Evaluarea rolului și impactului interacțiunilor medicamentoase și al reutilizarii în tulburările neurodegenerative Partea 3

4.1.1. Gene asociate cu metabolismul lipidelor

Gena ABCA7 (transportor de casetă de legare ATP A7) situată pe cromozomul 19p13.3 este foarte exprimată în neuronii CA1 din hipocamp și celulele microgliale și codifică ABCA7 pentru transportul lipoproteinelor în celulă.

Microglia sunt celule nervoase importante responsabile de menținerea funcțiilor normale ale sistemului nervos și de afectarea cogniției și memoriei umane. Un număr tot mai mare de cercetări arată că funcția microgliei are un impact pozitiv asupra sănătății și bunăstării umane.

În primul rând, microglia poate îmbunătăți memoria. Memoria este împărțită în memorie pe termen scurt și memorie pe termen lung, iar microglia este implicată în principal în procesul cognitiv al memoriei pe termen lung. Când oamenii realizează memoria pe termen lung, microglia eliberează neurotransmițători către neuroni pentru a promova interconexiunea dintre neuroni, accelerând astfel procesul de memorie. Prin urmare, pentru cei care doresc să-și îmbunătățească memoria, este foarte important să mențină sănătatea microgliei din creier.

În plus, microglia poate încetini daunele cognitive legate de îmbătrânire. Pe măsură ce îmbătrânim, abilitățile cognitive umane scad, de asemenea, treptat, ceea ce este adesea legat de moartea, atrofia și inactivarea celulelor creierului. Cu toate acestea, cercetările arată că microglia poate promova regenerarea și protecția neuronilor și poate reduce apariția tulburărilor cognitive. Acest lucru ilustrează, de asemenea, importanța menținerii funcției normale a microgliei în prevenirea bolilor precum boala Alzheimer.

În general, microglia este strâns legată de cunoașterea și memoria umană. Starea lor de sănătate nu numai că are un impact pozitiv asupra calității vieții oamenilor, asupra dezvoltării carierei și asupra altor aspecte, dar poate, de asemenea, să reducă daunele cognitive legate de îmbătrânire și să îmbunătățească sănătatea persoanelor în vârstă. calitatea vieții. Prin urmare, ar trebui să acordăm mai multă atenție sănătății microgliei și să adoptăm un stil de viață adecvat, obiceiuri alimentare și metode de exerciții fizice pentru a promova funcționarea normală a acestora. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola poate regla și echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelului de acetilcolină și a factorilor de creștere. Aceste substanțe sunt foarte importante pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche deserticola poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul primește suficiente nutrienți și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe cunoașteți suplimentele pentru a îmbunătăți memoria

În GWAS, alela G rs3764650 SNP s-a dovedit a fi factorul de risc pentru AD, deoarece este asociată cu atrofia hipocampală și corticale și deficite cognitive la pacienți (Almeida et al., 2018).

4.1.2. Genă asociată cu răspunsul imun și inflamația

Neuroinflamația este una dintre caracteristicile esențiale ale AD, care este răspunsul sistemului imunitar. CR1 este localizat pe cromozomul 1q32, care este exprimat pe scară largă în celulele sanguine. CR1 codifică proteinele de reglare complementară.

Un studiu a descoperit rs6656401, o variantă SNP care este puternic asociată cu LOAD (Lambert și colab., 2009). EPHA1 este situat pe cromozomul 7q34 și este un membru al familiei tirozinekinazelor. Această genă este implicată în funcția imună, inflamația cronică, plasticitatea sinaptică și procesele membranei celulare. TheSNP, rs11767557 a fost asociat cu un risc scăzut de LOAD (Hollingworth și colab., 2011).

Gena TREM2 (receptorul de declanșare exprimat pe celula mieloidă 2) este localizată pe cromozomul 6q21.1, foarte exprimată pe suprafața celulară a microgliei și în întreg sistemul nervos central și codifică o membrană de tip 1 cu o singură trecere (Giri și colab., 2016).

Replogle și colab. Varianta raportată G rs6910730 este asociată cu declinul cognitiv. O variantă rareTREM2 missense T rs75932628 a fost puternic asociată cu ADpathology (Replogle et al., 2015).

4.1.3. Gene asociate cu endocitoza și funcția sinaptică

CD2AP este localizat pe cromozomul 6p12, exprimat în creier și la pacienții cu AD și codifică proteina asociată CD2-care este o moleculă de schelet și reglează citoscheletul de actină. Este implicat funcțional în endocitoza mediată de receptor, apoptoză, adeziunea celulară și traficul intracelular. SNP rs9296559 și rs9349407 în CD2AP sunt suspectate a fi suspectate de LOAD.

SNP rs9349407 este asociat cu placa nevritică (Shulman et al., 2013). Gena CD2AP este strâns asociată cu riscul LOAD și joacă un rol important în endocitoza mediată de receptor, despre care se crede că este perturbată în stadiile incipiente ale AD (Dunstan et al., 2016). 11q14, exprimat în toate țesuturile și proeminent în neuroni.

PICLAM este implicat în endocitoza mediată de clatrină și, de asemenea, pare să fie implicat în traficul de VAMP (Harold și colab., 2009). SNP rs3851179 este asociat cu îngroșarea cortexului entorinal și degenerescenței hipocampului, iar rs3851179 și APOE ε4 sunt puternic asociate cu atrofia creierului și declinul cognitiv (Biffi et al., 2010).

4.2. boala Parkinson

PD este a doua cea mai răspândită ND ireversibilă, progresivă și complexă după Alzheimer, care afectează aproape 2-3% din populația totală cu vârsta peste 65 de ani. Semnul neuropatologic include pierderea neuronală dopaminergică în substanța neagră și agregatele de -sinucleină (Poewe și colab., 2017). Din 1990 până în 2016, cazurile de Parkinson au crescut de aproape 2,4 ori (Colaboratori și GBDPsD, 2018).

PD a fost considerată pentru prima dată a fi o tulburare non-genetică și doar de origine „sporadică”, dar în ultimele câteva decenii, s-a descoperit că este puternic asociată cu fondul genetic. Alături de factorii de mediu, factorii ereditari sunt în egală măsură responsabili pentru riscul de PD. Genele și genele multiple care sunt asociate cu PD sunt după cum urmează: locusurile PARK1 și PARK4 sunt ambele cartografiate pe cromozomul 4q21 și asociate cu SNCA, o genă care codifică pentru -sinucleină.

Trei mutații raremissense: A53T, A30P și E46K apar în SNCA, din care A53T a fost găsit cel mai frecvent. Dublarea și triplicarea PARK4 sunt considerate a fi toxice. Dublarea genelor seamănă cu PD idiopatică, în timp ce triplicarea este responsabilă pentru debutul precoce și progresul rapid al bolii (Lesage și Brice, 2009).

Mutațiile (duplicarea/-triplicarea) sunt responsabile patologic de declinul cognitiv, disfuncția autonomă și pierderea neuronală în regiunile negre și hipocampale (Farrer, 2006). Locii PARK2 sunt reprezentați grafic pe cromozomul 6q25.2 și sunt asociați cu gena parkin, mutațiile pot fi conduce la o formă autosomal recesivă de PD. Parkin este o ubiquitin e3 ligază care funcționează împreună cu PINK1 în reglarea mitofagiei.

Un studiu a raportat că mutațiile heterozigotice compuse în PARK2 cu mutația unică punctuală a G403C și mutația prin deleție a exonului 6 ar putea contribui la dezvoltarea EOPD (Fang și colab., 2019). Locii sunt asociați cu patologia corpului Lewy și tau și, de asemenea, cu pierderea neuronală. în regiunea nigrală.

PARK5: Geneon loci PARK5 UCHL1 (Ubiquitin carboxil-terminal esteraza L1) este localizat pe cromozomul 4p14 și codifică ubiquitintiolesteraza. Proteina UCHL1 este prezentă amplu în neuronii din tot creierul. Această proteină este asociată cu sistemul ubiquitin-proteazom, care ajută la eliminarea proteinelor anormale și pliate greșit.

O mutație greșită a acestei gene are loc prin înlocuirea aminoacidului leucină cu metionina la poziția 93 (I93M), ceea ce are ca rezultat o perturbare a funcționării normale a sistemului ubiquitină-proteazom. Această mutație este asociată cu PD autosomal dominant (Selvaraj și Piramanayagam, 2019).PARK6: locusul PARK6 este localizat pe cromozomul 1p 36 asociat cu gena PINK1 (kinaza 1 indusă de PTEN), o proteinkinază serină/treonină mitocondrială și este asociată cu gena autozomală. debut recesiv precoce al PD.

Funcția PINK1 este de a identifica mitocondriile deteriorate pentru a preveni acumularea lor în interiorul celulei. S-a descoperit că mutația PINK1 p.I3689 este implicată în PD, care afectează activitatea kinazei și activarea PARKIN (Ando și colab., 2017). PD autosomal recesiv.

Este cunoscut că este implicat în protecția creierului împotriva stresului oxidativ. Takahashi-niki K și colab. au găsit 4 mutanți asociați cu DJ-1 dintre care doi erau mutații homozigote (L166P, M26I{0) și două mutații heterozigote (R98Q, D1498) (Takahashi-Niki și colab., 2004). După mutație, funcționalitatea normală precum efectele antioxidante și neuroprotectoare ale proteinei se pierde.

PARK8: Locusul PARK8 este identificat pe cromozomul 12q12, asociat cu LRRK2 (kinaza repetată 2 bogată în leucină). Ajută în transportul vezicular, interacțiunea proteină-proteină și, de asemenea, în autofagie (Selvaraj și Piramanayagam, 2019). Mai multe mutații sunt implicate în LRRK2, care pot fi considerate responsabile pentru fosforilarea -sinucleinei și tau, un factor cheie asociat cu agregarea și acumularea de proteine ​​​​desfăcute multe ND (Zimprich și colab., 2004).PARK9: Situat pe cromozomul 1p36 și este asociat cu ATP13A2 ( gena ATPazei 13A2).

S-a cunoscut că mai multe mutații missense cauzează patogenitate PD, dar mecanismul exact este încă necunoscut (Klein și Westenberger, 2012). Mutația în ATP13A2 nu este asociată numai cu PD, ci și cu alte ND, cum ar fi sindromul Kufor-Rabef și lipofuscinozele ceroidiene neuronale. În mod similar, PARK10 identificat pe cromozomul 1p32 rămâne să fie asociat cu o genă. În plus față de toate aceste gene cauzative PD, GWAS identifică mai mulți loci PARK pentru a provoca patogenitate la pacienții cu PD.

Într-o meta-analiză recentă, mai mult de 800 de GWAS au găsit mai multe loci asociate cu PD, cum ar fi CCD62/H1P1R, ACMSD/THEMI63, DGKQ/GAK, HLA, MCCC1/LAMP3, ITGA8, STK39 și SYT11/RAB25 (Zhang și colab. , 2018a). Alte ND care implică mutații multiple ale genelor în patologia lor sunt:

4.3. Scleroză multiplă

SM este o boală cronică, inflamatorie, autoimună care afectează SNC. Th1 și Th17 sunt factorii patogenetici majori, deoarece produc citokine proinflamatorii și chemokine precum IL-6, IL-9, IL{-12, IL{-17, IL{{7} }, IL-22, IL-23, IL{-26, TNF- , TNF- și INF- (Jadidi-Niaragh și Mirshafiey, 2011).

Gena funcțională IL-6 este localizată pe cromozomul 7p21; este responsabil pentru activarea microgliei și astrocitelor, inducerea moleculelor de adeziune cerebrovasculară și transportul limfocitelor B și T prin BBB în SNC. Un SNP în rs1800975 a fost găsit ca factor de risc pentru SM. O altă genă importantă a factorului proinflamator IL-7s-a găsit a fi localizată pe cromozomul 5p13.2, care codifică proteina CD127.

Joacă un rol crucial în modularea limfocitelor. S-a observat, de asemenea, că o variație cauzală a genei SNP rs6897932 în exon6 are un impact asupra SM. În mod similar, variantele IL7RA rs3194051, rs6897932, rs987107 și rs11567686 pot fi implicate în contribuția la susceptibilitatea genetică la SM (Benesova și colab., 2018). De asemenea, HLA (antigen umanleucocitar) DRB1*1501 este una dintre genele majore despre care se crede că este implicată în SM (Alcina et al., 2012).

4.4. Scleroza laterala amiotrofica

ALS este un ND fatal, progresiv. Există o multitudine de gene care sunt asociate cu ALS: gena SOD1 este localizată pe cromozomul 21q22.1 și este documentat că are peste 150 de mutații care se vede răspândite în întreaga proteină tradusă.

Astfel de agregate proteice aberante, atunci când sunt acumulate, pot duce la moartea neuronilor motori, ducând la dezvoltarea fenotipului ALS. Dintre toate genele, o mutație genetică numai în SOD1 reprezintă până la 20% din SLA de tip familial.

A doua genă importantă asociată cu SLA este TARDBP localizată pe cromozomul 1 și codifică proteina TDP-43 care joacă un rol important în reglarea îmbinării și transportului ARN. În neuronii dereglați/patologici, TDP-43 este ubiquitinat în agregatele care formează citoplasmă (Jeon și colab., 2019).

Într-un studiu, s-a constatat că o singură schimbare de pereche de baze la poziția 1028 (A1028G) în TDP-43 este afectată ALS în familie (Yokoseki și colab., 2008). Alte gene mutante implicate în progresia SLA sunt ANG, FUS, VCP, OPTN, C9Oorf72, UBQLN2, SQSTM1, MATR3 și TBK1 (Taylor et al., 2016).

4.5. boala Huntington

HD este o tulburare fatală, cu o singură genă, care implică o mutație în repetiția CAGtriplicate la punctul de pornire al exonului din gena HTT de pe cromozomul 6. Aproape 10–35 de repetări anormale au fost legate de HD (Ghosh și Tabrizi, 2018).

O astfel de genă atunci când este tradusă formează o proteină citotoxică (în acest caz Huntingtin) cu tracturi lungi de poliglutamină. Pe scurt, se poate concluziona că toate bolile neurogenerative, într-unul sau altul, sunt asociate cu gene multiple și sunt de origine multifactorială. Mutația genei într-o boală poate fi factorul de risc pentru cealaltă boală.

Ca urmare, este nevoie de mai multe cercetări în domeniul geneticii pentru a înțelege într-un mod mai bun rolul patologic al genelor legate de ND. Genele menționate mai sus sunt rezumate pe scurt în Tabelul 1.

5. Polifarmacologie

Fiecare moleculă de medicament disponibilă pe piața farmaceutică este un compus chimic format din numeroase schele heterociclice substituite cu diferite grupuri funcționale.

Grupările funcționale împreună cu stereochimia determină afinitatea țintă a moleculei de medicament. Interacțiunea specifică medicament-țintă produce un efect terapeutic, în timp ce, în același timp, interacțiunea neintenționată medicament-țintă poate duce la unele reacții adverse grave.

Polifarmacologia este un termen larg care se referă fie la un singur medicament care acționează asupra mai multor ținte, fie la o combinație de medicamente care poate modula mai multe ținte simultan pentru a rezolva simptomele patogene ale unei anumite boli (Reddy și Zhang, 2013; Jalencasand Mestres, 2013; Albertini et al. , 2020). Programul de descoperire a medicamentelor din anii precedenți a avut un accent major pe „strategie un medicament-o singură țintă”.

Cu toate acestea, eșecul oricărui medicament țintit monofuncțional de a prezenta beneficii terapeutice considerabile în afecțiuni neurodegenerative complexe, cum ar fi Alzheimer și Parkinson, duce la o trecere treptată către descoperirea de medicamente polifarmacologice.

De asemenea, natura multifactorială a ND și curiozitatea de a descoperi posibile ținte în afara țintelor actuale pentru medicamentele terapeutice (reutilizarea medicamentelor) servesc ca un factor motivant suplimentar pentru a trece către o abordare polifarmacologică pentru tratamentul ND.

5.1. O abordare polifarmacologică cu un medicament-țintă multiplă

Medicamentele clasificate în acest grup sunt, de asemenea, numite liganzi direcționați multi-țintă (MTDL) sau pur și simplu liganzi/medicamente multi-țintă (Albertini și colab., 2020). MTDL-urile în comparație cu medicamentele țintite monofuncționale deja existente pot viza mai multe căi de semnalizare în același timp și, ca rezultat, MTDL-urile arată o eficacitate terapeutică mai mare, creditată datorită mecanismelor lor sinergice sau aditive.

De asemenea, șansele de rezistență la medicamente prin alte mecanisme de compensare biologică și prin mutații genetice sunt reduse (Van der Schyf, 2011). MTDL-urile sunt termene în străinătate și pot fi clasificate în continuare în 1) Co-liganzi și 2) Hibridliganzi.

O comparație tehnică între ambele clase de liganzi este prezentată în Fig. 3. Câteva MTDL-uri care nu sunt încă aprobate, dar ar putea prezenta beneficii terapeutice în diferite afecțiuni ND sunt discutate în secțiunea următoare.

For more information:1950477648nn@gmail.com