Furman-2021-Mărirea tonului dopaminergic frontal E.pdf Partea 1

Mulțumiri:

Această activitate a fost susținută de finanțare de la Institutul Național de Sănătate Mintală (R01 112775 către MH și AK) și Biroul de Cercetare Navală (MURI N00014-16-1-2832 toDB). Autorii le mulțumesc subiecților de cercetare a căror participare generoasă a permis finalizarea acestui studiu.

Sănătatea mintală se referă la sănătatea mintală a unei persoane, care este foarte importantă pentru sănătatea noastră fizică și calitatea vieții. Memoria este înregistrarea și stocarea de către oameni a evenimentelor, cunoștințelor și experiențelor trecute. Multe studii științifice au confirmat relația puternică dintre sănătatea mintală și memorie.

În primul rând, sănătatea mintală este unul dintre factorii importanți în menținerea memoriei. Când sănătatea noastră mintală se îmbunătățește, creierul nostru este mai puternic și mai flexibil. Deoarece creierul nostru este un organ extrem de complex și misterios, necesită cantități mari de energie și substanțe chimice pentru a funcționa. Prin urmare, atunci când sănătatea noastră fizică și psihică este precară, creierul nostru este și el afectat negativ, ceea ce ne afectează, la rândul său, memoria.

În al doilea rând, o atitudine pozitivă poate promova dezvoltarea memoriei. Când suntem încrezători, optimiști și gândim pozitiv, creierul nostru este mai activ și mai clar. Dimpotrivă, atunci când avem o atitudine negativă sau gânduri negative, creierul nostru va fi afectat negativ, ceea ce la rândul său ne afectează memoria.

În același timp, sănătatea mintală este legată și de recuperarea memoriei și prevenirea. Când întâmpinăm unele dificultăți și eșecuri în viață, sănătatea noastră mintală poate fi afectată. Cu toate acestea, vă puteți restabili sănătatea mintală în diferite moduri, cum ar fi găsirea de resurse de ajutor, participarea activă la activități sociale, exerciții fizice adecvate etc. Aceste activități pot promova dezvoltarea creierului și pot îmbunătăți nivelul de memorie.

În cele din urmă, trebuie menționat că menținerea sănătății mintale bune necesită persistență și întreținere pe termen lung. Trebuie să ne menținem sănătatea fizică și psihică prin somn, dietă, exerciții fizice etc. Doar pe baza sănătății fizice și psihice ne putem dezvolta mai bine memoria?

Pe scurt, sănătatea mintală și memoria merg mână în mână. Menținerea unei atitudini pozitive și dezvoltarea unui corp și a unei minți sănătoase sunt modalități și mijloace importante de îmbunătățire a memoriei. Ar trebui să fim atenți la propria noastră sănătate mintală și să ne proiectăm și să ne planificăm stilul de viață pentru a atinge obiectivele unei vieți sănătoase. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche deserticola este un material medicinal tradițional chinezesc care are multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea Cistanche deserticola provine din multiplele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului printr-o varietate de căi.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Conținutul memoriei de lucru trebuie menținut în fața distragerii atenției, dar actualizat atunci când este cazul. Pentru a gestiona aceste cerințe concurente de stabilitate și flexibilitate, reprezentările menținute în memoria de lucru sunt completate de mecanisme distincte de trecere care transmit selectiv informații în și din depozitele de memorie. Prin urmare, operațiunile unor astfel de sisteme de porți dependente de dopamină în mezencefal și striat și operațiunile lor complementare de menținere a memoriei dependente de dopamină în cortex, pot fi, prin urmare, disociabile.

Dacă este adevărată, creșterile selective ale tonusului dopaminei cortical ar trebui să îmbunătățească de preferință întreținerea față de mecanismele de blocare. Pentru a testa această ipoteză, tolcapone, un inhibitor al catecol-O-metiltransferazei, care crește în mod preferențial tonusul corticaldopaminei, a fost administrat în mod randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în cadrul subiectului la 49 de subiecți care au finalizat o sarcină de memorie de lucru ierarhică care a variat întreținerea și cerinţele de gate.

Tolcapone a îmbunătățit performanța într-o condiție cu cerințe mai mari de întreținere și cerințe reduse de gate, reflectate într-o reducere a pantei timpilor de răspuns în întreaga distribuție.

Datele fMRI la starea de repaus au demonstrat că gradul în care tolcapone a îmbunătățit performanța la subiecții individuali s-a corelat cu o conectivitate crescută între o regiune importantă pentru mapările stimul-răspuns de ordinul întâi (cortexul premotor dorsal stâng) și zonele corticale implicate în memoria vizuală de lucru, inclusiv sulcusul intraparietal și girus fusiform. Împreună, aceste rezultate oferă dovezi că creșterea tonusului dopaminei cortical îmbunătățește preferabil întreținerea memoriei de lucru.

Introducere:

Abilitatea de a actualiza selectiv conținutul menținut al memoriei de lucru este esențială pentru funcția memoriei de lucru (D'Esposito & Postle, 2015). Memorandumurile trebuie să se poată schimba pe măsură ce contribuțiile senzoriale și obiectivele evoluează, dar trebuie să fie și rezistente la distragerea atenției; astfel, este esențial să decizi când să actualizezi acele memorandumuri și când să le întreținem pur și simplu.

Pentru a face întreținerea mai receptivă la astfel de intrări și obiective, modelarea computațională din trecut a susținut prezența mecanismelor de intrare și ieșire (Frank, Loughry și O'Reilly, 2001; Frank și O'Reilly, 2006). Când o poartă de intrare este deschisă, conținutul memoriei de lucru poate fi actualizat; când o poartă de intrare este închisă, acel conținut este menținut și actualizările sunt suprimate.

În mod similar, deschiderea unei porți de ieșire selectează elementele (sau elementele) menținute în memoria de lucru pentru a fi emise pentru a influența comportamentul. Procesul de întreținere este în sine unul activ, iar acest proces va completa introducerea și ieșirea memorandumurilor.

În ultimul deceniu, s-au acumulat dovezi neuronale pentru existența porților de intrare și de ieșire (Badre & Frank, 2012; Chatham, Frank și Badre, 2014; D'Ardenne și colab., 2012; Frank & Badre, 2012). Descoperirile actuale sugerează că porțile este controlată de striatul prin conexiunile sale cu cortexul frontal. În special, activitatea în striat crește atunci când informațiile sunt introduse în zonele memoriei de lucru din cortexul prefrontal dorsolateral (PFC), iar stimularea magnetică transcraniană a PFC perturbă această trecere a elementelor noi în memoria de lucru (D'Ardenne et al., 2012).

În mod similar, creșterile cererilor de selecție din interiorul memoriei de lucru, așa cum sunt instanțiate de porțile de ieșire, se corelează cu creșterea activității în caudat, precum și cu o creștere a conectivității caudate cu cortexul prefrontal (Chathamet al., 2014). Aceste constatări completează rezultatele care indică faptul că întreținerea este în primul rând un proces acortical (D'Esposito & Postle, 2015).

Lucrările atât la macaci (M. Wang, Vijayraghavan și Goldman-Rakic, 2004), cât și la oameni (Lorenc, Lee, Chen și D'Esposito, 2015), de exemplu, au demonstrat că intervențiile cauzale în anumite regiuni PFC laterale pot degrada performanța. de întreținere a memoriei de lucru și lucrări mai recente au demonstrat rolul PFC lateral în menținerea reprezentărilor în regiunile corticale posterioare care codifică stimuli relevanți (Rose și colab., 2016).

Aceste substraturi neuronale diferite au o legătură cu neuromodulatorul dopamină. Modelele incomputaționale care includ mecanisme de deschidere, un semnal care reprezintă acțiunile dopaminei este responsabil pentru deschiderea și închiderea porților (Frank et al., 2001). Mai mult decât atât, activitatea fazică inumană în cadrul creierului mediu dopaminergic, de unde se presupune că își are originea semnalul dopaminergic striat, se corelează cu intrarea (D'Ardenne și colab., 2012).

În ceea ce privește menținerea memoriei de lucru, dovezile neuronale pentru rolul semnalizării dopaminei corticale au venit din experimente la primate neumane în care agoniştii și antagoniştii dopaminei au fost infuzați direct în PFC lateral (Cai & Arnsten, 1997; Vijayraghavan, Wang, Birnbaum, Williams, & Arnsten, 2007). M. Wang şi colab., 2004 Y. Wang & Goldman-Rakic, 2004).

În funcție de doza de astfel de perfuzii, performanța memoriei de lucru s-ar putea îmbunătăți sau scădea, susținând influența acum clasică în formă de U inversată a dopaminei asupra comportamentului, astfel încât comportamentul este optimizat pentru tonul dopaminergic intermediar (Cools & D'Esposito, 2011).

Pe baza constatărilor de mai sus, locusul specific al efectelor dopaminergice ar trebui să determine natura influenței lor asupra funcției memoriei de lucru. În special, modificările tonusului corticaldopaminei ar trebui să influențeze întreținerea, dar nu ar trebui să aibă un impact diferențial asupra intrării și ieșirii.

Din câte știm, această ipoteză nu a fost testată. Pentru a aborda această idee în mod direct, aici profităm de neuroanatomia și farmacologia unică a enzimei tecatecol-O-metiltransferazei (COMT).

Metabolismul dopaminei este reglat diferențial în cortexul frontal și striat: în timp ce încetarea efectului dopaminei în sinapsa striatală este mediată predominant de recaptarea prin intermediul transportorului dopaminei, acțiunea dopaminei sinaptice în cortexul frontal este încheiată în primul rând prin degradarea de către enzima COMT (Chen et al. , 2004; Gogos şi colab., 1998).

Inhibitorul COMT, tolcapona, care pătrunde în creier, ar putea, prin urmare, să mărească în mod preferențial tonusul dopaminei cortical (Tunbridge, Bannerman, Sharp și Harrison, 2004) și, prin urmare, să îmbunătățească menținerea memoriei de lucru, potențial prin creșterea conectivității regiunilor frontale cu regiunile corticale posterioare importante pentru reprezentarea stimulilor menținuți (Mueller). , Krock, Shepard și Moore, 2020;Noudoost & Moore, 2011).

Un studiu anterior al tolcaponei la oameni a arătat îmbunătățiri modeste ale memoriei de lucru (Apud et al., 2007); cu toate acestea, sarcina de memorie de lucru folosită în acel studiu, N-back, confundă procesele de codificare, întreținere și recuperare în încercări individuale și, prin urmare, nu poate diferenția cu ușurință întreținerea de intrare, de ieșire și cerințele de întreținere.

Aici propunem ca efectele tolcaponei să fie exprimate în primul rând în întreținere, nu în gating. Pentru a ne testa ipoteza, profităm de o paradigmă care a fost folosită anterior pentru a evalua menținerea și oprirea ierarhică a memoriei de lucru (Chatham et al., 2014) prin manipulări independente de lucru. încărcarea memoriei (în primul rând, solicitări asupra proceselor de întreținere) și contextul sarcinii (care afectează în primul rând gate).

În sarcină, subiecților li se cere să mențină unul sau doi stimuli – o literă, un simbol sau ambii – pe parcursul unei încercări, pe baza unui indiciu de context (un număr) care poate fi furnizat fie înainte, fie după celelalte elemente.

Ipotezăm că tolcapone ar trebui să conducă la cele mai mari îmbunătățiri comportamentale atunci când cererea de întreținere a memoriei este mai mare. Mai mult decât atât, susținem că acest efect ar trebui să fie cel mai proeminent atunci când cererile de gate de ieșire sunt scăzute, reducând astfel variabilitatea timpului de răspuns indusă de selecția contingentă de context din memoria de lucru.

Astfel, anticipăm în mod specific că vom găsi o îmbunătățire a comportamentului atunci când cerințele de întreținere sunt mari, dar cererile de reducere sunt scăzute. În mod similar, administrarea de tolcapone ar trebui să aibă efecte limitate asupra performanței în funcție de cerințele de blocare atunci când cerințele de întreținere sunt menținute constante.

Metode: 60 de subiecți sănătoși fără antecedente de contraindicații medicale, psihiatrice sau neurologice au fost recrutați și, în cele din urmă, au fost eligibili pentru a participa la studiu. Toți subiecții și-au dat consimțământul informat scris prin Declarația de la Helsinki și Comitetul pentru Protecția Subiecților Umani de la Universitatea din California, San Francisco și de la Universitatea din California, Berkeley; au fost compensați pentru participarea lor.

Subiecții au fost supuși mai întâi un istoric și un examen fizic, precum și teste de sânge pentru funcția hepatică și screening de urină pentru droguri de abuz, pentru a se asigura că nu există contraindicații medicale pentru tolcaponeză sau imagistica prin rezonanță magnetică (RMN). Toți subiecții erau dreptaci și aveau vedere normală sau corectată la normal. Înainte de sesiunile de testare, subiecții au fost instruiți cu privire la sarcină pentru a-i familiariza cu procedurile sarcinii. Subiecții au suferit apoi două sesiuni comportamentale separate, fiecare constând din 180 de teste de activitate, precum și RMN funcțional în stare de repaus (fMRI), care a făcut parte dintr-un studiu mai amplu.

Pentru acele sesiuni, subiecții au fost randomizați într-un mod dublu-orb, contrabalansat, controlat cu placebo, pentru a primi fie o doză unică de 200 mg de tolcaponă, fie un placebo potrivit la prima vizită și tratamentul alternativ la a doua vizită. Doza de tolcaponă s-a bazat pe constatările noastre publicate anterior că o singură doză de 200 mg are efecte comportamentale măsurabile (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell, & Fields, 2012; Kayser, Mitchell, Weinstein, & Frank, 2015; Saez, Zhu, Set , Kayser și Hsu, 2015).

În general, 11 subiecți au fost excluși înainte de analiza finală a datelor comportamentale: patru pentru că au participat doar la o zi de testare comportamentală, patru pentru că nu au finalizat toate procedurile de studiu în fiecare zi de testare și trei pentru că acuratețea sarcinii lor nu a depășit șansa. Restul de 49 de subiecți au contribuit la toate datele comportamentale. Vârstele au variat de la 18-33ani (media 21,6 3,1 (sd)); 26 din 49 au fost femei. Alți patru subiecți au fost eliminați din setul de date privind starea de repaus din cauza mișcării excesive (translație mai mare de 3 mm), lăsând 45 de subiecți pentru analize imagistice.

Sarcină. Detaliile sarcinii au fost publicate în altă parte (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). Pe scurt, fiecare încercare a sarcinii a constat din trei stimuli vizuali separati – un număr (1,2 sau 3), o literă (A sau B) și un simbol (un fulg de zăpadă sau un Soare) – care puteau fi prezentate secvenţial în orice ordine (Figura 1).

Fiecare dintre primii doi stimuli pentru acea încercare a fost prezentat timp de {{0}},5 secunde, separat de un interval inter-stimul (ITI) de 1,5 – 5,0 secunde (tras dintr-o distribuție uniformă). După un al doilea ITI, stimulul final a rămas pe ecran până când subiectul a ales una dintre cele două opțiuni de răspuns însoțitoare (vezi mai jos). Subiecților li s-a cerut să mențină atât contextul, indicat de număr, cât și cel puțin unul dintre stimulii de literă și simbol pe parcursul procesului.

Mai exact, numerele au servit drept „context” care transmiteau informații despre care dintre ceilalți doi stimuli era relevant pentru un studiu dat: pentru numărul 1, subiecților li se cere să-și amintească selectiv simbolul (contextul „selectiv”); pentru numărul 2, subiecților li se cerea să-și amintească selectiv litera (contextul „selectiv”); iar pentru numărul 3, subiecților li se cerea să-și amintească atât simbolul, cât și litera (contextul „global”).

Încercările în care atât litera, cât și simbolul au fost admise în memoria de lucru au fost considerate a fi încercări cu sarcină mare, în timp ce acele încercări în care doar unul dintre cele două a fost menținută au fost considerate a fi încercări cu sarcină mică (Figura 1).

Însoțind cel de-al treilea stimul vizual (fie număr, literă sau simbol) au fost două opțiuni care constau atât dintr-o literă, cât și dintr-un asimbol; subiecții au fost obligați să facă o apăsare de buton stânga sau dreapta pentru a identifica alegerea cu memorandum/a corespunzător. Pentru studiile globale, subiecții au fost informați că cele două opțiuni de alegere ar putea împărtăși unul dintre memorii, solicitând subiecților să-și amintească ambele elemente pentru a lua decizia corectă.

Cererile de intrare au fost manipulate prin modificarea ordinii în care au fost prezentați cei trei stimuli. Încercările în care numărul a fost prezentat pentru prima dată au plasat cerințe primare privind intrarea: subiecții trebuiau să selecteze stimulul/stimulul vizual adecvat pentru introducerea și menținerea pe tot parcursul întârzierii, dar cererile de intrare de intrare au fost reduse, deoarece toate memoriile menținute erau relevante din punct de vedere comportamental.

În schimb, studiile în care numărul a fost prezentat ultima nu numai că au impus cerințe pentru intrarea de intrare, dar au impus și cerințe semnificativ mai mari pentru outputgating: subiecții au actualizat și au menținut toți stimulii prezentați vizual în memoria de lucru, deoarece identitatea stimulilor relevanți din punct de vedere comportamental nu a fost încă. specificat, dar au trebuit să selecteze pentru ieșire doar alegerea corespunzătoare din conținutul memoriei de lucru.

Pentru aceste încercări în care numărul a fost prezentat ultimul, rețineți că cerințele de intrare a ieșirii au fost mai mari pentru contextele „selective”, în comparație cu contextul „global”, deoarece memoria de lucru conținea elemente care nu erau relevante din punct de vedere comportamental. În cele din urmă, încercările în care contextul (adică numărul) a fost prezentat ca al doilea dintre cei trei stimuli vizuali au fost incluse în sarcina comportamentală pentru a se asigura că subiecții trebuie să participe în mod egal la toate stimulii.

Cu toate acestea, deoarece aceste încercări confundă mai puternic cerințele de intrare, de ieșire și de întreținere, nu au fost analizate în continuare. În concluzie, au fost analizate patru condiții de sarcină: contextul în primul rând, selectiv (CF-S); contextul mai întâi, global (CF-G); context ultimul, selectiv(CL-S); iar contextul în ultimul rând, global (CL-G).

For more information:1950477648nn@gmail.com