De la leziunea renală la cancerul renal

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Anna Julie Peired1,2 , Elena Lazzeri1,2 , Francesco Guzzi2 , Hans-Joachim Anders3 și Paola Romagnani1,2,4

Cancerogeneza este un proces complex care implică mutații germinale și/sau somatice care conduc la o expansiune necontrolată a celulelor mutante. Frecvent, acest lucru se întâmplă într-o serie de etape în care numeroase combinații de mutații trec doar treptat pragul pentru creșterea nerestricționată a celulelor.1 Leziunea tisulară este un declanșator cunoscut al cancerogenezei din 2 motive: (i) potențialul său de a induce leziuni ADN și mutații somatice. , în special în celulele stem cu viață lungă rezidente în țesut2; și (ii) potențialul său de a promova expansiunea unor astfel de celule mutante în timpul procesului de reparare a țesuturilor.3 De exemplu, aceste două mecanisme contribuie la cancerul colorectal asociat bolii inflamatorii intestinale4 și lacancer de plamanilegate de expunerea la fumuri toxice și particule de praf,5 cancer gastric legat de gastrită atrofică,6 și carcinom hepatocelular legat de ciroză.7 Numeroase studii epidemiologice raportează asocierea dintre boala cronică de rinichi (CKD) și cancerul de rinichi (Tabelul 18-15). Deși ambele apar de preferință în a doua jumătate a vieții, rămâne neclar dacă și cum aceste asocieri sunt legate de cauzalitate. De exemplu, cauzalitatea poate fi o singură cale, deoarece terapia tumorală, inclusiv intervenția chirurgicală, și agenții antiangiogenici sau ținta mecanicistă a rapamicinei (mTOR) și inhibitorii punctelor de control imunitare implică un risc crescut de afecțiune acută.leziuni renale(AKI) și CKD.16,17 În mod similar, dacăleziuni renalecauzează cancer de rinichi nu este deloc clar, deși unele studii sugerează cărinichicancerul se dezvoltă în urma unui episod AKI sau după ani de BRC în stadiul derinichieșec (Tabelul 218–25). În această recenzie, discutăm rolul luileziuni renaleca motor al cancerului de rinichi.

cistanche poate trata bolile de rinichi și preveni cancerul de rinichi

Pornind de la dovezi epidemiologice și genetice, discutăm despre suportul experimental în evoluție pentruleziuni renaleca declanșator al deteriorării ADN-ului și al proliferării clonale a celulelor renale mutante în diferite compartimente ale rinichilor, determinând histotipul tumorii. Discutăm descoperirile recente despre celulele presupuse de origine pentru benigne și malignerinichitumori și explicați modul în care modificările mediate de leziuni în activarea căilor de semnalizare distincte contribuie la diferitele histotipuri ale tumorilor renale. Explorăm în continuare modul în care mecanismele intrinseci de reparare a rinichilor care operează tranzitoriu pe episoadele AKI și care operează persistent în CKD promovează creșterea tumorii și recurența tumorii. În cele din urmă, sugerăm că prevenirea AKI și CKD este cea mai bună modalitate de a opri dezvoltarea carcinomului cu celule renale (RCC) și de a evita consecințele acestuia. Acest concept de corespondență cauzală bidirecțională: Paola Romagnani, Departamentul de Științe Biomedicale Experimentale și Clinice, Universitatea din Florența, Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze, Italia. Primit 21 octombrie 2020; revizuit la 4 februarie 2021; acceptat 17 februarie 2021; publicat online la 29 martie 2021 www.kidney-international.org revizuire Kidney International (2021) 100, 55–66 55relația dintre boala renală și tumorile renale necesită un rol central al nefrologului în prevenirea și tratamentul pacienților cucancer de rinichi.

Factorii de risc pentru cancerul de rinichi sunt factori de risc pentru boala de rinichi

Studiile epidemiologice identifică asocieri, dar fără a confirma cauzalitate, astfel de asociații declanșează frecvent interpretări înșelătoare. De exemplu, în căutarea cauzelor necunoscute alecancer de rinichi, studiile epidemiologice au identificat mai mulți „factori de risc” pentru care o legătură cauzală directă cu cancerogeneza nu este întotdeauna evidentă (Tabelul 326-43). Obezitatea, diabetul, hipertensiunea, fumatul, medicamentele nefrotoxice și metalele grele promovează toateleziuni renale, fie AKI sau CKD, și se pot lega indirect de ratele de cancer de rinichi legate de leziuni.44–46 Într-adevăr, medicamentele nefrotoxice și metalele grele induc episoade de AKI toxice asociate cu neuroinflamație și stres oxidativ.45 Obezitatea, diabetul și fumatul sunt bine- factori de risc stabiliți pentru hiperfiltrarea glomerulară și CKD legată de glomeruloscleroză, impunând pierderea nefronilor și modificări celulare adaptative considerabile în nefronii rămași pentru a se adapta nevoilor metabolice.46 În sfârșit, hipertensiunea arterială, mai degrabă decât o cauză, este frecvent o consecință a bolii renale și a unei boli sensibile. indicator al IRC precoce.44

Leziunile renale specifice locului cauzează subtipuri unice de cancer de rinichi

Dovezile acumulate sugerează că diferitele subtipuri de tumori renale provin din celule situate la locul leziunii inițiale. În plus, prevalența diferitelorcancer de rinichihistotipurile se corelează cu prevalența declanșatorilor specifici aileziuni renale.

Cel mai frecvent: carcinom cu celule clare declanșat de o supraîncărcare metabolică a tubului proximal al nefronului rămas în CKD (segment S1/S2).

Studiile prospective sugerează că CKD cauzează directcancer de rinichi, în special al histotipului RCC cu celule clare (ccRCC), care reprezintă 70% -80% dincancere de rinichi. Un studiu de urmărire pe 33.346 de subiecți, cu vârsta cuprinsă între 26 și 61 de ani la momentul inițial, cu o urmărire mediană de 28 de ani, a arătat că o IRC moderată la momentul inițial a crescut riscul ulterior de apariție.rinichicancer.19 Obezitatea și diabetul, care promovează CKD, determină și dezvoltarea RCC. Legătura dintre aceste 2 afecțiuni este reprezentată de supraîncărcarea metabolică a celulelor tubului proximal în nefronii rămași care se confruntă cu o hiperfiltrare a unui singur nefron (și hiperreabsorbție tubulară) crescută drastic.47 Acest lucru determină leziuni corticale cronice și CKD la pacienții cu obezitate și diabet zaharat, cu posibilă dezvoltare ulterioară a ccRCC, care provine de obicei din celulele tubului cortical proximal (segmentul S1/S2)47 (Figura 125,44–46,48–57).

Still frequent: papillary carcinoma triggered by ischemic necrosis of proximal tubules (S3 segment). Data obtained from Italian as well as Danish cohort studies indicate that patients with previous AKI episodes show an increased risk of developing papillary RCC (pRCC).25 Further multicenter analysis showed that patients who underwent tumor resection for pRCC and experienced a postoperative AKI episode had a higher risk of tumor recurrence in comparison to those who did not experience a postoperative AKI, suggesting that ischemic injury promotes tumor growth.25 This association was further confirmed in an experimental model of AKI, where the authors observed that postischemic AKI promotes the long-term development of papillary tumors in mice by activating tumor growth-promoting pathways.25 Direct evidence of the causative link between ischemic AKI and cancer de rinichiprovenit din experimente care au arătat debutul adenoamelor papilare la 3 până la 6 luni după ischemie, care în unele cazuri s-a transformat ulterior în pRCC într-o secvență clasică adenom-carcinom25. necroza ischemică afectează celulele segmentului S3 al tubilor proximali25 (Figura 1).

Rar, dar specific: litiul este toxic pentru canalele colectoare și provoacă tumori derivate din celulele colectoare.

Terapia cu litiu este asociată cu toxicitatea canalului colector, ceea ce duce la diabet insipid nefrogen la până la 40% dintre pacienți.58 Studiile indică faptul că litiul cauzează pierderea acvaporinei canalului molecular de apă-2. Litiul modifică, de asemenea, calea Notch, care este implicată în multe aspecte ale biologiei cancerului59 și are un rol important în reglarea menținerii stărilor mature ale celulelor epiteliale renale.60 Expunerea pe termen lung la litiu duce la nefrită tubulointerstițială și chisturi renale, originare din distale tubii și canale colectoare.58 Deși utilizarea pe termen lung a litiului nu este asociată cu un risc cumulativ crescut decancer de rinichi,61 pacienții tratați cu litiu prezintă un risc ridicat de a dezvolta oncocitoame/CCR cromofob (care decurg dintr-o leziune progenitoare comună62 și sunt similare histologic și morfologic63) și carcinoame de canal colector49 (Figura 1). Toate aceste tumori provin din canalul colector și sunt raportate ca rare.48,49,64 Cu toate acestea, Comitetul de Evaluare a Riscurilor în Farmacovigilență al Agenției Europene pentru Medicamente a fost de acord că dovezile sunt suficiente pentru a concluziona că utilizarea pe termen lung a litiului poate induce microchisturi. , oncocitoame și ductul colectorcarcinoame renale(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/PRAC_recomandare_pe_semnal /2015/ 01/WC500181043.pdf). În mod constant, animalele tratate cu litiu au prezentat o proliferare crescută a celulelor principale, precum și un număr crescut de celule intercalate, posibil rezultat din proliferarea și diferențierea celulelor progenitoare sau conversia celulelor principale în celule intercalate.50 Astfel, terapia cu litiu legată de litiu. oncocitoamele și carcinoamele canalului colector reprezintă un alt exemplu de cancerogeneză specifică locului de leziune înrinichi.

Rare, dar specifice: anemia cu celule falciforme induce leziuni ischemice medulare și carcinom medular.

Anemia falciforme (SCA) este o boală monogenă a hemoglobinei asociată cu episoade repetitive de hipoperfuzie de organ, ischemie tisulară și necroză.insuficiență renală.66,67 Într-un studiu transversal al copiilor cu SCA, tensiunea arterială crescută și CKD au fost identificate la 16,7% și, respectiv, 8,3% dintre pacienți.67 Ischemia în timpul episoadelor de falciformă poate afecta ireversibil arhitectura vasculară a medulului renal52, urmată uneori de dezvoltarea carcinomului medular,52,53 o formă agresivă decancer de rinichiaproape exclusiv asociate cu SCA.51 Într-adevăr, condițiile extreme de hipoxie și hipertonicitate a medulului renal, combinate cu ischemia regională indusă de deformarea celulelor roșii din sânge, activează mecanismele de reparare a ADN-ului pentru a determina deleții și translocații în matricea comutatoare/zaharozei nefermentabile. -regulator asociat, dependent de actină, al cromatinei, subfamilia b, membru 1 (SMARCB1), o genă supresoare tumorală, care este localizată într-o regiune fragilă a cromozomului 2268 (Figura 1).

Această asociere indică cauzalitatea leziunii cancerului, deoarece cancerul nu poate cauza SCA, mutațiile hemoglobinei nu pot cauza în mod direct cancer medular, iar cancerul medular legat de SCA nu apare fărăleziuni renale.52,53 Prin urmare, spre deosebire de formele monogenice de cancer de rinichi care implică direct mutații în celulele renale, SCA-relatedcancer de rinichioferă un indiciu puternic pentru rolul rănirii încancer de rinichi, deoarece gena cauzală este absentă în interiorul celulelor renale și reprezintă numaileziuni renaleca un eveniment din amonte al cancerogenezei renale. De asemenea, rolul analgezicelor și al altor potențiali factori terți este puțin probabil în acest context, deoarece localizarea medulară a leziunii și subtipul de cancer pledează împotriva unui declanșator toxic, dar susțin rolul cauzator al leziunii ischemice mediate de SCA în această locație. Astfel, cancerul renal legat de SCA oferă o altă dovadă a conceptului căleziuni renalepoate fi declanșatorulcancer de rinichi.

Cancerele renale monogenice dezvăluie căi de semnalizare esențiale în cancerogeneza rinichilor și repararea rinichilor

Mai multe forme monogenice decancer de rinichiarată că oncogenele și căile esențiale implicate înrinichicancerogeneza sunt, de asemenea, implicate în răspunsul laleziuni renaleși reparație.

sindromul von Hippel-Lindau.Mutațiile genei supresoare tumorale von Hippel-Lindau (VHL) pot provoca un sindrom de cancer autosomal dominant cu chisturi viscerale la rinichi70 și cancer renal de tip cu celule clare (ccRCC) la 24% până la 45% dintre pacienți.71 Viceversa, 90% dintre pacienții cu ccRCC sporadic poartă mutații care conduc la inactivarea VHL.72 VHL este un regulator cheie al proteinelor implicate în detectarea oxigenului prin calea factorului inductibil de hipoxie (HIF). Mutațiile VHL plasează celulele afectate într-o stare de pseudohipoxie, promovând o stare angiogenă unică și o semnalizare mitogenă continuă.71 Interesant, mutațiile VHL sunt foarte răspândite în boala chistică renală dobândită și în ccRCC ale pacienților cu boală renală în stadiu terminal, ceea ce sugerează căleziuni renalepoate exercita o presiune de selecție pentru celulele care poartă mutațiile VHL și activarea HIF.73 În plus, stresul metabolic în nefronii rămăși ai rinichilor CKD se traduce prin pseudohipoxie la nivel celular care declanșează permanent activarea HIF, care determină un răspuns mitogen cronic pentru a înlocui epiteliul tubular. celulele ce cedează în fața stresului metabolic.74 Aceste observații ar putea oferi rațiunea din spatele asocierii dintre ccRCC și CKD precedentă și ar explica de ce ccRCC derivă din tubul contort proximal, unde apare în primul rând supraîncărcarea metabolică. Mai mult, acest lucru ar putea explica de ce ccRCC, fiind legat de CKD care este foarte răspândită în populație, este cea mai frecventăcancer de rinichi. În cele din urmă, hipoxia este declanșatorul major al AKI, iar calea HIF este puternic activată în urma episoadelor de AKI pentru a conduce răspunsul mitogen necesar pentru a înlocui celulele epiteliale tubulare necrotice.75

Boala polichistică renală autosomal dominantă.Mutațiile în boala polichistică renală (PKD) 1 (codifică policistina-1) sau PKD2 (codifică policistina-2)76 determină extinderea progresivă a multiplelor chisturi renale bilaterale, care conduc larinichiinsuficiență la 50% dintre pacienții cu boală polichistică renală autozomal dominantă (ADPKD) până la vârsta de 60 de ani.76 Tumorile renale chistice și solide au multe asemănări în ceea ce privește hiperplazia necontrolată a celulelor epiteliale renale77 din cauza multor asemănări biologice dintre ADPKD și cancer. Datele disponibile privind incidența cancerului la pacienții cu ADPKD dializați,78 sau după transplant,22,79 au arătat un risc crescut derinichiîn comparație cu populația generală, dar nu și cu alți pacienți sub terapie de substituție renală fără ADPKD.80 Mai recent, într-un studiu de cohortă mare realizat în Taiwan, Yu și colab. a raportat o susceptibilitate crescută lacancer de rinichila pacienții cu ADPKD înainte de a primi terapie de substituție renală, în comparație cu pacienții fără boală, dar cu un grad similar (sau fără) de insuficiență renală81, chiar și după ajustarea pentru toți factorii potențial de confuzie. Aceasta susține ipoteza că modificările chistice renale tipice la pacienții cu ADPKD, și în special hiperplazia papilară tip cluster, pot reprezenta leziuni precanceroase care pot evolua în RCC, de obicei ale histotipului papilar.82,83 O altă posibilă explicație este supraactivarea în chist-uri. căptuşind celulele epiteliale84 de căi implicate înleziuni renale85,86 precum și în patogeneza luicancer de rinichi(adică activarea aberantă a Notch și HIF-1a).87,88

Complex de scleroză tuberculoasă.Complexul de scleroză tuberoasă (TSC) este o boală autozomal dominantă89 datorită mutațiilor inactivatoare ale liniei germinale fie ale genelor TSC1 (codifică hamartin) fie ale TSC2 (codifică tuberina), formând un complex care reglează negativ complexul 1 mTOR, un regulator principal al proliferării și diferențierii celulare. 90 Manifestările includ angiomiolipoame multifocale, chisturi epiteliale și RCC la până la 5% dintre pacienți, inclusiv ccRCC,90 pRCC,90 cromofob RCC91 și tumori neuroendocrine.89 Alele lovituri pot fi identificate în alela rămasă a TSC1 sau TSC2 în majoritatea angiomiolipoamelor sporadice92 și RCC-uri legate de TSC.93 Mutații în TSC2 au fost observate la 60% dintre chisticele dobândite.rinichipacienții cu boală,94 sugerând un rol în dezvoltarea chisturilor sporadice/RCC. S-a raportat o asociere puternică între vârstă, dimensiunea angiomiolipomului și CKD; pacienții cu stadiu mai grav de CKD tind să fie mai în vârstă și să aibă angiomiolipom mai avansat.95 CKD se poate dezvolta ca o consecință a îndepărtării chirurgicale a parenchimului renal din cauza creșterii angiomiolipomului sau a chisturilor sau a hemoragiei acute din angiomiolipom și/sau RCC.96,97. faptul că supraactivarea mTOR este responsabilă pentru leziunile renale la pacienții cu TSC este demonstrat de eficacitatea tratamentului cu inhibitori mTOR.90,98 În plus, inhibitorii mTOR îmbunătățesc hipertrofia glomerulară și hiperfiltrarea la pacienții cu BRC asociată diabetului, sugerând că această cale joacă un rol important. rol crucial înleziuni renalesi reparatie.87,99

pRCC ereditar. Cancerele renale papilare ereditare sunt observate în diferite sindroame genetice rare.72,100 În special, pRCC ereditar de tip 1 este asociat cu câștiguri frecvente ale cromozomului 7 care implică mutații activatoare ale MET.72 De asemenea, mutațiile somatice sau germinale sau alte modificări genetice care implică gena MET. sunt observate în 81,3 la sută din pRCC-urile de tip 1.101 gena MET codifică un receptor de tirozin kinază care leagă factorul de creștere al hepatocitelor care protejează împotriva morții celulelor tubulare102 și este implicat în AKI.

Leziunile renale determină cancerogeneza din celulele progenitoare cu viață lungă care proliferează în timpul reparării rinichilor

Un număr tot mai mare de dovezi sugerează că progenitorii renali presupusi reprezintă o legătură crucială între multe tipuri derinichicancer,103–105 AKI,25 și CKD.106–109 Progenitorii renali sunt precursori imaturi ai celulelor epiteliale localizate în glomerul și în toate segmentele nefronului și în canalul colector.108–115 Spre deosebire de fenotipul foarte proliferativ al progenitorii rezidenți în țesuturi în organele cu turn-over mare, cum ar fi pielea sau intestinul, progenitorii renali sunt în mare parte inactivi și prezintă o capacitate proliferativă spontană limitată de a înlocui pierderile fiziologice de podocite și celule epiteliale tubulare.108,109,111.rinichirepararea sugerează că cele mai multe celule epiteliale tubulare sunt capabile de proliferare, suferind dediferențiere în urma leziunii.116,117 Cu toate acestea, date mai recente sugerează că mai degrabă o populație preexistentă de presupusi progenitori renali suferă proliferare clonală pentru a înlocui celulele epiteliale diferențiate pierdute prin detașare (de exemplu, podocite) sau necroză (de exemplu, celule epiteliale tubulare).

În 2011, Lindgren și colab. a demonstrat o similitudine semnificativă la nivelurile transcripționale și proteice între progenitorii renali și pRCC, precum și adenoamele papilare.112 Un studiu suplimentar a arătat că molecula de adeziune a celulelor vasculare-1-un subset pozitiv de progenitori renali este înzestrată cu rezistență ridicată la moarte. , capacitatea proliferativă și capacitatea de diferențiere multipotentă.108 În 2017, Cho et al. şi Goncalves şi colab. a sugerat originea angiomiolipomilor din multipotențirinichicelule epiteliale localizate în interiorul tubului care suferă expansiune clonală ca răspuns la ștergerea genei TSC.103,104 Ambele studii au propus că aceste celule ar putea fi progenitoare renale103,104 care sunt dotate cu capacitate de diferențiere multiliniară113 și care în anumite condiții generează liniile multiple care coexistă în angiomioolipoamele sporadice și angiomioolipoamele sporadice. asociat cu TSC103,104 (Figura 225,103–105,112). În 2018, Young și colab. au folosit tehnologia de secvențiere a ARN-ului unicelular pentru a identifica celula de origine a ccRCC și pRCC.105 Ei au identificat tubulul proximal 1 grup, compus dintr-un subtip specific de molecule de adeziune a celulelor vasculare dispersate-1-celule pozitive în tubul proximal contort. care se potrivea cu transcriptomul cancerului canonic al pRCC și ccRCC.105 O reanaliza recentă a Young et al. Baza de date de secvențiere a ARN-ului unicelular a arătat că tubul proximal 1 a împărtășit asemănări cu celulele progenitoare renale umane25 (Figura 2). În cele din urmă, prin utilizarea unei abordări de urmărire a descendenței bazată pe reporterul Confetti,25 Paired și colab. a demonstrat în mod direct că pRCC este derivată prin expansiunea clonală a progenitorilor renali printr-o secvență adenom-carcinom ca răspuns la AKI.25 Progenitorii renali reprezintă o populație înzestrată cu o capacitate proliferativă mare și rezistență la moarte și formează clone care generează segmente tubulare întregi după AKI. 111 Supraactivarea căii Notch1, care este implicată în mod crucial în răspunsul la AKI prin promovarea proliferării progenitoare renale,120 poate reproduce, de asemenea, adenoamele papilare și formarea pRCC în modelele animale transgenice25 (Figura 2). În canalele colectoare, progenitorii renali au fost propuși ca celulă de origine a oncocitomului și carcinomului RCC derivat din canalul colector50,62.rinichitumori? și Cum este aceasta legată derinichiproces de reparare?

Mai multe studii au stabilit o legătură directă între celulele stem rezidente și patogeneza cancerului în multe organe ale corpului.1–3 Exemple esențiale sunt cele ale pielii sau ale intestinului, unde acumularea de leziuni ADN și mutații la rezident. celulele stem inițiază procesul oncogen.1–3 Cheia procesului este că celulele stem rezidente sunt celule cu viață lungă, care sunt foarte rezistente la moarte și suferă mai multe cicluri de diviziune celulară în timpul vieții pentru a face față rotației organelor sau a răspunsului la leziune. .2 Acest lucru favorizează acumularea de deteriorare a ADN-ului fără eliminarea celulelor, promovând cancerogeneza.1 Dovezile emergente sugerează că fenomene similare apar și înrinichi. Similar cu celulele stem rezidente ale altor organe, progenitorii renali sunt celule cu viață lungă100,111 cu rezistență ridicată la moarte108,111,121 care suferă o schimbare lentă în timpulrinichidurata de viață109,111 și se amplifică clonal, suferind numeroase diviziuni ca răspuns la leziune.122 Analiza mutațiilor somatice123 în subgrupul de progenitori renali care se potrivesc cu fenotipul tubului proximal 1 găsit de Young și colab.105 a dezvăluit o îmbogățire a cromatinei inactive, a regiunilor reglatoare și transcrise. , care a crescut treptat de-a lungul anilor, ducând la un risc crescut de transformare tumorală.123 Leziunile ischemice, expunerea la agenți nefrotoxici, cum ar fi chimioterapice, sunt asociate cu rupturi monocatenare, rupturi dublu catenare, aducti chimici ADN legați covalent, oxidativ. -leziuni induse și legături încrucișate ADN sau ADN-proteină.124 Activarea căilor legate de leziuni tisulare care împing proliferarea rapidă poate oferi o a doua lovitură progenitorilor, favorizând acumularea de leziuni suplimentare ADN și carcinogeneză mai rapidă.

Dezvoltarea cancerului de rinichi în urma leziunii este indusă prin activarea unor căi specifice

Fiecare tip de leziune, care are loc în locații distincte, activează de preferință o cale diferită implicată în leziunile și repararea țesuturilor. În mod constant, multe studii recente sugerează că mecanismele care conduc la transformarea progenitoarelor renale într-o celulă inițială de tumoră sunt, de asemenea, legate de activarea căilor de semnalizare,25 cum ar fi HIF, Notch, mTOR și Hippo (Figura 2). Dovezile acestei interconexiuni provin nu numai din sindroamele monogenice, ci și din factorii de risc comun, precum și din modelele animale.

Calea VHL-HIF.

Răspunsul hipoxiei prin calea HIF joacă un rol important înleziuni renaleși repararea la pacienții afectați de AKI și CKD75 și ccRCC.

În mod similar, la pacienții hipertensivi, hipoxia și calea HIF, care rezultă din constricția vaselor de sânge din cauza sistemului renină-angiotensină, prostaglandine și endoteline,127,128 este un posibil mecanism care duce la cancer renal și CKD. La modelele animale, expresia transgenică continuă a HIF-2a în celulele tubulare duce la fibroză și insuficiență renală, alături de multiple chisturi renale.129 Șoarecii transgenici cu deleție VHL specifică epiteliului renal nu au reușit să dezvolte ccRCC, sugerând că al doilea- au fost necesare mutații cu pierdere a funcției.130 Modelele care combină ștergerea VHL cu pierderea PTEN, KIF3a, TRP53 sau BAP1 sau cu activarea părții intracelulare a Notch1, au determinat formarea de leziuni chistice simple și atipice, cuiburi de celule displazice. cu citoplasmă clară, sau chiar tumori mici, mimând leziunile precursoare ale ccRCC130 (Figura 2). În cele din urmă, ștergerea VHL împreună cu TRP53 și RB1 a condus la formarea de leziuni foarte asemănătoare cu ccRCC uman.130 Interesant, toate căile activate de Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 și Notch1 sunt implicate în procesul derinichirepararea unei leziuni, subliniind interconexiunea dintre boala renală și cancerul de rinichi și sugerând că a doua lovitură poate veni adesea de laleziuni renale.25 Ca dovadă suplimentară, șoarecii adulți cu inactivare specifică rinichilor a KIF3a au dezvoltat chisturi rapid, într-un mod similar cu cel al șoarecilor cu dublu knockout VHL KIF3a,131 numai atunci când au fost supuși unui episod AKI.

calea mTOR.

În diabetul zaharat, calea proteinei kinazei B/mTOR, împreună cu hiperglicemia și hiperinsulinemia au determinat activarea căilor moleculare, contribuie la dezvoltarea RCC și a bolii renale diabetice.133,134 Mutația fosfoinozitid 3-kinaza-protein kinaza B– Genele căii mTOR (inclusiv PTEN, MTOR și PIK3CA) au fost raportate frecvent în RCC.135 În plus, mutațiile în TSC1/TSC2 au ca rezultat activarea semnalizării mTOR prin omologul Ras îmbogățit în creier (RHEB) – bucla de reglare Notch RHEB,90,103,104. conducând la dezvoltarea angiomiolipomului (Figura 2).

EXTRACT DE CISTANCĂ ANTICANCER

Calea Notch.

Semnalizarea aberantă Notch poate provoca mai multe patologii, inclusiv cancer, într-o varietate de organe, prin conservarea auto-înnoirii și amplificarea celulelor stem canceroase.136 Activarea căii Notch joacă un rol major înleziuni renaleși repararea120, dar poate induce, de asemenea, transformarea malignă a progenitorilor renali și dezvoltarea adenoamelor papilare și a RCC la oameni și șoareci25 (Figura 2). Experimentele efectuate la șoareci transgenici care supraexprimă domeniul intracelular Notch1 în celulele tubulare au arătat dezvoltarea CKD, precum și a pRCC și accelerarea cancerogenezei induse de episoadele AKI, confirmând în continuare legătura strânsă dintre AKI, CKD și pRCC.25 Notch are un rol important în controlul polarității și orientării fusului mitotic în mai multe tipuri de celule.25,137–139 Într-adevăr, activarea aberantă Notch a perturbat semnalizarea polarității celulare, ducând la un număr notabil de mitoze anormale la progenitorii renali, prin dereglarea căilor implicate în punctele de control ale ciclului celular. și/sau controlul fusului mitotic citat proteina 1/coactivator transcripțional cu motiv de legare PDZ [YAP/TAZ] țintă în aval) este observată în mai multe forme de chisticăboală de rinichi,140,141 ca răspuns la AKI,142 și în mai multe tipuri de cancer sporadice, sugerând că această cale poate fi, de asemenea, o legătură între proliferarea celulară în formarea chistului și RCC.143,144 Reglarea în jos a omologului Salvador-1 (SAV1) ), o componentă a căii Hippo, din cauza pierderii numărului de copii este implicată în patogeneza ccRCC de grad înalt prin reglarea proliferării celulelor RCC prin semnalizarea Hippo-YAP1.145 În plus, pierderea cromozomului 22, care conține tumora genele supresoare NF2 (codifică un regulator al căii Hippo, SAV1)72 și SMARCB1 (codifică o proteină a complexului nefermentabil de modificare a cromatinei/zaharoză), este asociată cu pRCC sporadic.146 În cele din urmă, analiza pRCC din Atlasul genomului cancerului a dezvăluit o valoare ridicată. numărul de mutații atât în ​​tumorile de tip 1, cât și de tip 2, care implică calea de semnalizare Hippo (2,8 la sută și, respectiv, 10,0 la sută).72 Ștergerea țintită a SAV1 în celulele epiteliale tubulare determină translocarea nucleară YAP1, care indică faptul că Hippo pat inactiv. hway.147 În plus, șoarecii Knockout SAV (SAV1flfl/flfl) au demonstrat anomalii morfologice în tubii renali, cum ar fi nuclei mari neregulați, celularitate crescută, un epiteliu multistrat și formarea de chisturi renale.

Calea factorului de creștere c-Met–hepatocite.

Supraîncărcarea cu fier a fost asociată cu carcinogeneza la om.41 La șoareci, administrarea repetată a fierului determină eliberarea intracelulară a speciilor reactive de oxigen (adică, o reacție Fenton) în tubii proximali renali, ceea ce duce în cele din urmă la o incidență mare a RCC.148 Animalele. au prezentat modificări genomice extinse, iar 2 dintre cele mai frecvente loci modificate au corespuns unei amplificări MET și unei deleții CDKN2a/2b.148 Interesant, dimensiunile tumorii au fost asociate proporțional cu expresia și/sau amplificarea Met, așa cum a fost confirmat prin analiza grupării.

Remodelarea cromatinei.

Aberațiile proteinelor de remodelare a cromatinei sunt asociate cu boli umane, inclusiv cancerul.149.150 Căile de remodelare a cromatinei sunt activate după deteriorarea ADN-ului, răspuns la răni și răspuns la agenți cancerigeni, inclusiv fumat.124 În ccRCC, căile implicate sunt genele cromozomului braț 3p polybromo 1. (PBRM1), proteina 2 care conține domeniul SET (SETD2) și proteina asociată BRCA-1 (BAP1) sau în SMARCB1. 151,152 Pierderea CDKN2A din cauza mutației, deleției sau hipermetilării promotorului și mutația TP53 au fost, de asemenea, raportate frecvent în ccRCC.

Un apel pentru un nou rol pentru nefrologi în îngrijirea cancerului de rinichi

Leziunile care implică deteriorarea ADN-ului sunt un factor cunoscut al transformării maligne a celulelor în proliferare.3 Acest concept derivă din leucemia legată de iradiere și se traduce în tumori solide care decurg din celulele progenitoare/stem rezidente în țesut cu viață lungă.2 Dovezile tot mai mari demonstrează acum același lucru. pentru formele non-mendeliane alecancer de rinichi.153 Legat de siclemiecancer de rinichieste un exemplu paradigmatic al modului de ischemic repetitivleziuni renalepoate provoca cancer de rinichi în zona rănită arinichi.52–54 Studiile epidemiologice și experimentale demonstrează acum același lucru pentru o gamă mai largă de cancere de rinichi și sugerează o afecțiune premalignă presupusă, cam în momentul în care se dezbat noile strategii pentru screeningul cancerului renal.154 Dar de ce observăm un RCC relativ scăzut. prevalența în ciuda prevalenței ridicate a pacienților cu CKD/AKI? În primul rând, formele benigne/precoce ale tumorilor renale trec frecvent nedetectate, deoarece apar la pacienții mai în vârstă și necesită timp pentru a se dezvolta în forme maligne. Ca exemplu semnificativ, studiile de autopsie sugerează că adenoamele papilare sunt frecvente, cu o prevalență variind de la 5% la 10% înainte de vârsta de 40 de ani și crescând la aproape 40% peste vârsta de 70 de ani.155 În plus, trecerea de la vârsta de 70 de ani. Tumorile benigne până la maligne reprezintă un proces multi-loc care necesită factori de mediu sau genetici suplimentari, în afară de CKD/AKI pentru a se dezvolta pe deplin.25 În sfârșit, pacienții cu AKI și CKD au o speranță de viață mai scurtă156, în special atunci când sunt asociați cu obezitate și diabet. Tratamentul CKD cu blocanți ai sistemului renină-angiotensină nu numai că întârzie progresia CKD, dar scade și incidența RCC,157 oferind dovada conceptului că tratamentul leziunii renale poate fi o abordare eficientă pentru a preveni dezvoltarea tumorilor renale.

În prezent, implicarea medicilor nefrologi în managementul pacienților cucancer de rinichieste adesea limitată la tratamentul CKD după o intervenție chirurgicală și, odată ce este necesar, la terapia de înlocuire a rinichilor. Cu toate acestea, conceptul de vătămare a cancerului de rinichi implică noi oportunități pentru prevenirea nefrologilorcancer de rinichiși pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților cu cancer de rinichi.

Împreună cu medicii primari, nefrologii pot creșteconștientizarea bolilor renaleîn comunitate, ameliorează controlul tensiunii arteriale, promovează educația pentru stilul de viață sănătos și facilitează evitarea sau utilizarea corectă a medicamentelor nefrotoxice (prevenție primară).

Nefrologii pot participa la identificarea acelor pacienți cu risc, care vor beneficia cel mai mult de țintitecancer de rinichiprograme de screening.

Nefrologii pot contribui la limitareleziuni renaleși, odată ce apare, să ofere un tratament simplu (de exemplu, prin identificarea medicamentului cauzator și oprirea expunerii la leziuni toxice acute sau prin detectarea și tratarea subacută și cronică).leziuni renalecât mai devreme posibil). Acest lucru poate necesita mai întâi o creștere a gradului de conștientizare a factorilor de decizie, pentru a asigura trimiterea pacienților către nefrologi încă din stadiul anomaliilor urinare și nu numai odată ce a fost atins stadiul 3 sau 4 al CKD, ceea ce este mult prea târziu pentru a limita impactulleziuni renaleasupra cancerogenezei.

Nefrologii pot avea un rol central în prevenirea secundară aleziuni renalesă limiteze creșterea tumorii prin furnizarea de îngrijiri optimizate pentru CKD, prin reducerea factorilor de risc pentru CKD, prin limitarea stresului metabolic la nefronii rămași și, eventual, prin luarea în considerare a screening-ului tumorii cu examinări periodice cu ultrasunete la pacienții cu risc mai mare.

Nefrologii ar putea lucra mână în mână cu urologii și oncologii pentru a reduce impactul tratamentului chirurgical și medical asupraleziuni renale, reducând astfel riscul de recidivă a tumorii." Dinleziuni renalela cancerul de rinichi", ca un concept nou, poate defini cancerul de rinichi ca un nou rezultat pe termen lung al AKI și CKD, să sporească atenția asupra preveniriileziuni renalela pacientii cucancer de rinichi, și să creeze un nou rol pentru nefrologi în managementul pacienților cucancer de rinichi.

CISTANCHE ÎMBUNĂTĂȚEAZĂ FUNCȚIA RINCHILOR

REFERINȚE

1. Kiwerska K, Szyfter K. Repararea ADN-ului în inițierea, progresia și terapia cancerului - o sabie cu două tăișuri. J Appl Genet. 2019;60:329–334.

2. Tomasetti C, Vogelstein B. Etiologia cancerului: variația riscului de cancer între țesuturi poate fi explicată prin numărul de diviziuni ale celulelor stem. Ştiinţă. 2015;347:78–81.

3. Basu AK. Leziuni ale ADN-ului, mutageneza și cancer. Int J Mol Sci. 2018;19: 970.

4. Greuter T, Vavricka S, König AO, et al. Tumori maligne în bolile inflamatorii intestinale. Digestie. 2020;101(suppl 1):136–145.

5. Lipfert FW, Wyzga RE. Relații longitudinale între ratele de mortalitate prin cancer pulmonar, fumat și calitatea aerului înconjurător: o revizuire și o analiză cuprinzătoare. Crit Rev Toxicol. 2019;49:790–818.

6. Vannella L, Lahner E, Osborn J, et al. Revizuire sistematică: incidența cancerului gastric în anemia pernicioasă. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37: 375–382.

7. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, et al. Istoria naturală a cirozei compensate din cauza virusului hepatitei C: un studiu de 17-an de cohortă pe 214 pacienți. hepatologie. 2006;43:1303–1310.

8. Na SY, Sung JY, Chang JH, et al. Cronicboală de rinichila pacienții cu cancer: un predictor independent al mortalității specifice cancerului. Sunt J Nephrol. 2011;33:121–130.

9. Christiansen CF, Johansen MB, Langeberg WJ, et al. Incidența acutelorleziuni renalela pacienții cu cancer: un studiu de cohortă danez pe populație. Eur J Intern Med. 2011;22:399–406.

10. Kitchlu A, McArthur E, Amir E, et al. Acutleziuni renalela pacienții care primesc tratament sistemic pentru cancer: un studiu de cohortă bazat pe populație. J Natl Cancer Inst. 2019;111:727–736.

11. Kim WH, Shin KW, Ji SH și colab. Asociere robustă între acutăleziuni renaledupa nefrectomie radicala si functie renala pe termen lung. J Clin Med. 2020;9:619.

12. Klarenbach S, Moore RB, Chapman DW, et al. Rezultate adverse renale la subiecții supuși nefrectomiei pentru tumori renale: o analiză bazată pe populație. Eur Urol. 2011;59:333–339.

13. Hung PH, Tsai HB, Hung KY, et al. Risc crescut de boală renală în stadiu terminal la pacienții cu carcinom cu celule renale: un studiu de urmărire pe 12-an la nivel național. Medicină (Baltimore). 2014;93:e52.

14. Cho A, Lee JE, Kwon GY, et al. Acut postoperatorleziuni renalela pacienții cu carcinom cu celule renale este un factor de risc puternic pentru cronicizarea nou-devenităboală de rinichidupă nefrectomie radicală. Transplant Nephrol Dial. 2011;26:3496–3501.

15. Sun M, Bianchi M, Hansen J, et al. Cronicboală de rinichidupă nefrectomie la pacienții cu mase renale mici: o analiză observațională retrospectivă. Eur Urol. 2012;62:696–703.

16. Erman M, Benelli M, Basaran M, et al. Cancerul cu celule renale: o privire de ansamblu asupra peisajului terapeutic actual. Expert Rev Anticancer Ther. 2016;16:955–968.

17. Porta C, Cosmai L, Leibovich BC, et al. Tratamentul adjuvant alcancer de rinichi: o perspectivă multidisciplinară. Nat Rev Nephrol. 2019;15: 423–433.

18. Weng PH, Hung KY, Huang HL, et al. Mortalitatea specifică cancerului în croniciboală de rinichi: urmărirea longitudinală a unei cohorte mari. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:1121–1128.

19. Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et al. Asocierea cancerului cu insuficiența renală moderată la momentul inițial într-o cohortă mare, reprezentativă, bazată pe populație, a fost urmărită timp de până la 30 de ani. Int J Cancer. 2013;133:1452–1458.

20. Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et al. CKD și riscul de cancer incident. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2327–2334.

21. Stewart JH, Buccianti G, Agodoa L, et al. Cancerele dinrinichiși tractul urinar la pacienții dializați pentru boală renală în stadiu terminal: analiza datelor din Statele Unite, Europa și Australia și Noua Zeelandă. J Am Soc Nephrol. 2003;14:197–207.

22. Denton MD, Magee CC, Ovuworie C, et al. Prevalența carcinomului cu celule renale la pacienții cu ESRD pre-transplant: o analiză patologică.RinichiInt. 2002;61:2201–2209.

23. Yanik EL, Clarke CA, Snyder JJ, et al. Variația incidenței cancerului în rândul pacienților cu IRST în timpulrinichiintervale funcționale și nefuncționale. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1495–1504.

24. Karami S, Yanik EL, Moore LE, et al. Riscul de carcinom cu celule renale printrerinichiprimitorii de transplant din Statele Unite. Am J Transplant. 2016;16:3479–3489.

25. Paired AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Acutleziuni renalefavorizează dezvoltarea adenomului de celule renale papilare și a carcinomului din celulele progenitoare renale. Sci Transl Med. 2020;12:eaaw6003.

26. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Indicele de masă corporală și incidența cancerului: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale prospective. Lancet. 2008;371:569–578.

27. Johansson M, Carreras-Torres R, Scelo G, et al. Influența factorilor legați de obezitate în etiologia carcinomului cu celule renale - un studiu de randomizare mendelian. PLoS Med. 2019;16:e1002724.

28. Liu X, Sun Q, Hou H și colab. Asocierea dintre IMC șicancer de rinichirisc: o metaanaliză doză-răspuns actualizată în conformitate cu ghidul PRISMA. Medicină (Baltimore). 2018;97:e12860.

29. Macleod LC, Hotaling JM, Wright JL, et al. Factori de risc pentru carcinomul renal în studiul VITAL. J Urol. 2013;190:1657–1661.

30. Adams KF, Leitzmann MF, Albanes D, et al. Dimensiunea corpului și incidența cancerului de celule renale într-un studiu de cohortă mare din SUA. Am J Epidemiol. 2008;168: 268–277.

31. Larsson SC, Wolk A. Diabetul zaharat și incidențacancer de rinichi: o meta-analiză a studiilor de cohortă. Diabetologia. 2011;54:1013–1018.

32. Hidayat K, Du X, Zou SY, et al. Tensiunea arterială șicancer de rinichirisc: o meta-analiză a studiilor prospective. J Hipertens. 2017;35:1333–1344.

33. Kim CS, Han KD, Choi HS, et al. Asocierea hipertensiunii arteriale și a tensiunii arteriale cucancer de rinichirisc: un studiu de cohortă la nivel național pe bază de populație. Hipertensiune. 2020;75:1439–1446.

34. Weikert S, Boeing H, Pischon T, et al. Tensiunea arterială și riscul de carcinom cu celule renale în ancheta europeană prospectivă asupra cancerului și nutriției. Am J Epidemiol. 2008;167:438–446.

35.Gago-Dominguez M, Yuan JM, Castelao JE, et al. Utilizarea regulată a analgezicelor este un factor de risc pentru carcinomul renal. Br J Cancer. 1999;81: 542–548.

36. Yoon C, Yang HS, Jeon I, et al. Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei sau a blocanților receptorilor de angiotensină și riscul de cancer: o meta-analiză a studiilor observaționale. CMAJ. 2011;183:E1073– E1084.

37. Grossman E, Messerli FH, Goldbourt U. Terapia diuretică crește riscul de carcinom cu celule renale? Am J Cardiol. 1999;83:1090–1093.

38. Colt JS, Hofmann JN, Schwartz K, et al. Utilizarea medicamentelor antihipertensive și riscul de carcinom renal. Cancerul cauzează controlul. 2017;28:289– 297.

39. Zaidan M, Stucker F, Stengel B, et al. Risc crescut de tumori renale solide la pacienții tratați cu litiu.RinichiInt. 2014;86:184–190.

40. Cumberbatch MG, Rota M, Catto JW, et al. Rolul fumului de tutun în vezică șirinichicarcinogeneza: o comparație a expunerilor și meta-analiză a riscurilor de incidență și mortalitate. Eur Urol. 2016;70:458– 466.

41. Boffetta P, Fontana L, Stewart P, et al. Expunerea ocupațională la arsenic, cadmiu, crom, plumb și nichel și carcinom cu celule renale: un studiu caz-control din Europa Centrală și de Est. Occup Environ Med. 2011;68:723–728.

42. Song J, Luo H, Yin X și colab. Asocierea dintre expunerea la cadmiu și riscul de cancer renal: o meta-analiză a studiilor observaționale. Sci Rep. 2015;5:17976.

43. Mostafa MG, Cherry N. Arsenic în apă potabilă și cancere renale în Bangladesh rural. Occup Environ Med. 2013;70:768–773.

44. Carriazo S, Vanessa Perez-Gomez M, Ortiz A. Nefropatie hipertensivă: un obstacol major care împiedică avansul nefrologiei de precizie. ClinRinichi J. 2020;13:504–509.

45. Mulay SR, Linkermann A, Anders HJ. Necroinflamația înboală de rinichi. J Am Soc Nephrol. 2016;27:27–39.

46. ​​Romagnani P, Remuzzi G, Glassock R, et al. Cronicboală de rinichi. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17088.

47. Polascik TJ, Bostwick DG, Cairns P. Genetica moleculară și caracteristicile histopatologice ale tumorilor nefronului distal la adulți. Urologie. 2002;60:941–946.

48. Ambrosiani L, Pisanu C, Deidda A, et al. Tumori tiroidiene și renale la pacienții tratați cu litiu pe termen lung: serii de cazuri dintr-o clinică de litiu, trecerea în revistă a literaturii și rapoarte internaționale de farmacovigilență. Int J Tulburare bipolară. 2018;6:17.

49. Rookmaaker MB, van Gerven HA, Goldschmeding R, et al. Tumori renale solide de origine ductului colector la pacienții aflați în terapie cronică cu litiu. ClinRinichiJ. 2012;5:412–415.

50. Christensen BM, Kim YH, Kwon TH, et al. Tratamentul cu litiu induce o proliferare marcată a celulelor principale principale la șobolanrinichicanal colector medular intern. Am J Physiol Renal Physiol. 2006;291:F39– F48.

51.Davis CJ Jr, Mostofi FK, Sesterhenn IA. Carcinom medular renal: a șaptea nefropatie falciforme. Am J Surg Pathol. 1995;19:1–11.

52. Naik RP, Derebail VK. Spectrul de nefropatie legată de hemoglobina seceră: de la boala cu celule secera la trăsătura seceră. Expert Rev Hematol. 2017;10:1087–1094.

53. Nath KA, Hebbel RP. Siclemie: manifestări și mecanisme renale. Nat Rev Nephrol. 2015;11:161–171.

54. Nnaji UM, Ogoke CC, Okafor HU, et al. Nefropatia cu celule falciforme și factorii asociați în rândul copiilor asimptomatici cu anemie falciforme. Int J Pediatr. 2020;2020:1286432.

55. Imagini de histopatologie de Bonert, M. 2011. DisponibilNephron. Accesat 15 octombrie 2020.

56. Busset C, Vijgen S, Lhermitte B, Pu Y. Un raport de caz de însămânțare a carcinomului cu celule renale papilare de-a lungul unui tract de biopsie percutanată. Deschide J Pathol. 2018;8:139–146.

57. Uthman E. Carcinom cu celule renale cromofob dintr-un set de studiu cu diapozitive. Disponibil la: https://www.flickr.com/photos/euthman/4669534681/. Accesat 15 octombrie 2020.

58.Grunfeld JP, Rossier BC. Nefrotoxicitatea cu litiu revizuită. Nat Rev Nephrol. 2009;5:270–276.

59. Majumder S, Crabtree JS, Golde TE, et al. Targeting Notch în oncologie: calea înainte. Nat Rev Drug Discov. 2021;20:125–144.

60. Mukherjee M, deRiso J, Otterpohl K, et al. Semnalizarea Notch endogenă la adultrinichimenține tipurile de celule epiteliale specifice segmentului din tubii distali și canalele colectoare pentru a asigura homeostazia apei. J Am Soc Nephrol. 2019;30:110–126.

61. Pottegard A, Hallas J, Jensen BL, et al. Utilizarea pe termen lung a litiului și riscul de cancer renal și al tractului urinar superior. J Am Soc Nephrol. 2016;27:249– 255.

62. Tickoo SK, Reuter VE, Amin MB, et al. Endocitoza renală: un studiu morfologic a paisprezece cazuri. Am J Surg Pathol. 1999;23:1094–1101.

63. Brennan K, Metzner TJ, Kao CS, et al. Dezvoltarea unei semnături de diagnostic bazate pe metilarea ADN pentru a distinge oncocitomul benign de carcinomul cu celule renale. JCO Precis Oncol. 2020;4. PO.20. 00015.

64. Lindgren D, Eriksson P, Krawczyk K și colab. Programe de gene specifice tipului de celule ale nefronului uman normalrinichisubtipuri de cancer. Cell Rep. 2017;20:1476–1489.

65. Taylor SM, Parobek CM, Fairhurst RM. Hemoglobinopatiile și epidemiologia clinică a malariei: o revizuire sistematică și meta-analiză. Lancet Infect Dis. 2012;12:457–468.

66. Naik RP, Irvin MR, Judd S, et al. Trăsătura celulelor falciforme și riscul de ESRD la negri. J Am Soc Nephrol. 2017;28:2180–2187.

67. Bodas P, Huang A, O'Riordan MA, et al. Prevalența hipertensiunii arteriale și anormalerinichifuncția la copiii cu siclemie - o revizuire transversală. BMC Nephrol. 2013;14:237.

68.Msaouel P, Tannir NM, Walker CL. Un model care leagă hemoglobinopatiile cu celule secera și pierderea SMARCB1 în carcinomul medular renal. Clin Cancer Res. 2018;24:2044–2049.

69.Perazella MA, Dreicer R, Rosner MH. Carcinom cu celule renale pentru nefrolog.RinichiInt. 2018;94:471–483.

70. Findeis-Hosey JJ, McMahon KQ, Findeis SK. boala von Hippel-Lindau. J Pediatr Genet. 2016;5:116–123.

71. Kaelin WG Jr. Baza moleculară a sindromului cancerului ereditar VHL.Nat Rev Cancer. 2002;2:673–682.

72.Linehan WM, Ricketts CJ. Atlasul genomului cancerului al carcinomului cu celule renale: constatări și implicații clinice. Nat Rev Urol. 2019;16:539–552.

73. Inoue H, Nonomura N, Kojima Y, et al. Mutații somatice ale genei bolii von Hippel-Lindau în carcinoamele renale care apar la pacienții cu dializă pe termen lung. Transplant Nephrol Dial. 2007;22: 2052–2055.

74. Fiseha T, Tamir Z. Urinary markers of tubular injury in early diabetic nefropathy. Int J Nephrol. 2016;2016:4647685.

75. Shu S, Wang Y, Zheng M, et al. Hipoxia și factorii inducibili de hipoxie înleziuni renaleși reparație. Celulele. 2019;8:207.

76. Grantham JJ. Practică clinică: polichistic autosomal dominantboală de rinichi. N Engl J Med. 2008;359:1477–1485.

77. Sun K, Xu D, Mei C. Asocierea dintre polichistice autosomal dominanteboală de rinichisi cancer. Int Urol Nephrol. 2019;51:93–100.

78. Orskov B, Sørensen VR, Feldt-Rasmussen B, et al. Modificări ale cauzelor de deces și riscului de cancer la pacienții danezi cu polichistic autosomal dominantboală de rinichiși boala renală în stadiu terminal. Transplant Nephrol Dial. 2011;27:1607–1613.

79. Schrem H, Schneider V, Kurok M, et al. Factori independenți de risc de cancer al primitorului înainte de transplant dupărinichitransplantul și utilitatea analizei G-chart pentru controlul procesului clinic. Plus unu. 2016;11: e0158732.

80. Cachat F, Renella R. Risc de cancer la pacientii cu polichisticboală de rinichi. Lancet Oncol. 2016;17:e474.

81. Yu TM, Chuang YW, Yu MC, et al. Risc de cancer la pacienții cu polichisticboală de rinichi: o analiză de potrivire a scorului de înclinație a unui studiu de cohortă la nivel național, bazat pe populație. Lancet Oncol. 2016;17: 1419–1425.

82. Chen YB, Tickoo SK. Spectrul de leziuni preneoplazice și neoplazice chistice alerinichi. Arch Pathol Lab Med. 2012;136:400–409.

83. Keith DS, Torres VE, King BF, et al. Carcinom cu celule renale în polichistic autosomal dominantboală de rinichi. J Am Soc Nephrol. 1994;4:1661–1669.

84. Idowu J, Home T, Patel N, et al. Reglarea aberantă a căii de semnalizare Notch3 în polichisticboală de rinichi. Sci Rep. 2018;8:3340.

85. Sharma S, Sirin Y, Susztak K. Povestea lui Notch și cronicăboală de rinichi. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011;20:56–61.

86. Tanaka S, Tanaka T, Nangaku M. Hipoxia și factorii inducibili de hipoxie în cronicăboală de rinichi. Ren Inlocuieste Ther. 2016;2:25.

87. Ma MKM, Yung S, Chan TM. inhibiţia mTOR şiboli de rinichi.Transplantul. 2018;102:S32–S40.

88. Wetmore JB, Calvet JP, Yu AS, et al. Polichisticboală de rinichiși cancer după transplant renal. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2335– 2341.

89. Henske EP, Jozwiak S, Kingswood JC, et al. Complexul de scleroză tuberoasă.Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16035.

90.Lam HC, Siroky BJ, Henske EP. Boala renală în complexul de scleroză tuberoasă: patogeneză și terapie. Nat Rev Nephrol. 2018;14:704–716.

91. Yang P, Cornejo KM, Sadow PM, et al. Carcinom cu celule renale în complexul de scleroză tuberoasă. Am J Surg Pathol. 2014;38:895–909.

92. Giannikou K, Malinowska IA, Pugh TJ, et al. Secvențierea întregului exom identifică pierderea bialelice TSC1/TSC2 ca evenimentul principal și suficient pentru dezvoltarea angiomiolipomului renal. PLoS Genet. 2016;12: e1006242.

93. Tyburczy ME, Jozwiak S, Malinowska IA, et al. O ploaie de evenimente secundare ca cauză a carcinomului renal multifocal în complexul de scleroză tuberoasă. Hum Mol Genet. 2015;24:1836–1842.

94. Shah A, Lal P, Torrens E, et al. Chistice dobânditerinichicarcinomul cu celule renale asociat bolii (ACKD-RCC) adăpostește mutații recurente în genele KMT2C și TSC2. Am J Surg Pathol. 2020;44:1479–1486.

95. Kingswood JC, Bissler JJ, Budde K, et al. Revizuirea ghidurilor renale pentru scleroza tuberoasă de la conferința de consens din 2012: date actuale și studiu viitor. Nefron. 2016;134:51–58.

96. Rouviere O, Nivet H, Grenier N, et al.Rinichiafectarea complexului de scleroză tuberoasă: recomandări de management. Diagn Interv Imaging. 2013;94:225–237.

97. Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, et al. Manifestări renale ale complexului de scleroză tuberoasă: incidență, prognostic și factori predictivi.RinichiInt. 2006;70:1777–1782.

98. Pleniceanu O, Omer D, Azaria E, et al. Inhibarea mTORC1 este un tratament eficient pentru angiomiolipom renal sporadic.RinichiInt Rep. 2018;3: 155–159.

99. Kingswood JC, Belousova E, Benedik MP, et al. Manifestări renale ale complexului de scleroză tuberoasă: constatări cheie din analiza finală a studiului TOSCA, care se concentrează în principal pe angiomiolipomi renali. Front Neurol. 2020;11:972.

100. Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al. Mutații germinale și somatice în domeniul tirozin kinazei al proto-oncogenei MET în carcinoamele renale papilare. Nat Genet. 1997;16:68–73.

101.Linehan WM, Spellman PT, Ricketts CJ, et al. Caracterizarea moleculară cuprinzătoare a carcinomului papilar cu celule renale. N Engl J Med. 2016;374:135–145.

102. Gui Y, Lu Q, Gu M, et al. Fibroblastul mTOR/PPARgamma/HGF axa protejează împotriva morții celulelor tubulare și acuteleziuni renale. Moartea celulară diferă. 2019;26:2774–2789.

103. Cho JH, Patel B, Bonala S, et al. Notch transactivează Rheb pentru a menține multipotența celulelor TSC-nule. Nat Commun. 2017;8:1848.

104.Goncalves AF, Adlesic M, Brandt S, et al. Dovezi ale celulelor stem neoplazice ale angiomiolipomului renal care provin din celulele epiteliale renale. Nat Commun. 2017;8:1466.

105. Young MD, Mitchell TJ, Vieira Braga FA, et al. Transcriptoame unicelulare de la omrinichidezvăluie identitatea celulară a tumorilor renale. Ştiinţă. 2018;361:594–599.

106. Maeshima A, Yamashita S, Nojima Y. Identificarea celulelor tubulare asemănătoare progenitoarelor renale care participă la procesele de regenerare alerinichi. J Am Soc Nephrol. 2003;14:3138–3146.

107. Smeets B, Kuppe C, Sicking EM, et al. Celulele epiteliale parietale participă la formarea leziunilor sclerotice în glomeruloscleroza segmentară focală. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1262–1274.

108.Angelotti ML, Ronconi E, Ballerini L, et al. Caracterizarea progenitorilor renali angajați față de descendența tubulară și potențialul lor de regenerare în leziunea tubulară renală. Celule stem. 2012;30:1714–1725.

109. Lasagni L, Angelotti ML, Ronconi E, et al. Regenerarea podocitelor determinată de progenitorii renali determină remiterea bolii glomerulare și poate fi îmbunătățită farmacologic. Stem Cell Rep. 2015;5:248–263.

110. El-Dahr SS, Li Y, Liu J, et al. p63 Celulele din vârful mugurelui ureter sunt progenitoare ale celulelor intercalate. JCI Insight. 2017;2:e89996.

111. Lazzeri E, Angelotti ML, Paired A, et al. Hipertrofia celulelor tubulare legate de endociclu și proliferarea progenitoare recuperează funcția renală după acutăleziuni renale. Nat Commun. 2018;9:1344.

112.Lindgren D, Bostrom AK, Nilsson K, et al. Izolarea și caracterizarea celulelor asemănătoare progenitoarelor din tubii proximali renali umani. Sunt J Pathol. 2011;178:828–837.

113.Sabrina C, Netti GS, Mazzinghi B, et al. Izolarea și caracterizarea celulelor progenitoare multipotente din capsula lui Bowman a omului adultrinichi. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2443–2456.

114.Romagnani P. Spre identificarea unui „sistem hemopoietic”? Celule stem. 2009;27:2247–2253.

115. Pereche AJ, Melica ME, Molli A, et al. Mecanismele moleculare de reglare a progenitorilor renali: câte piese în puzzle? Celulele. 2021;10:59.

116.Bonventre JV. Dediferențierea și proliferarea celulelor epiteliale supraviețuitoare în insuficiența renală acută. J Am Soc Nephrol. 2003;14(suppl 1):S55–S61.

117.Kusaba T, Lalli M, Karmann R, et al. Diferențiatrinichicelulele epiteliale repara tubul proximal lezat. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:1527– 1532.

118. Kang HM, Huang S, Reidy K și colab. Celulele progenitoare Sox9-pozitive joacă un rol cheie în regenerarea epitelială a tubului renal la șoareci. Cell Rep. 2016;14:861–871.

119. Rinkevich Y, Montoro DT, Contreras-Trujillo H, et al. Analiza clonală in vivo dezvăluie caracteristicile progenitoare limitate de linie la mamifererinichidezvoltare, întreținere și regenerare. Cell Rep. 2014;7:1270–1283.

120. Lasagni L, Ballerini L, Angelotti ML, et al. Activarea Notch reglează în mod diferențial proliferarea și diferențierea progenitoarelor renale față de descendența podocitelor în tulburările glomerulare. Celule stem. 2010;28:1674– 1685.

121. Sallustio F, De Benedictis L, Castellano G, et al. TLR2 joacă un rol în activarea celulelor stem/progenitoare renale rezidente umane. FASEB J. 2010;24:514–525.

122. Sotiriou D, Fuchs Y. O chestiune de viață și moarte: supraviețuirea celulelor stem în regenerarea țesuturilor și formarea tumorii. Nat Rev Cancer. 2018;18: 187–201.

123. Franco I, Helgadottir HT, Moggio A, et al. Secvențierea ADN-ului întreg genomului oferă un atlas al mutagenezei somatice în celulele umane sănătoase și identifică un tip de celule predispuse la tumori. Genom Biol. 2019;20:285.

124.Roos WP, Thomas AD, Kaina B. Daunele ADN și echilibrul dintre supraviețuire și moarte în biologia cancerului. Nat Rev Cancer. 2016;16:20–33.

125. Kim HS, Kim YJ, Seo YR. O privire de ansamblu asupra metalelor grele cancerigene: mecanismul și prevenirea toxicității moleculare. J Cancer Prev. 2015;20: 232–240.

126.Chappell JC, Payne LB, Rathmell WK. Hipoxie, angiogeneză și metabolism în ereditarerinichicancere. J Clin Invest. 2019;129: 442–451.

127.Welch WJ. Oxigen intrarenal și hipertensiune arterială. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006;33:1002–1005.

128.Eckardt KU, Bernhardt WM, Weidemann A, et al. Rolul hipoxiei în patogeneza bolii renale.RinichiInt Suppl. 2005;(99): S46–S51.

129. Schietke RE, Hackenbeck T, Tran M, et al. Expresia HIF-2alfa tubulară renală necesită inactivarea VHL și provoacă fibroză și chisturi. Plus unu. 2012;7:e31034.

130.Sobczak P, Brodziak A, Khan MI, et al. Alegerea modelului animal potrivit pentru cercetarea cancerului renal. Transl Oncol. 2020;13:100745.

131. Lehmann H, Vicari D, Wild PJ și colab. Deleția combinată a Vhl și Kif3a accelerează formarea chistului renal. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2778–2788.

132. Patel V, Li L, Cobo-Stark P, et al. Acutleziuni renaleiar polaritatea celulară plană aberantă induce formarea de chisturi la șoarecii lipsiți de cili renali. Hum Mol Genet. 2008;17:1578–1590.

133.Labochka D, Moszczuk B, Kukwa W, et al. Mecanisme prin care diabetul zaharat influențează dezvoltarea și tratamentul carcinomului cu celule renale: o revizuire a literaturii. Int J Mol Med. 2016;38:1887–1894.

134.Anders HJ, Huber TB, Isermann B, et al. CKD în diabet: diabeticrinichiboala versus nondiabeticrinichiboala. Nat Rev Nephrol. 2018;14:361– 377.

135.Guo H, German P, Bai S, et al. Calea PI3K/AKT și carcinomul cu celule renale. J Genet Genomics. 2015;42:343–353.

136.Meisel CT, Porcheri C, Mitsiadis TA. Celulele stem canceroase, quo Vadis? calea de semnalizare Notch în inițierea și progresia tumorii. Celulele. 2020;9:1879.

137.Charnley M, Ludford-Menting M, Pham K, Russell SM. Un nou rol pentru Notch în controlul polarității și al diviziunii celulare asimetrice a celulelor T în curs de dezvoltare. J Cell Sci. 2019;133:jcs235358.

138. Regan JL, Sourisseau T, Soady K, et al. Aurora A kinaza reglează soarta celulelor epiteliale mamare prin determinarea orientării fusului mitotic într-o manieră dependentă de Notch. Cell Rep. 2013;4:110–123.

139. Surendran K, Selassie M, Liapis H, et al. Semnalizarea Notch redusă duce la chisturi renale și microadenoame papilare. J Am Soc Nephrol. 2010;21: 819–832.

140.Seeger-Nukpezah T, Geynisman DM, Nikonova AS, et al. Semnele distinctive ale cancerului: relevanța pentru patogeneza polichisticuluirinichiboala. Nat Rev Nephrol. 2015;11:515–534.

141.Habig S, Bartram MP, Muller RU, et al. NPHP4, o proteină asociată cu cilii, reglează negativ calea Hippo. J Cell Biol. 2011;193: 633–642.

142. Angora S, Overstreet JM, Falke LL, et al. Dereglarea căii Hipo-TAZ în timpul leziunii renale conferă un fenotip fibrotic dezadaptativ. FASEB J. 2018;32:2644–2657.

143.Zaytseva YY, Valentino JD, Gulhati P, et al. Inhibitori mTOR în terapia cancerului. Cancer Lett. 2012;319:1–7.

144.Wander SA, Hennessy BT, Slingerland JM. Inhibitorii mTOR de generație următoare în oncologia clinică: modul în care complexitatea căii informează strategia terapeutică. J Clin Invest. 2011;121:1231–1241.

145. Matsuura K, Nakada C, Maschio M, et al. Reglarea în jos a SAV1 joacă un rol în patogeneza carcinomului renal cu celule clare de grad înalt. BMC Cancer. 2011;11:523.

146.Lee S, Karas PJ, Hadley CC, et al. Rolul pierderii Merlin/NF2 în biologia meningiomului. Cancer (Basel). 2019;11:1633–1646.

147. Kai T, Tsukamoto Y, Hijiya N, et al.Rinichi- knockout-ul specific al lui Sav1 la șoarece promovează hiperproliferarea epiteliului tubular renal prin suprimarea căii Hippo. J Pathol. 2016;239:97–108.

148. Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H, et al. Cancerul indus de reacția Fenton la șobolanii de tip sălbatic recapitulează modificările genomice observate în cancerul uman. Plus unu. 2012;7:e43403.

149.Nair SS, Kumar R. Remodelarea cromatinei în cancer: o poartă către reglarea transcripției genelor. Mol Oncol. 2012;6:611–619.

150.Le VH, Hsieh JJ. Genomica și genetica carcinomului renal cu celule clare: o mini-revizuire. J Transl Genet Genom. 2018;2:17.

151. Liao L, Testa JR, Yang H. Rolurile modificatorilor de cromatina și modificatorii epigenetici înrinichicancer. Cancer Genet. 2015;208:206–214.

152.Ricketts CJ, De Cubas AA, Fan H, et al. Atlasul genomului cancerului, caracterizarea moleculară cuprinzătoare a carcinomului cu celule renale. Cell Rep. 2018;23:313–326.e315.

153.Pereche AJ, Sisti A, Romagnani P. Celulele stem canceroase renale: caracterizare și terapii țintite. Celulele Stem Int. 2016;2016: 8342625.

154. Usher-Smith J, Simmons RK, Rossi SH, et al. Dovezi actuale privind screening-ul pentru cancerul renal. Nat Rev Urol. 2020;17:637–642.

155.Eble JN, Togashi K, Pisani P. Carcinom cu celule renale. În: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, eds. Clasificarea tumorilor de către Organizația Mondială a Sănătății: patologia și genetica tumorilor sistemului urinar și organelor genitale masculine. Lyon, Franța: IARC Press; 2004:110–123.

156. Hoste EA, Clermont G, Kersten A, et al. Criteriile PUSCĂ pentru acutăleziuni renalesunt asociate cu mortalitatea spitalicească la pacienții în stare critică: o analiză de cohortă. Crit Care. 2006;10:R73.

157.Sobczuk P, Szczylik C, Porta C, et al. Dereglarea sistemului renină angiotensină ca factor de risc de cancer renal. Oncol Lett. 2017;14:5059– 5068.