-și dezvolta acțiunile, FGF-2 se leagă de receptorii tirozin kinazei cu afinitate ridicată, a căror activare duce la autofosforilarea receptorului și la fosforilarea altor substraturi, care pot stimula activități celulare precum proliferarea, motilitatea și diferențierea [50].

Pentru a proteja FGF-2 de proteoliza termică în pielea îmbătrânită și pentru a-și păstra efectele benefice asupra proliferării fibroblastelor, un studiu a evaluat activitatea extractului de semințe de Hibiscus Abelmoschus ca ingredient protector [51]. Rezultatele au demonstrat că extractul a prezentat o activitate protectoare dependentă de doză a FGF-2, ceea ce a permis stimularea turnover-ului celular prin acest factor. În același studiu, Rival și colab.[51] au evaluat la 60 de voluntari umani sănătoși proprietățile anti-îmbătrânire ale extractului, într-un studiu clinic dublu-orb controlat cu placebo. Au fost demonstrate îmbunătățiri semnificative ale ridurilor, texturii, elasticității și densității pielii, cel puțin parțial, datorită proprietăților de tip heparan sulfat ale acestei plante și protejării FGF-2 de degradarea termică. În concluzie, extractul de semințe de H. Abelmoschus a dezvăluit activitate anti-îmbătrânire prin protejarea conținutului de FGF-2 prezent în pielea umană, astfel încât să își poată menține numeroasele funcții în favoarea întineririi pielii.

În ultimii ani, factorii de creștere topici și injectabili au apărut ca modalități terapeutice interesante care pot fi valorificate în scopuri estetice și medicale. Un grup de cercetători, care a studiat și FGF-urile, și-a propus să evalueze o metodă in vivo pentru întinerirea pielii în vârstă prin injectarea directă a FGF intradermic-2[52]. Au fost observate următoarele efecte de întinerire: îmbunătățirea fină a pielii, atrofia grosimii pielii și îmbunătățirea vâscoelasticității. Modificările vâscoelasticității înainte și după tratament au fost comparabile cu o diferență de vârstă de peste 20 de ani.

Factorul de creștere a keratinocitelor (FGF-7, KGF)

Unele produse anti-îmbătrânire care conțin factori de creștere au fost deja dezvoltate. Un exemplu este factorul de creștere a keratinocitelor (KGF), care este un membru al familiei FGF. În timp ce majoritatea FGF-urilor influențează proliferarea și/sau diferențierea diferitelor tipuri de celule, KGF pare să acționeze în mod specific asupra celulelor epiteliale [34].

Un studiu a urmărit să investigheze eficacitatea, toleranța și utilizarea unui produs care conține cicloartenol (un extract purificat), peptide antioxidante și concentrații mari de trei factori de creștere: factor de creștere transformator-beta 1, factor de creștere epidermic și KGF. Prin observarea semnelor vizibile din fotografii a fost evaluată capacitatea de a reduce semnele vizibile ale îmbătrânirii, inclusiv liniile fine și ridurile, textura, dimensiunea porilor, elasticitatea, roșeața, hidratarea și calitatea generală a pielii. Rezultatele au arătat că optsprezece dintre cei douăzeci de subiecți au experimentat o îmbunătățire semnificativă după numai 2 săptămâni de utilizare pentru toate categoriile măsurate și 100% dintre subiecții studiului au observat o îmbunătățire în cel puțin 3 sau mai multe dintre cele 8 categorii evaluate, concluzionand că produsul este eficient. pentru persoanele care doresc o îmbunătățire semnificativă a aspectului pielii îmbătrânite [53].

FGF-uri și aplicații cosmetice

Conform dovezilor citate despre prevenirea îmbătrânirii cutanate induse de factorii de creștere, au fost identificate produse farmacologice care conțin diferite tipuri de FGF și sunt enumerate în Tabelul 1.

Concluzie

Utilizarea factorilor de creștere devine solidă pe piața cosmetică ca o nouă opțiune terapeutică pentru prevenirea și controlul procesului de îmbătrânire, datorită acțiunilor sale la nivel celular.

proces de diferențiere. FGF joacă un rol relevant în terapia anti-îmbătrânire deoarece este legat de inducerea sintezei de colagen și elastină responsabile de elasticitatea și rezistența pielii, caracteristici care sunt diminuate odată cu îmbătrânirea pielii, atât intrinseci cât și extrinseci. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege pe deplin mecanismele de acțiune a factorilor de creștere, în special a FGF. O mai bună înțelegere a modului în care funcționează aceste substanțe ar permite dezvoltarea unor produse farmacologice mai eficiente și mai sigure, cu un scop estetic.

Acest articol este extras de la Darízy Flávia Silva, PhD Institutul de Științe ale Sănătății, Departamentul de Bioreglementare Universitatea Federală din Bahia, Avenida Reitor Miguel Calmon S/N, Salvador, Bahia 40110-902 (Brazilia) E-mail darizy.silva@ufba.br