Gen și insuficiență renală: oportunități pentru managementul lor terapeutic?
Aug 14, 2023
Abstract:Leziuni renale acute(AKI) este o problemă clinică majoră asociată cu creșterea morbidității și mortalității. În ciuda cercetărilor intense, rezultatul clinic rămâne slab și, în afară de terapia de susținere, nu este altulexistă o terapie specifică. În plus,leziuni renale acutecreșteriscul de a dezvolta boli renale cronice(CKD) șiboală renală în stadiu terminal. Leziune tubulară acutăreprezintă cea mai frecventă cauză intrinsecă a AKI. Principalul loc de leziune este tubul proximal datorită sarcinii sale mari de muncă șicererea de energie. La rănire, o subpopulație intratubulară de celule epiteliale proximaleproliferează și restabilește integritatea tubulară. Cu toate acestea, în ciuda capacității sale puternice de regenerare, rinichiul nu o face întotdeaunaatinge integritatea anterioarășifuncţieiar recuperarea incompletă duce la persistente şiBRC progresivă. Datele clinice și experimentale demonstrează diferențe sexuale în anatomia renală, fiziologia și susceptibilitatea la boli renale, inclusiv, dar fără a se limita la,leziune de ischemie-reperfuzie. Unele date sugerează rolul protector al hormonilor sexuali feminini, în timp ce altele evidențiază efectul dăunător al hormonilor masculini în afectarea ischemiei-reperfuzie renală. Deși rolul important al hormonilor sexuali este evident, mecanismele exacte subiacente rămân de elucidat. Această revizuire se concentrează pe colectarea cunoștințelor actuale despre dimorfismul sexual înleziuni renaleși oportunități de manipulare terapeutică, cu accent pe celulele stem progenitoare renale rezidente capotențiale noi strategii terapeutice.
Cuvinte cheie:insuficiență renală; diferențe de gen/sex; hormoni;leziuni renale
CLICK AICI PENTRU A OBȚI NOI CISTANCHE PENTRU BOLI DE RINCHI
1. Fundal
Leziunea renală acută (AKI) nu este un eveniment autolimitat, dar dovezile tot mai mari din literatura de specialitate sugerează că orice leziune duce la progresia în grade diferite deboală cronică de rinichi(CKD) [1,2]. Motivele fiziopatologice, împreună cu mecanismele celulare și moleculare, care stau la baza capacității unui singur eveniment acut, aparent autolimitat, de a determina progresia CKD, nu au fost încă explicate. Mai mult, studiile anterioare [3-5] au arătat că severitatea, durata și frecvența AKI sunt asociate cu un risc crescut de progresie a IRC. În mod tradițional, sexul feminin a fost inclus ca factor de risc în modelele dezvoltate pentru a prezice riscul de dezvoltare a AKI în CKD asociat cu chirurgia cardiovasculară, nefrotoxicitatea din utilizarea antibioticelor aminoglicozide, rabdomioliză și administrarea de substanțe de contrast pentru a efectua examene radiologice. O meta-analiză care a reunit un set de studii care furnizează incidența stratificată de gen a AKI a demonstrat că sexul feminin joacă un rol protector în ceea ce privește debutul AKI. Rezultatele acestei meta-analize au determinat lumea științifică să reconsidere dovezile bine stabilite că sexul feminin este un factor de risc semnificativ pentru AKI. Necroza tubulară ischemică acută este adesea cel mai frecvent aspect al AKI și tocmai în acest context renoprotecția oferită de sexul feminin pare a fi mai robustă [6]. Mai mult, un studiu bazat pe o populație de pacienți spitalizați cu o dimensiune a eșantionului de trei ori mai mare decât toate cohortele considerate anterior de publicațiile tradiționale a examinat necesitatea dializei în etapele ulterioare ale declinului funcției renale. Studiul a raportat că sexul masculin este asociat cu o incidență crescută a AKI spitalicească, reevaluând rolul protector al genului feminin în AKI și verificând o utilizare mai mare a dializei la bărbați comparativ cu omologii lor feminini [7]. Unele date [8-10] confirmă că sexul feminin este mai protejat de leziunile renale și sugerează rolul protector al hormonilor sexuali feminini ca explicație pentru acest fenomen, în timp ce altele subliniază efectul nociv al hormonilor masculini în contribuția la afectarea rinichilor. Deși rolul hormonilor sexuali este evident, mecanismele de bază prin care aceste substanțe își exercită rolul protector la femei și rolul lor expozitiv la bărbați rămân de elucidat. Această revizuire se concentrează pe colectarea cunoștințelor actuale despre dimorfismul sexual în AKI, cu accent pe mecanismele moleculare și potențialele strategii terapeutice.
2. Metode
Studiile clinice au fost identificate în PubMed până la 28 septembrie 2022. Cuvintele cheie de căutare au fost diferențe de gen/sex,leziuni renale acute, șiboală cronică de rinichi. Studiile au fost selectate și referințele lor au fost revizuite pentru includerea potențială. Au fost excluse studiile scrise în alte limbi decât engleza. Doi autori (PC, TC) au revizuit toate rezumatele studiului. Toate studiile selectate au fost analizate calitativ.
3. Etape în evoluția afectarii rinichilor
Evoluţia afectarii renale acute în afectarea renală cronică presupune diverse etape succesive până la procesele de reparare a leziunii, complete sau parţiale în funcţie de gravitatea leziunii. Aceste procese se succed cu mecanisme probabilistice și dependente de timp prin diferite faze care implică:
• Endoteliul;
• Răspunsul inflamator la afectarea endotelială;
• Dezvoltarea fibrozei;
• Repararea daunelor și încercările de recuperare funcțională.
Din punct de vedere fiziopatologic, integritatea microvasculară, modificările comportamentului leucocitelor și pericitelor, capacitatea de supraviețuire și încercarea de a restabili funcția celulelor tubulare sunt toate caracteristici atât ale AKI, cât și ale insuficienței renale cronice. Principalele mecanisme patologice care ajută la explicarea tranziției de la AKI la CKD includ:
(i) Disfuncție endotelială, vasoconstricție și congestie vasculară [11];
(ii) Inflamația interstițială și infiltrarea asociată a monocitelor/macrofagelor, neutrofilelor, celulelor T și B [12,13];
(iii) Fibroză prin recrutarea miofibroblastelor și depunerea matricei [14,15];
(iv) Lezarea epiteliului tubular și repararea dereglată [16]. Astfel, după leziuni ischemice, pierderea masei nefronului cu hiperfiltrarea nefronului rezidual, activarea sistemului renină-angiotensină (RAS), hipertensiunea sistemică și glomeruloscleroza ulterioară au fost descrise pentru a deschide calea de la AKI la insuficiența renală cronică [17]. –20].
Indiferent de insulta inițială, dovezile de pierdere a celulelor tubulare și cicatrizare, înlocuirea colagenului și macrofagele infiltrate sunt asociate cu o pierdere suplimentară a funcției renale și cu progresia către insuficiență renală în stadiu terminal. Modelele experimentale au arătat că leziunile epiteliale selective ar putea conduce la rarefacția capilară, fibroza interstițială, glomeruloscleroza și progresia către insuficiență renală cronică, confirmând un rol direct pentru celulele epiteliale tubulare deteriorate (TEC) [19]. Prin urmare, celulele epiteliale tubulare au atras o atenție tot mai mare. Interacțiunea dintre celulele endoteliale, macrofage și alte celule imunitare, pericite și fibroblaste converg adesea în celulele epiteliale tubulare, care joacă un rol central [19]. Dovezile recente au întărit acest concept, arătând că tubii deteriorați răspund la necroza tubulară acută prin două mecanisme principale:
Poliploidizarea celulelor tubulare;
• Proliferarea unei populații mici de progenitori renali cu auto-reînnoire [19]
3.1. Disfuncția endotelială și congestia vasculară
Disfuncția endotelială se caracterizează prin pierderea mecanismelor care reglează vasodilatația și vasoconstricția, mediată de activitatea dependentă de endoteliu și exercitată de oxidul nitric (NO), ca răspuns la stimuli vasomotori care implică o variație a fluxului sanguin sistemic. NO derivat din endoteliu este produs fiziologic de activitatea eNOS (oxid nitric sintaza endotelial) [19,20]. Eliberarea de NO implică un răspuns pe mai multe niveluri prin reducerea tonusului mușchiului neted vascular prin inducerea vasodilatației, inhibarea agregării trombocitelor și promovarea activării leucocitelor. În etiopatogenia afectarii renale, rarefacția capilară și, prin urmare, pierderea producției de NO este considerată în mod tradițional un element important legat de potențiala progresie a leziunii renale cronice. De fapt, reducerea aportului de oxigen duce la o reacție inflamatorie, ischemie și necroză, făcând vulnerabile celulele renale, care în strânsoarea hipoxiei își pierd funcția în principal din cauza blocării activității mitocondriale [19,21]. Infiltrația inflamatorie rezultată din această lezare generează ulterior înlocuirea celulelor active funcțional cu țesut fibrotic [22]. Rarefacția capilară, totuși, induce într-un fel un răspuns reparator mediat în special de factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGF), o citokină endogenă produsă de celulele epiteliale și direcționată către celulele endoteliale. Producerea sa ar putea constitui un răspuns compensator la disfuncțiile microvasculare și modificările morfologice ale nefronului, dar mecanismele care guvernează acest proces nu sunt încă cunoscute [23,24]. O creștere a producției și activității factorului de creștere transformator specific endoteliului (TGF-) și din pericitele factorului de creștere, inclusiv PDGF (factor de creștere derivat din trombocite), angiopoietină, TGF- , VEGF și sfingozin-1-fosfat au s-a observat că contribuie la fibroza interstițială și, prin urmare, la deteriorarea cronică [25]. Pericitele sunt celule de origine mezenchimică nediferențiată, cu funcție contractilă, înconjurând parțial celulele endoteliale (19). Ca elemente celulare mezenchimale nediferențiate, ele pot, ca răspuns la deteriorare, să-și părăsească locul perivascular diferențierea în miofibroblaste și contribuind atât la rarefacția vasculară, cât și la creșterea fibrozei [26].
3.2. Inflamația interstițială și rolul infiltrării asociate a monocitelor/macrofagelor, neutrofilelor, celulelor T și B
După faza iniţială aleziuni renale acute, inflamatia precoce este urmata de infiltratie mediata de periciteatât a rezidenților, cât și a celulelor circulante infiltrante, care, așa cum am spus, contribuie la progresia bolii [27,28]. Luând în considerare activitatea lor în reglarea inflamației, neutrofilele, datorită efectelor lor paracrine asupra celulelor epiteliale tubulare, și macrofagele pot juca un rol important ca determinanți ai rezultatelor AKI. De fapt, un subset de celule T reglatoare (Treg) poate acționa ca un inductor al auto-toleranței și poate suprima inflamația prin îmbunătățirea homeostaziei imune. Limfocitele CD4 + și CD{8 + T ar putea juca, de asemenea, un rol protector și pot afecta istoria naturală a AKI, deși acest lucru a fost demonstrat doar în modelele de șoarece [29,30]. În schimb, limfocitele B și macrofagele au fost descrise ca elemente capabile să favorizeze evoluția leziunii renale și să o facă mai severă, contribuind la progresia de la afectarea renală acută la cea cronică [31]. Prin urmare, o prezență crescută a macrofagelor este, de asemenea, legată de fibroză și de rezultate adverse [32].
3.3. Fibroză
Interacțiunea dintre macrofagele activate, celulele deteriorate, celulele endoteliale și factorii de creștere legați de deteriorare este responsabilă pentru dezvoltarea unui mediu pro-fibrotic. Acest mediu activează pericitele să prolifereze și să evolueze în miofibroblaste, inducând în continuare depunerea matricei extracelulare, depunerea de colagen, fibronectină și alte glicoproteine și, prin urmare, extinzând fibroza renală și promovând evoluția ulterioară a CKD [33]. Deși este recunoscut ca principalul factor de prognostic pentru CKD, conform studiilor actuale, fibroza este considerată a fi auto-susținută în procesul său, iar o relație cauzală între depunerea ECM, fibroză și afectare nu a fost încă identificată în afectarea renală cronică [34] . Potrivit unor studii, prezența prematură a fibrozei după lezarea inițială ar putea fi un element pozitiv capabil să stimuleze procesele de vindecare prin reprezentarea unei zone de demarcație între elementele celulare deteriorate și cele scutite sau neafectate de leziune [35]. Prin urmare, s-ar părea că fibroza nu este un element atât de important în tranziția de la AKI la CKD și că progresia leziunii renale necesită fenomene suplimentare independente de apunerea țesutului fibrotic. Pe baza modelelor experimentale, alți autori au arătat că afectarea epitelială selectivă care induce fibroza interstițială și glomeruloscleroza a dus inexorabil la progresia insuficienței renale cronice, confirmând rolul direct al fibrozei în pierderea funcției renale [19]. Mai mult, este necesar de precizat că până și rolul miofibroblastelor este oarecum ambiguu în situațiile de evoluție a afectarii renale. Aceasta deoarece, dacă sunt în mod natural principalele elemente celulare care declanșează și condiționează severitatea și amploarea fibrozei, dimpotrivă, ele pot dobândi capacitatea de a produce acid retinoic, susținând integritatea și repararea epiteliului și reducând activitatea proinflamatoare a macrofage [36]. Unele studii [37,38] sugerează că este esențial să înțelegem mai bine procesele celulare și moleculare care stau la baza fibrozei în AKI pentru dezvoltarea strategiilor terapeutice pentru a opri progresia AKI în CKD. Cu toate acestea, ar fi util să se stabilească mai întâi rolul exact al fibrozei și, de asemenea, să se identifice elementele sau mecanismele care stau la baza rezistenței celulelor renale la afectarea acută.
3.4. Capacitatea de rezistență la daune tubulare și la daune
Toate mecanismele moleculare și celulare descrise până acum duc la disfuncția celulelor epiteliale tubulare, ceea ce reprezintă adevărata cauză a progresiei leziunii renale spre IRC [39]. De fapt, eșecul de a recupera integritatea structurii tubulare este direct proporțional cu riscul de dezvoltare și progresie a BRC, care la rândul său este strâns legat de severitatea episodului acut [39]. Cu toate acestea, severitatea episodului acut nu este singurul factor determinant al progresieiafectarea rinichilor. Se crede că vârsta persoanei afectate poate fi, de asemenea, importantă, mai ales în procesele de supraviețuire și rezistență a celulelor renale precum și reluarea activității normale [40]. Cea mai acută afectare a celulelor renale apare în celulele epiteliale tubulare ale segmentului S3 proximal al benzii cordonului extern. Aceste celule desfășoară activitate intensă și necesită un potențial metabolic și energetic enorm care provine doar într-un mod limitat din producerea de ATP și, prin urmare, exploatează substraturi energetice obținute în anaerobioză sau din căi metabolice alternative [19]. Tocmai din acest motiv, aceste celule sunt extrem de vulnerabile la hipoperfuzie, hipoxie renală și leziuni mitocondriale [19]. După o leziune acută, rinichiul poate depăși leziunea și își poate restabili funcționalitatea în starea potrivită [41–43]. De fapt, după o leziune ușoară, rinichiul poate reveni la o stare structurală și funcțională care nu se poate distinge de normal. Atât cortexul, cât și medula țesutului renal pot fi senescente, inclusiv celulele epiteliale tubulare renale (TEC), podocite, celule musculare netede vasculare, celule endoteliale și celule mezenchimale, printre care TEC renale sunt cele mai frecvente celule care suferă senescență [41]. ,42]. Acest lucru se datorează capacității puternice de compensare a celulelor renale mature, care pot reintra rapid în ciclul celular dintr-o stare de repaus în 24 de ore după leziune. Dacă rinichiul este sever afectat sau deteriorat, va provoca o varietate de modificări patologice și fibroză interstițială [41,42]. S-a observat că cele mai vulnerabile elemente celulare, odată deteriorate, suferă un proces de dediferențiere. Acest lucru le permite să revină la o stare nediferențiată și, prin urmare, capabile să genereze noi elemente celulare care efectuează reparații rapide în cazul leziunilor acute, prevenind astfel deteriorarea cronică [44]. Se știe că reprogramarea celulară este procesul de revenire a celulelor diferențiate la starea pluripotentă, iar starea pluripotentă poate fi diferențiată în diferite celule funcționale [45]. Există diferite moduri de reprogramare. Celulele pot reveni mai întâi la o stare pluripotentă și apoi se pot diferenția în liniile dorite. Alternativ, un tip de celulă se poate transforma direct într-o altă linie celulară prin exprimarea unor factori specifici [45]. Senescența poate fi îmbunătățită prin inițierea reprogramarii, care joacă un rol crucial în blocarea progresiei AKI la CKD. Senescența acută face ca ciclul celular să fie blocat temporar, ceea ce ajută celulele să evite mitoza necontrolată și oferă mai mult timp pentru repararea ADN-ului [46]. Alte studii au demonstrat că senescența celulară în procesul de proliferare și reparare a AKI nu este un proces ireversibil, iar fenotipul său celular se modifică dinamic. În procesul de deteriorare și reparare a țesuturilor, senescența celulară după o leziune este un factor important care duce la reprogramarea celulelor [47,48]. Regenerarea celulelor epiteliale tubulare se datorează în principal unei populații mai mari de progenitori renali în segmentul S3 al tubului proximal. Aceasta explică proliferarea ridicată a celulelor epiteliale tubulare observată în această zonă, dar o astfel de activitate a fost observată și în segmentul S2 al tubului proximal și în alte zone nelezate ale nefronului [49–51]. Totuși, s-ar părea că intrarea acestor celule într-o fază de senescență nu implică re-recepția și deci formarea a două noi celule fiice diferențiate. Cu toate acestea, ei sunt supuși unui program de endoreplicare prin care celulele își reproduc genomul fără diviziune, devenind poliploide. Poliploidizarea crește replicarea genelor ca răspuns la cerințele metabolice crescute, menținând constant funcțiile celulare diferențiate și specializate. Acest lucru permite hipertrofie și recuperare funcțională [49,52].
Autorii au raportat că țintirea poliploidizării TC (celule tubulare) după faza timpurie a AKI poate preveni tranziția AKI-CKD fără a influența letalitatea AKI. Tratamentul senolitic previne CKD prin blocarea ciclurilor repetate de poliploidizare a TC [53].
4. Diferențele de gen în afectarea rinichilor
Dimorfismul sexual în leziunile renale a fost recunoscut încă din anii 1940, iar posibilul rol al hormonilor sexuali a fost investigat intens în ultimele decenii [8]. S-a raportat că patogeneza, caracteristicile clinice și prognosticul bolilor renale sunt diferite între bărbați și femei. În special, bărbații, în special la vârsta înaintată, pot prezenta un risc mai mare de AKI, dar această asociere este limitată la cazurile de rată estimată scăzută de filtrare glomerulară [54]. Ghidurile de practică clinică pentru îmbunătățireRezultatele generale ale bolilor de rinichi(KDIGO) pentru leziunea renală acută a raportat că sexul feminin este un factor de susceptibilitate care conferă un risc mai mare de AKI, mai ales atunci când este asociat cu intervenții chirurgicale cardiace, rabdomioliză și substanțe sau medicamente nefrotoxice [55].
4.1. Diferențele de sex în anatomia și fiziologia renală
Diferențele de gen în etiopatogenia leziunii renale și repararea acesteia ulterioară încep cu diferitele constituții și structuri anatomice ale rinichiului. De fapt, dimensiunea organului este mai mare la om, deși raportul dintre lungimea rinichiului și înălțimea corpului este omogen între cele două sexe. Există date contradictorii privind numărul de unități funcționale întrucât pentru unele studii nu există diferențe în ceea ce privește numărul de glomeruli, în timp ce pentru altele există o reducere a procentului de glomeruli la femei într-o valoare de până la 15% [8]. Hutchens și colab. [56] au observat că femeile au o densitate glomerulară mai mare în raport cu greutatea organelor decât bărbații. Munger și colab. [57] au raportat că femeile au rezistență renovasculară mai mare, RFG absolut mai scăzut și flux plasmatic renal mai scăzut decât bărbații. Aceste date sugerează o diferență sexuală funcțională atât în hemodinamica renală inițială, cât și în răspunsul renal la stimulii vasodilatatori. Expresia NO sintazei endoteliale (eNOS) și superoxid dismutază s-a dovedit a fi mai mare la subiecții de sex feminin. Deși dimorfismul sexual în aceste proteine nu a fost documentat la om, ele pot juca un rol important în efectele protectoare împotriva leziunii renale [8]. În funcție de nevoile organismului, o mare varietate de compuși trec prin membrana celulară a nefronilor pentru a ajunge la nivelul tubular pentru a fi îndepărtați din lichidul tubular și reabsorbiți în sânge sau eliberați în lichidul tubular pentru a fi secretați cu urină [8]. Această activitate pare să fie influențată nu numai de nevoile organismului, ci și de diferitele activități ale diferiților transportatori tubulari. Este necesar de subliniat că la rozătoarele masculi, expresia complexelor proteice de transport cu funcție secretorie este mai mare, în timp ce expresia transportatorilor de reabsorbție este mai scăzută. Aceasta indică faptul că la bărbați predomină o activitate secretorie predominant la nivel tubular, în timp ce la subiecții de sex feminin o funcție de resorbție predomină la nivel tubular [8].
4.2. Influența hormonilor sexuali asupra activității renale
Multe aspecte ale funcției renale depind de diferitele structuri hormonale existente între cele două sexe. Mecanismele potențiale reglate de hormonii sexuali sunt:
Modificări ale hemodinamicii renale atât ca răspuns la evenimentele exogene, cât și la cele endogene; • Eliberarea afectată a factorilor vasoactivi legați de răspunsul inflamator (factori de transcripție, citokine pro-inflamatorii și pro-fibrotice) [58]; • Producerea de substanțe cu proprietăți antioxidante [59]; • Producerea de substanţe cu rol protector împotrivaafectarea rinichilor și infecții
Semnul distinctiv al unui endoteliu sănătos este sinteza adecvată de oxid nitric (NO) și relaxarea ulterioară de către celulele endoteliale vasculare ca răspuns la un stimul vasodilatator. În timp ce sinteza NO și dilatarea mediată de NO sunt cerințele necesare pentru funcția endotelială normală, diferențele de sex în reactivitatea vasculară a endotelinei-I (ET-I) sunt mediate, cel puțin parțial, de diferențele în expresia și localizarea receptorului ET-I. subtipuri. În general, femeile au o proporție mai mare de ET~R endoteliali decât receptorii ET-1 în mușchiul neted vascular, favorizând o dilatare mai mare pentru a atenua stimulii vasoconstrictori sistemici. Femelele au o expresie mai mare a ciclooxigenazei-2 și produc mai multe prostaglandine și tromboxan în stratul medular renal [59]. În plus, spre deosebire de când producția de prostaglandine este sensibilă la modificările fiziologice ale testosteronului la bărbați, la femei, nu există nicio variație în raport cu concentrația sanguină a estrogenilor [60]. În plus, producția de prostanoizi este baza multor mecanisme de control al tonusului vascular care sunt influențate de sex [61]. Estrogenii contribuie în mod semnificativ la reglarea tonusului vasomotor la femei și promovează eliberarea de oxid nitric (NO) prin activarea endotelială a NO sintazei (eNOS); dimpotrivă, androgenii nu sunt capabili să crească eliberarea de NO endotelial. În general, expunerea la estradiol la femei crește relaxarea vasculară și vasodilatația endotelială prin creșterea fluxului sanguin. Estradiolul poate crește, de asemenea, sensibilitatea la factorii vasodilatatori, cum ar fi acetilcolina sau prostaglandinele, reducând astfel concentrațiile necesare pentru a evoca răspunsuri vasodilatatoare similare [62]. Cu toate acestea, după menopauză, există o reducere a efectului benefic al hormonilor sexuali feminini asupra receptorilor adrenergici, ceea ce determină un risc crescut de hipertensiune la femeile aflate în postmenopauză [63]. Prin urmare, mecanismele care contribuie la relaxarea vasculară mai mare de către estradiol constau într-o biodisponibilitate mai mare a NO asociată cu o sensibilitate adrenergică mai mare [63].
În ceea ce privește răspunsul inflamator și pro-fibrotic și producția de antioxidanți, unele observații la animale de experiment și la om au arătat că rata de progresie a bolii renale este influențată de sex. Deteriorarea funcției renale la pacienții cu boală renală cronică este mai rapidă la bărbați decât la femei. Mecanismele potențiale care stau la baza acestui fenomen includ efectele mediate de receptorii hormonilor sexuali asupra hemodinamicii glomerulare, proliferarea celulelor mezangiale și acumularea matricei, precum și efectele asupra sintezei și eliberării de citokine, agenți vasoactivi și factori de creștere. În plus, estrogenii pot exercita acțiuni antioxidante puternice în micromediul mezangial, care pot contribui la efectul protector împotrivaafectarea rinichilortipic numai pentru genul feminin [64]. Administrarea de estradiol atenuează, de asemenea, răspunsurile vasculare împotriva acetilcolinei la femei, iar suplimentarea cu estrogen îmbunătățește dilatația legată de endoteliu prin creșterea nivelului de nitriți/nitrat la femei. Aceste constatări nu au fost observate la bărbați [59].
Administrarea de estradiol atenuează glomeruloscleroza și fibroza tubulointerstițială și, prin urmare, are un efect benefic de limitare a progresieiafectarea cronică a rinichilor[65]. În plus, estrogenul poate fi protector în timpul proceselor infecțioase acute. În schimb, s-a emis ipoteza că testosteronul are proprietăți pro-fibrotice și pro-apoptotice prin promovarea activității și sensibilității crescute a celulelor renale la TNF- și poate agrava simptomele unui proces inflamator acut datorită efectelor sale imunosupresoare, spre deosebire de femeile care prezintă un răspuns imun mai eficient în cazul infecțiilor severe [66–68]. Într-un studiu recent, cifrele de la unitatea de terapie intensivă și mortalitatea spitalicească au fost comparabile între bărbații și femeile cu AKI legate de sepsis sistemic, evocând rolul minor al diferențelor de gen în influențarea cursului clinic al pacienților în stare critică cu scăderi ale funcției renale legate de sepsis [69].
4.3. Apoptoză și gen
Moartea celulelor tubulare renale este un proces cheie în timpul AKI și se corelează cu pierderea funcției renale [70]. După cum am subliniat deja, moartea celulelor tubulare este asociată în același timp cu dediferențierea și autoduplicarea celulelor tubulare supraviețuitoare [70]. Apoptoza a fost descrisă ca principală formă de moarte celulară continuă în AKI. Cu toate acestea, în ultimul deceniu, dovezi tot mai mari au arătat că AKI se bazează și pe mecanismul necrozei reglate [70]. Apoptoza și necroza sunt interconectate, iar inhibarea uneia ar putea activa cealaltă [70]. În general, necroza reglată contribuie la afectarea rinichilor și poate ghida potențial tranziția de la AKI la CKD, dar este și primul pas în repararea parenchimului renal împreună cu apoptoza. Mai mult, procesele de apoptoză și necroză programată pot suferi unele influențe de gen, reglate de mecanisme hormonale. Într-adevăr, s-a demonstrat că testosteronul promovează apoptoza în celulele tubulare renale prin declanșarea activării caspazei, reglarea Fas și expresia ligandului Fas [71,72]. S-a sugerat că activarea căii fosfatidilinozitol 3-kinazei/Akt protejează organele sau celulele împotriva leziunilor acute și hipoxiei prin suprimarea mecanismului de moarte celulară și este un mediator critic al supraviețuirii celulare în mai multe căi moleculare [73] . Unii autori au observat că nivelurile bazale de Akt sunt mai mari la subiecții de sex feminin și, prin urmare, sunt extrem de protectoare în timpul leziunilor severe ale rinichilor. Mai mult, ca răspuns la leziuni acute, activarea prelungită a Akt este provocată de estrogeni și este direct proporțională cu concentrația lor în sânge, în timp ce este redusă de testosteron [74,75].
4.4. Senescență și Gen
În rinichi, senescența celulară este un proces descris în mai multe stări de reparare și regenerare renală, inclusiv AKI precoce, tranziția de la AKI la CKD și progresia CKD. Conform unor studii, celulele senescentese acumulează în bolile de rinichi, iar activarea mecanismelor de senescență în celulele tubulare duce la eșecul regenerării după tranziția AKI sau AKI-la-CKD [76,77]. Pentru alți autori [78], așa cum sa văzut mai sus, senescența este în schimb un proces care vizează reprogramarea celulelor tubulare supuse leziunilor pentru a contribui la repararea celulară. Potențial, această oprire a ciclului celular al celulelor tubulare după lezarea acută ar putea oferi o protecție importantă prin prevenirea diviziunii celulelor potențial deteriorate, promovând repararea parenchimului renal, având celule progenitoare renale rezidente ca precursoare, celule stem și celule senescente [70]. Am observat că dediferențierea celulelor epiteliale tubulare renale este o condiție prealabilă pentru proliferarea regenerativă după leziunea acută. În timpul procesului de recuperare, celulele renale supraviețuitoare s-au dediferențiat de fenotipul mezenchimal și apoi au proliferat și au migrat pentru a înlocui celulele pierdute, acceptate în mod obișnuit ca un proces de tranziție mezenchimato-epitelial [49,52]. Unii autori au studiat pe modele de șoarece variația exprimării a doi markeri de remodelare sau regenerare a țesuturilor, vimentina și antigenul nuclear celular proliferant (PCNA), observând un vârf maxim după două zile de afectare acută a rinichilor și demonstrând activitate mitogenă intensă. S-a observat, de asemenea, că expresia PCNA și vimentină a fost mai mare la șobolani masculi decât la femele, corelând acest rezultat cu leziuni renale mai mari [79,80]. Aceste rezultate susțin ipoteza că remodelarea tisulară majoră predominantă la șobolanii masculi este asociată cu severitatea leziunii renale. În mod surprinzător însă, după cincisprezece zile de la afectare la lotul feminin, s-a observat o scădere a celor doi markeri și consensual o îmbunătățire a funcției tubulare, în timp ce la bărbați acești markeri au rămas crescuți în raport cu persistența tulburărilor tubulare majore. Acest lucru subliniază diferențele de gen în modificările tubulare renale și remodelarea țesuturilor după leziunea renală acută [80]. Există tot mai multe dovezi că mitocondriile joacă un rol central în mecanismele reparatorii după AKI, în timp ce, în asociere cu expresia vimentinei, activitatea enzimei mitocondriale vimentină și a proteinei translocatoare (TSPO) este, de asemenea, mai pronunțată în tubii proximali ai șobolanilor masculi după 24 h de reperfuzie [80]. Această activitate mai mare prezentă la șobolanul mascul ar părea să fie atribuită, de asemenea, severității mai mari a leziunii renale în comparație cu cea a femelelor, fără influența diferitelor setări hormonale existente între cele două sexe [80].
Mai recent, s-a observat că în AKI, factorul de creștere transformator- 1 (TGF{- 1), după ce a fost eliberat, se leagă de receptorul său și activează în aval SMAD2 și SMAD3 pentru a regla genele asociate cu fibroza renală. Administrarea de estrogen suprimă căile de semnalizare a TGF prin promovarea degradării Smad2 și Smad3, îmbunătățind răspunsul laafectarea rinichilor[81]. Cu toate acestea, rolul TGF- 1 în AKI renală este încă neclar. Unii cercetători au descoperit că TGF- 1 joacă un rol protector în leziunile acute, în timp ce alții au arătat că acumularea de TGF- 1 induce AKI [82–84]. În opinia noastră, având în vedere dovezile descrise până acum, rolul protector al hormonilor sexuali feminini în limitarea afectarii acute a rinichilor și limitarea activității inflamatorii și fibrotice a parenchimului afectat pare clar. Dovezile privind diferențele de gen în ceea ce privește procesele reparatorii par mai slabe și exclud în prezent implicarea hormonală în aceste procesuri.
Serviciu de sprijin:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Magazin:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
