De la medicamente anti-îmbătrânire la terapia cancerului: există un potențial pentru activatori de sirtuină în glioame?

Mutațiile în izocitrat dehidrogenază 1 (IDH1) și, într-o măsură mai mică, IDH2 sunt semne distinctive ale gliomelor de grad inferior. Enzimele IDH catalizează în mod normal decarboxilarea izocitratului în alfa-cetoglutarat (-KG), dar mutațiile recurente ale punctului fierbinte din IDH conferă o activitate enzimatică neomorfă care duce la supraproducția de 2-hidroxiglutarat (2-HG) prin NADPH Reducerea dependentă a -KG.1 Un rezultat distinctiv al acumulării de 2-HG este hipermetilarea ADN-ului la nivelul genomului observată în tumorile mutante IDH.2 Pe lângă rolul său în promovarea modificărilor epigenetice, mutantul IDH1 afectează mai multe căi metabolice, cum ar fi ca ciclul acidului citric, glucoza, glutamina și metabolismul lipidic.3 Pentru a obține informații despre aceste modificări metabolice și pentru a determina dacă creează vulnerabilități metabolice în tumorile mutante IDH, investigații suplimentare sunt justificate. În acest număr al Neuro-Oncologie, Miller și colab. au aruncat lumină asupra călcâiului lui Ahile metabolic în glioamele mutante IDH și demonstrează că activarea sirtuinei 1 (SIRT1) duce la creșterea NAD plus epuizarea, creșterea redusă și citotoxicitatea crescută atunci când este combinată cu nicotinamidă. inhibitori fosforiboziltransferazei (NAMPTi) în celulele mutante IDH (Fig. 1).4.

Glicozidul cistanchei poate crește, de asemenea, activitatea SOD în țesuturile inimii și hepatice și poate reduce semnificativ conținutul de lipofuscină și MDA din fiecare țesut, eliminând eficient diferiți radicali reactivi de oxigen (OH-, H₂O₂ etc.) și protejând împotriva daunelor cauzate de ADN. de radicalii OH. Glicozidele feniletanoide Cistanche au o capacitate puternică de captare a radicalilor liberi, o capacitate de reducere mai mare decât vitamina C, îmbunătățește activitatea SOD în suspensia de spermă, reduc conținutul de MDA și au un anumit efect protector asupra funcției membranei spermatozoizilor. Polizaharidele Cistanche pot spori activitatea SOD și GSH-Px în eritrocite și țesuturi pulmonare ale șoarecilor senescenți experimental cauzate de D-galactoză, precum și pot reduce conținutul de MDA și colagen în plămâni și plasmă și pot crește conținutul de elastină, au un bun efect de curățare asupra DPPH, prelungește timpul de hipoxie la șoarecii senescenți, îmbunătățește activitatea SOD în ser și întârzie degenerarea fiziologică a plămânilor la șoarecii senescenți experimental. Cu degenerarea morfologică celulară, experimentele au arătat că Cistanche are o bună capacitate antioxidantă. și are potențialul de a fi un medicament pentru prevenirea și tratarea bolilor de îmbătrânire a pielii. În același timp, echinacozidul din Cistanche are o capacitate semnificativă de a elimina radicalii liberi DPPH și are capacitatea de a elimina speciile reactive de oxigen și de a preveni degradarea colagenului indusă de radicalii liberi și, de asemenea, are un efect de reparare bun asupra daunelor anionilor de radicali liberi de timină.

Faceți clic pe Cistanche Amazon

【Pentru mai multe informații:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Studiul urmează descoperirile anterioare ale autorilor, care au descris niveluri bazale scăzute ale coenzimei esențiale NAD plus în glioamele mutante IDH.5 Folosind un ecran metabolic imparțial și inhibitori cu molecule mici care vizează NAD de salvare plus enzima de sinteză NAMPT, autorii au descoperit o profundă susceptibilitatea cancerelor mutante IDH1 la NAD plus epuizarea, pe care ei au atribuit-o 2-reglarii în jos mediată de HG a NAD plus enzima biosintetică fosforiboziltransferaza acidului nicotinic (NAPRT).5 NAD plus, o moleculă critică pentru semnalizarea și supraviețuirea celulelor, este un substrat pentru mai multe enzime cheie, inclusiv poli (ADP-riboză) polimeraze (PARP) și SIRT. Într-un studiu ulterior, autorii au arătat că tratamentul cu temozolomidă a condus la activarea PARP și la consumul de NAD plus, reducând în mod critic nivelurile de NAD plus și creând stres metabolic care potența inhibarea NAMPT. profilurile au atenuat eforturile de descoperire a medicamentelor. Pentru a depăși limitările actuale asociate cu NAMPTi, în problema actuală, Miller și colegii explorează abordări alternative pentru a exploata NAD plus sensibilitatea inerentă gliomelor IDH mutante. În consecință, au identificat activarea SIRT1 ca un mijloc relativ netoxic de a modula NAD celular plus piscine pentru a viza tumorile mutante IDH. SIRTS sunt o familie de deacetilaze proteice dependente de NAD plus (SIRT1-7) care joacă un rol reglator major în aproape toate funcțiile celulare, iar activitatea SIRT îmbunătățită duce la un consum accelerat de NAD plus.

Folosind celule mutante IDH, autorii arată că o moleculă mică de inhibitor SIRT, Ex{0}} sau deleția SIRT1 folosind editarea genei CRISPR/Cas9 a scăzut sensibilitatea la inhibarea NAMPT. Aceste rezultate sugerează că NAD plus dependent de SIRT{4}}sinergiază cu NAMPTi pentru a reduce nivelurile de NAD plus. În plus, susținând aceste rezultate, supraexpresia SIRT1 indusă de tetraciclină a crescut sensibilitatea la inhibarea NAMPT, iar o combinație de supraexpresie SIRT1 și NAMPTi a scăzut viabilitatea celulară. În mod colectiv, aceste rezultate indică faptul că sensibilitatea la NAMPTi este influențată de activitatea SIRT1 în celulele canceroase mutante IDH.

Din punct de vedere farmacologic, activarea SIRT1 poate fi facilitată de compușii de activare SIRT1-de molecule mici (STAC). În acest scop, autorii au întrebat dacă STAC-urile pot avea eficacitate preclinică în glioamele mutante IDH. În conformitate cu descoperirile lor folosind sisteme genetice, tratamentul celulelor gliom mutante IDH cu STAC (i) a scăzut proliferarea și viabilitatea și (ii) a crescut sensibilitatea la NAMPTi. Important, dozele mici de NAMPTi FK866 au condus la o sensibilitate crescută atunci când sunt combinate cu STAC, o constatare promițătoare având în vedere toxicitățile asociate cu inhibarea NAMPT. Luate împreună, activarea SIRT1 de către un STAC duce la creșterea NAD plus consumul și citotoxicitatea rezultată în celulele mutante IDH. STAC-urile, care au fost dezvoltate și investigate în primul rând în contextul studiilor de longevitate, s-au dovedit a fi bine tolerate și relativ netoxice în studiile clinice. Prin urmare, țintirea glioamelor mutante IDH cu STAC fie ca tratament de sine stătător, fie în combinație cu o doză mică de NAMPTi este o posibilitate tentantă pentru glioamele mutante IDH și potențial alte tumori care adăpostesc mutații IDH.

Miller și colab. au observat că efectul activării SIRT a fost mai puțin proeminent în glioamele de tip sălbatic IDH decât în ​​glioamele mutante IDH. Cu toate acestea, rămâne de investigat sistematic dacă și glioamele de tip sălbatic IDH ar putea beneficia de combinația NAMPTi cu STAC. Vulnerabilitatea la NAD plus epuizarea pare să apară din modificările genetice și remodelarea epigenomică și este dependentă de căile de biosinteză NAD plus utilizate de celula de origine.7 În general, creierul prezintă o expresie foarte scăzută a NAPRT,7 care este în concordanță cu lipsa expresiei NAPRT în glioamele mutante IDH5, precum și în glioblastoamele IDH de tip sălbatic.8 Mai mult decât atât, epuizarea NAD plus duce la o catastrofă metabolică în glioamele difuze de grad înalt la copii, inclusiv „glioamele” pontine intrinseci difuze (DIPG), care nu găzduiesc IDH. mutatii. Mai exact, în DIPG, mutația PPM1D (protein fosfatază Mg2 plus /Mn2 plus dependent 1D) duce la tăcere epigenetică a NAPRT, sensibilizând astfel tumorile la NAMPTi.9 Mai mult, NAD plus epuizarea contribuie și la efectele citotoxice ale combinației nou identificate. tratamentul pentru DIPG, 10 panobinostat și marizomib, subliniind și mai mult importanța NAD plus în aceste tumori. Studii suplimentare vor face lumină asupra tipurilor de tumori cerebrale care ar putea beneficia de o combinație de terapii de epuizare a NAD plus, inclusiv, dar fără a se limita la activarea SIRT și inhibarea NAMPT. În viitor, proiectarea rațională a strategiilor de direcționare a NAD plus metabolismul poate duce la noi abordări farmacologice combinatorii pentru a modula NAD plus metabolismul în glioame.

Deși rămân provocări pentru traducerea cu succes, datele in vitro descrise de Miller și colab. sunt extrem de încurajatoare. Sunt necesare studii suplimentare care utilizează modele preclinice de șoarece ale gliomelor mutante IDH pentru a evalua eficacitatea in vivo a STAC asupra creșterii tumorii și pentru a proiecta strategii combinatorii optime. În plus, sunt necesare studii pentru a determina dacă apare adaptarea metabolică sau rezistența la NAD plus strategiile de epuizare, de exemplu prin activarea surselor alternative pentru NAD plus biosinteză. În general, dovezile preclinice convingătoare furnizate de Miller și colab. ar trebui să motiveze eforturile de a traduce aceste strategii terapeutice promițătoare în studii clinice pentru tratamentul gliomelor mutante IDH și, eventual, a altor tumori cerebrale.

Confirmare

Textul este singurul produs al autorilor. Nicio parte terță nu a contribuit sau a susținut redactarea sa.

Finanțarea

CAO și ST recunosc finanțarea din partea Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Fundația Germană de Cercetare) – ID-ul proiectului 404521405, SFB 1389 - UNITE Glioblastoma.

Referințe

1. Dang L, White DW, Gross S și colab. Mutațiile IDH1 asociate cancerului produc 2-hidroxiglutarat. Natură. 2009;462(7274):739–744.

2. Noushmehr H, Weisenberger DJ, Diefes K, et al; Rețeaua de cercetare atlas al genomului cancerului. Identificarea unui fenotip metilator al insulei CpG care definește un subgrup distinct de gliom. Celula canceroasă. 2010;17(5):510–522.

3. Parker SJ, Metallo CM. Consecințele metabolice ale mutațiilor IDH oncogene. Pharmacol Ther. 2015;152:54–62.

4. Miller JJ, Fink A, Banagis JA, et al. Activarea sirtuinei vizează tumorile mutante IDH. Neuro Oncol. 2021;23(1):53–62.

5. Tateishi K, Wakimoto H, Iafrate AJ, et al. Vulnerabilitatea extremă a cancerelor mutante IDH1 la NAD plus Depletion. Celula canceroasă. 2015;28(6):773–784.

6. Tateishi K, Higuchi F, Miller JJ, et al. Temozolomida chimioterapeutică alchilatoare induce stres metabolic în cancerele mutante IDH1-și potențează NAD plus citotoxicitatea mediată de epuizare. Cancer Res. 2017;77(15):4102–4115.

7. Chowdhry S, Zanca C, Rajkumar U, et al. Dependența metabolică a NAD în cancer este modelată de amplificarea genelor și remodelarea amplificatorului. Natură. 2019;569(7757):570–575.

8. Watson M, Roulston A, Bélec L, et al. Molecula mică GMX1778 este un inhibitor puternic al NAD plus biosinteza: o strategie pentru terapia îmbunătățită în tumorile cu deficit de fosforiboziltransferază 1-acid nicotinic. Mol Cell Biol. 2009;29(21):5872–5888.

9. Fons NR, Sundaram RK, Breuer GA, et al. Mutațiile PPM1D reduc expresia genei NAPRT și conferă sensibilitate la inhibitorul NAMPT în gliom. Nat Commun. 2019;10(1):3790.

10. Lin GL, Wilson KM, Ceribelli M, et al. Strategii terapeutice pentru gliomul difuz de linie mediană de la screening-ul combinat de medicamente de mare capacitate. Sci Transl Med. 2019;11(519):eaaw0064.

【Pentru mai multe informații:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】