Perspective genetice asupra relației cauzale dintre activitatea fizică și funcționarea cognitivă

Activitatea fizică și funcționarea cognitivă sunt strâns legate între ele. Cu toate acestea, relațiile cauzale care stau la baza acestei asocieri sunt încă neclare. Activitatea fizică poate îmbunătăți funcțiile creierului, dar o cunoaștere sănătoasă poate promova și implicarea în activitatea fizică. Aici, am evaluat relațiile bidirecționale dintre activitatea fizică și funcționarea cognitivă generală folosind randomizarea Mendeliană Latent Heritable Confounder (LHC-MR). Datele de asociere au fost extrase din două studii de asociere la scară largă la nivelul genomului (UK Biobank și COGENT) privind activitatea fizică moderată, viguroasă și medie măsurată cu accelerometru (N= 91,084) și funcționarea cognitivă (N{{6). }},841).

Creierul este sistemul nervos central al corpului uman, care este responsabil pentru responsabilități extrem de importante, cum ar fi reglarea și controlul gândirii, sentimentelor și comportamentului. Printre funcțiile creierului, importanța memoriei este de la sine înțeleasă, deoarece este sediul sufletului nostru uman.

Memoria este baza capacității de gândire umană și stocarea și reproducerea efectivă a experienței individuale. Conexiunile sinaptice din neuronii creierului formează o rețea de neuroni, iar formarea acestei rețele oferă baza materială de bază pentru formarea memoriei. În același timp, există o relație inseparabilă între activitatea funcțională a creierului și capacitatea de memorie.

Cercetările arată că optimizarea mai multor funcții ale creierului poate ajuta la îmbunătățirea memoriei. De exemplu, exercițiile fizice și somnul adecvat pot îmbunătăți metabolismul creierului și pot promova vitalitatea creierului; o dietă echilibrată poate ajuta la satisfacerea nevoilor energetice ale creierului și la protejarea neuronilor; citirea și învățarea pot îmbunătăți capacitatea de gândire a creierului și funcția de memorie; experiența emoțională poate stimula vitalitatea creierului, poate îmbunătăți reținerea memoriei; interacțiunea socială poate îmbunătăți coordonarea și adaptabilitatea creierului, ajutând la îmbunătățirea capacității memoriei de a rezista interferențelor.

În plus, relația dintre funcția creierului și memorie implică și diverse probleme de sănătate fizică și mentală. De exemplu, creierul este regulatorul emoțiilor. Dacă emoțiile sunt dezechilibrate, va afecta transmiterea normală a semnalelor creierului și va duce la declinul memoriei; rezistența și memoria creierului pot fi, de asemenea, afectate de diferite boli, cum ar fi boala Alzheimer.

Prin urmare, protejarea și optimizarea funcției creierului este o modalitate eficientă de îmbunătățire a memoriei umane. Exercițiile active, o dietă echilibrată, mai mult studiu și interacțiune socială și o atitudine fericită, calmă și pozitivă sunt toate modalități eficiente de a ajuta oamenii să aibă o memorie mai bună. Doar a avea un creier sănătos ne poate face mai deștepți și mai buni. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche deserticola este un material medicinal tradițional chinezesc care are multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea cărnii tocate vine din diferitele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid, polizaharide, flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului în diferite moduri.

Faceți clic pe Cunoaștere pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

După corecția Bonferroni, am observat asocieri semnificative LHC-MR care sugerează că o fracțiune crescută a ambelor moderate (b= 0,32, CI95%=[0,17,0 .47], P= 2.89e − 05) și activitate fizică intensă (b= 0.22, CI95%=[0.06, 0.37], P= 0.007) conduc la o funcționare cognitivă crescută. În schimb, nu am găsit nicio dovadă a unui efect cauzal al activității fizice medii asupra funcționării cognitive și nicio dovadă a unui efect cauzal invers (funcționarea cognitivă asupra oricăror măsuri de activitate fizică). Aceste descoperiri oferă noi dovezi care susțin rolul benefic al activității fizice moderate și viguroase (MVPA) asupra funcționării cognitive.

Mai multe studii transversale și longitudinale au arătat că activitatea fizică și funcționarea cognitivă sunt puternic împletite și scad pe parcursul vieții1-5. Cu toate acestea, dovezile de cauzalitate a acestei relații rămân neclare. Rezultatele anterioare au arătat că activitatea fizică poate îmbunătăți funcționarea cognitivă6–12, dar studii recente au sugerat, de asemenea, că abilitățile cognitive care funcționează bine pot influența implicarea în activitatea fizică1,13–20.

Mai multe mecanisme ar putea explica modul în care activitatea fizică, în special la intensități moderate, îmbunătățește funcționarea cognitivă generală12,21-27. De exemplu, activitatea fizică poate crește plasticitatea creierului, angiogeneza, sinaptogeneza și neurogeneza în primul rând prin reglarea în sus a factorilor de creștere (de exemplu, factorul neurotrofic derivat din creier; BDNF)23,24,26.

În plus, activarea repetitivă a funcțiilor creierului de ordin superior (de exemplu, planificarea, inhibiția și raționamentul) necesare pentru a se angaja în activitate fizică poate contribui la îmbunătățirea acestor funcții. La rândul lor, alte mecanisme ar putea explica modul în care funcționarea cognitivă poate afecta activitatea fizică. De exemplu, funcționarea cognitivă poate fi necesară pentru a contracara atracția automată față de minimizarea efortului și, prin urmare, pentru a influența capacitatea unei persoane de a se angaja într-un comportament activ fizic–31. De notat, aceste mecanisme nu se exclud reciproc și, prin urmare, ar putea duce la relații de consolidare bidirecțională (adică, bucla de feedback pozitiv) între activitatea fizică și funcționarea cognitivă32. Astfel, există o explicație mecanicistă care susține teoretic asocierile dintre activitatea fizică moderată și funcția cognitivă.

Deși aceste studii indică o potențială interacțiune reciproc benefică între activitatea fizică și funcționarea cognitivă de-a lungul vieții, aceste constatări provin în principal din modele observaționale și metode analitice care nu pot exclude pe deplin influența factorilor de confuzie sociali, comportamentali și genetici 32. În timp ce randomizat controlat au fost efectuate studii de minimizare a acestor potențiale confuzii33, acestea s-au bazat de obicei pe dimensiuni mici ale eșantionului (n<100) that can bias the estimations33. Critically, these trials only investigated the effect of physical activity on cognitive functioning, not the opposite. Accordingly, current evidence on the causal association between physical activity and cognitive functioning and on whether this association is one or two-way could be considered weak. Because Mendelian Randomization (MR) is less vulnerable to confounding or reverse causation than conventional approaches in observational studies34,35, this method is particularly appropriate to address this knowledge gap.

MR este o metodă epidemiologică în care moștenirea randomizată a variației genetice este considerată un experiment natural pentru a estima efectul cauzal potențial al unui factor de risc modificabil (expunere) asupra rezultatelor legate de sănătate într-un design observațional. MR se bazează pe ipoteza că variantele genetice asociate cu expunerea, deoarece sunt alocate aleatoriu la concepție, sunt mai puțin asociate cu alți factori de risc care pot confunda asocierea dintre expunere și rezultat și sunt imune la cauzalitatea inversă, deoarece bolile sau rezultatele legate de sănătate nu au un efect invers asupra variantelor genetice. În consecință, dacă o expunere (de exemplu, activitate fizică) afectează cauzal un rezultat (de exemplu, funcția cognitivă), variantele genetice care influențează această expunere sunt de așteptat să afecteze rezultatul într-o măsură proporțională dacă nu există o cale separată prin care aceste variante genetice să poată fi afectate. afectează rezultatul32. Cu alte cuvinte, variantele genetice asociate cu o expunere de interes pot servi ca instrumente (sau proxy) pentru estimarea asocierii cauzale cu un rezultat (vezi Fig. 1 pentru ilustrarea conceptuală a metodei MR).

Am folosit o metodă RM recent dezvoltată, care arată o putere îmbunătățită pentru a estima simultan efectele cauzale bidirecționale dintre activitatea fizică și funcționarea cognitivă36. Într-un design MR cu două eșantioane, instrumentele genetice pot fi obținute din statisticile rezumate ale studiilor de asociere la scară largă a genomului (GWAS) care nu se suprapun. Adică, instrumentele genetice pentru expunere și instrumentele genetice pentru rezultat pot fi obținute din studii separate. Acesta este un avantaj remarcabil pentru estimarea relațiilor cauzale dintre două trăsături (de exemplu, funcționarea cognitivă și activitatea fizică), deoarece o trăsătură nu trebuie neapărat să fie evaluată în ambele eșantioane37. Aici, estimările cauzale au fost modelate pe baza statisticilor rezumate disponibile recent din GWAS la scară largă privind activitatea fizică măsurată cu accelerometru38 și funcționarea cognitivă generală39,40.

Studiul actual s-a concentrat pe funcționarea cognitivă generală estimată dintr-o baterie de teste neuropsihologice (de exemplu, sarcina de memorie de lucru N-Back, Testul Stroop, Scala de inteligență pentru adulți Wechsler)41,42. Deși influența activității fizice asupra diferitelor tipuri de funcții cognitive poate diferi, testele cognitive care măsoară aceste funcții diferite dau rezultate foarte corelate la un individ dat, evaluând funcționarea cognitivă generală foarte relevantă.

Since it has been suggested that the intensity of physical activity can be an important consideration, with moderate intensity having greater beneficial effects than vigorous intensity43–47, we assessed whether the causal effect estimates on cognitive functioning were dependent on physical activity intensity (i.e., moderate vs. vigorous vs. average). However, if a stronger effect on cognitive function could be expected for moderate physical activity, recent studies showed that high-intensity exercise can also impact the above-mentioned mechanisms such as increased BDNF48–50. Here, consistent with existing literature using UK Biobank data38,51, the fraction of accelerations>100 miligravitații (mg) și<425 mg was used to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg was used to estimate vigorous physical activity. Of note, as existing literature suggests reciprocal associations between physical activity and cognitive function, we applied bidirectional MR to examine the causal link from physical activity to cognitive function and from cognitive function to physical activity.

Metode

Surse și instrumente de date.

Acest studiu a folosit statistici rezumate GWAS de-identificate din studiile originale care au fost aprobate de comitetele de etică relevante. Studiul actual a fost aprobat de Comitetul de etică din Cantonul Geneva, Elveția (CCER-2019–00,065). Datele disponibile la nivel de rezumat s-au bazat pe 257.841 de mostre pentru funcționarea cognitivă generală și 91.084 de eșantioane pentru activitatea fizică bazată pe accelerometru. Vârstele participanților au variat între 40 și 69 de ani în Biobank din Marea Britanie și între 8 și 96 de ani în consorțiul COGENT.

Activitate fizica.

Activitatea fizică măsurată cu accelerometru a fost evaluată pe baza statisticilor rezumate dintr-un recent GWAS38, analizând datele despre activitate fizică bazate pe accelerometru de la Biobank din Marea Britanie. În Biobank din Regatul Unit, aproximativ 100,000 participanți au purtat un accelerometru triaxial purtat la încheietura mâinii (Axivity AX3) care a fost configurat să înregistreze date timp de șapte zile. Au fost excluse persoanele cu mai puțin de 3 zile (72 de ore) de date sau care nu au date în fiecare perioadă de 1-h a ciclului de 24-h sau pentru care accelerometrul nu a putut fi calibrat. Date pentru segmentele neuzurate, definite ca episoade staționare consecutive Mai mari sau egale cu 60 de minute în care toate cele trei axe au avut o abatere standard<13 mg, were imputed. The details of data collection and processing can be found elsewhere52. We examined three measures derived from the three to seven days of accelerometer wear: the average acceleration in mg that includes acceleration>0 mg, the fraction of accelerations>100 mg și<425 mg to estimate moderate physical activity, and the fraction of accelerations ≥ 425 mg to estimate vigorous physical activity38. As previously reported51, 425 mg cut-off was chosen because it corresponds to vigorous intensity (6 METS). The GWAS for average physical activity (nmax=91,084) identified 2 independent genome-wide significant SNPs (P<5e−09), with an SNP-based heritability of 14%.

În ceea ce privește celelalte două măsuri de activitate fizică, fracțiile de accelerații corespunzătoare activității fizice moderate și viguroase au fost obținute prin rularea noului GWAS pe datele de accelerație descompuse de la Biobank din Marea Britanie folosind software-ul BGENIE53. Fenotipul pentru activitatea fizică moderată a fost limitat la mărimi de accelerație variind de la 100 la<425 mg, whereas vigorous physical activity was limited to acceleration magnitudes ranging from 425 to 2000 mg. These acceleration fractions were adjusted for age, sex, and the first 40 principal components (PC), and the analyzed individuals were restricted to unrelated white British. The two datasets of average physical activity summary statistics, alongside the moderate and vigorous physical activity summary statistics, were used in Latent Heritable Confounder Mendelian Randomization (LHC-MR) to investigate the possible bidirectional effect that exists between these physical activity traits and cognitive functioning.

Funcționarea cognitivă generală.
Funcționarea cognitivă generală a fost evaluată pe baza statisticilor rezumate dintr-un GWAS recent care combină date cognitive și genetice de la Biobank din Regatul Unit și consorțiul COGENT (N{0}},841)39. Fenotipurile acestor cohorte sunt potrivite pentru meta-analiză, deoarece corelația lor genetică între perechi este ridicată40. În Marea Britanie Biobank (nmax=222,543), participanții au fost rugați să completeze 13 întrebări cu răspunsuri multiple care au evaluat raționamentul verbal și numeric. Pentru raționamentul verbal, o întrebare tipică a fost „Bud are to fwer what child is to…?”, iar posibilele răspunsuri prezentate participanților au fost „Crește”, „Dezvolta”, „Îmbunătăți”, „Adult” sau „Bătrân”. Pentru raționamentul numeric, o întrebare tipică a fost „150…137…125…114…104… ce urmează?” cu posibilele răspunsuri „96”, „95”, „94”, „93” sau „92”39. Scorul raționamentului verbal și numeric s-a bazat pe numărul de întrebări la care s-a răspuns corect într-un interval de timp de două minute. Fiecare respondent a susținut testul de până la patru ori. Acest test a fost conceput ca o măsură a inteligenței fluide. Fenotipul constă din media scorului standardizat pentru ocaziile de măsurare pentru un anumit participant. În consorțiul COGENT (nmax=35,298), funcția cognitivă generală este derivată statistic dintr-o analiză a componentelor principale ale scorurilor individuale pe o baterie de teste neuropsihologice, cum ar fi sarcina de memorie de lucru N-Back verbală sau spațială, Testul Stroop , Testul de realizare a traseului sau Scara de inteligență pentru adulți Wechsler41. Detalii despre bateria de testare sunt disponibile în materialul suplimentar al lui Davies et al.42. De notat, Davies et al.42 au demonstrat că două componente generale ale funcției cognitive extrase din seturi diferite de teste cognitive pe aceiași participanți prezintă o corelație ridicată, abordând faptul că diferite cohorte s-au bazat pe teste cognitive diferite. Astfel, fenotipul estimează funcționarea cognitivă generală și este relativ invariant față de bateria utilizată și abilitățile cognitive specifice evaluate. Aceste date COGENT utilizate pentru a evalua funcționarea cognitivă generală au fost utilizate și într-un alt studiu GWAS40. GWAS a identificat 226 de SNP-uri independente semnificative la nivelul genomului, cu o ereditabilitate bazată pe SNP de 20%.

Analize statistice.

MR este o abordare statistică pentru inferența cauzală care poate depăși punctele slabe ale studiilor observaționale tradiționale. Estimările efectului bazate pe RM se bazează pe trei ipoteze principale56, care afirmă că instrumentele genetice (i) sunt puternic asociate cu expunerea (ipoteza de relevanță), (ii) sunt independente de factorii de confuzie ai relației expunere-rezultat (ipoteza de independență) și ( iii) nu sunt asociate cu rezultatul condiționat de expunere și potențiali factori de confuzie (ipoteza restricției de excludere). GWAS bine alimentat oferă instrumente genetice multiple care sunt puternic asociate cu expunerile de interes (funcționare cognitivă sau activitate fizică în cazul nostru), ceea ce validează ipoteza relevanței. Fiecare dintre aceste variante genetice (instrumente) oferă o estimare a efectului cauzal al expunerii asupra rezultatului, care poate fi la rândul său combinată prin meta-analiză utilizând ponderarea variației inverse (IVW) pentru a obține o estimare globală.

A doua și a treia ipoteză sunt mai puțin ușor de validat și pot fi încălcate în cazul unui factor de confuzie ereditar care afectează relația expunere-rezultat și influențează estimarea cauzală. Astfel de factori de confuzie pot da naștere la instrumente cu efecte proporționale asupra expunerii și rezultatului, încălcând astfel ipoteza Instrument Strength Independent of Direct Effect (INSIDE), care necesită independența expunerii și a efectelor directe ale rezultatului. Au existat mai multe extensii ale metodei comune IVW de analiză MR, inclusiv MR-Egger, care permite pleiotropia direcțională a instrumentelor și încearcă să corecteze estimarea regresiei cauzale. Alte extensii, cum ar fi estimatorii mediani și bazați pe mod, presupun că cel puțin jumătate dintre instrumentele genetice sau cele mai „frecvente” sunt valide/non-pleiotrope. Cu toate acestea, în ciuda acestor extensii și ipoteze relaxate, toate aceste metode clasice de RM sunt în mod semnificativ subputernice și încă suferă de două limitări majore. În primul rând, folosesc doar un subset de markeri ca instrumente (markeri semnificativi la nivelul genomului), ceea ce adesea diluează adevărata relație dintre trăsături. În al doilea rând, ei ignoră prezența unui potențial factor de confuzie ereditar latent al relației expunere-rezultat (de exemplu, indicele de masă corporală, nivelul educațional, nivelul de activitate fizică la locul de muncă sau privarea materială).

LHC-MR folosește, de asemenea, statistici rezumative GWAS 36, dar, important, această nouă metodă utilizează în mod corespunzător markeri genetici la nivelul întregului genom pentru a estima efectele cauzale bidirecționale, ereditabilitatea directă și efectele de confuzie în timp ce ține cont de suprapunerea eșantioanelor. LHC-MR poate fi privit ca o extensie a regresiei scorului de dezechilibru al legăturii (LDSC) 57, concepută pentru a estima ereditatea trăsăturilor, prin aceea că modelează toate efectele markerilor genetici ca aleatoare, dar, în plus, estimează efectele cauzale bidirecționale, precum și alți parametri. LHC-MR extinde MR standard cu două eșantioane prin modelarea unui factor de confuzie ereditar latent (nemăsurat) care afectează expunerea și trăsăturile de rezultat. Acest lucru permite LHC-MR să diferențieze SNP-urile pe baza co-asociarii lor cu o pereche de trăsături și să distingă confuzia ereditară care duce la corelarea genetică de cauzalitatea reală. Astfel, efectul cauzal bidirecțional imparțial dintre aceste două trăsături este estimat simultan împreună cu efectul de confuzie asupra fiecărei trăsături (Fig. 2a, b). Cadrul LHC-MR, cu căile sale multiple prin care SNP-urile pot afecta trăsăturile, precum și alocația pentru efecte nule, fac LHC-MR mai precis la estimarea efectelor cauzale în comparație cu metodele MR standard (adică MR egger, mediana ponderată). , varianța inversă ponderată, modul simplu și modul ponderat).

Funcția de probabilitate pentru LHC-MR, care este derivată din amestecul de diferite căi prin care SNP-urile la nivelul genomului pot avea un efect (acționând fie asupra expunerii, a rezultatului, a factorului de confuzie sau a combinațiilor acestor trei), este apoi optimizat date valori de pornire aleatoare pentru parametrii pe care îi poate estima. Optimizarea funcției de probabilitate dă apoi valoarea estimată a probabilității maxime (MLE) pentru un set de parametri estimați, inclusiv efectul cauzal bidirecțional dintre expunere și rezultat, precum și puterea efectului de confuzie asupra fiecăreia dintre aceste două trăsături. Erorile standard ale fiecăruia dintre parametrii estimați utilizând LHC-MR au fost obținute prin implementarea unei proceduri jackknife bloc în care efectele SNP sunt împărțite în blocuri, iar MLE este calculat din nou într-un mod lăsat-un-blocare. Varianta estimărilor poate fi apoi calculată din rezultatele diferitelor optimizări MLE. În plus, estimările cauzale obținute din LHC-MR sunt la scara unei diferențe de rezultat cu o abatere standard (SD) la o modificare a expunerii cu 1 SD datorită utilizării statisticilor rezumate standardizate pentru cele două trăsături.

A fost efectuată o analiză de sensibilitate în care modelul a fost ajustat în continuare pentru nivelul de bază auto-raportat de activitate fizică la locul de muncă, mersul pe jos sau în picioare la locul de muncă și Indicele de privare Townsend.

Activitate fizică medie și funcționare cognitivă generală.

LHC-MR aplicat la statisticile rezumate aparținând modelului 1 nu a arătat nicio dovadă pentru un potențial efect cauzal al activității fizice medii asupra funcționării cognitive (b=0.245, CI95% =[−{0 .01,0.5{0], P{{1{0}}.065) (Tabelul 1, Fig. 3) și nicio dovadă pentru invers efect cauzal (b=−0,145, CI95%.=[−0,26,−0,03], P=0,013 [ =0,008]). În mod similar, metodele standard de MR, cum ar fi IVW, MR Egger, mediana ponderată, modul simplu și modul ponderat au produs estimări cauzale nesemnificative în ambele direcții (Tabelul 2), folosind 129 de polimorfisme cu un singur nucleotide (SNP) semnificative la nivelul întregului genom ca instrumente pentru funcționarea cognitivă și 6 SNP-uri pentru accelerație medie.

Activitate fizică moderată și funcționare cognitivă generală.

LHC-MR aplicat fracțiunii de accelerații corespunzătoare activității fizice moderate a arătat un potențial efect cauzal pozitiv al activității fizice moderate asupra unei mai bune funcții cognitive (b=0,32, CI95% =[{{5} }.17,0.47], P=2.89e−05) (Tabelul 1, Fig. 3). Nu am găsit nicio dovadă pentru efectul cauzal invers (b=−0.071, CI95%.=[−0,15, 0,01], P{{23} }.078 [ =0.008]). Așa cum sa constatat în cazul activității fizice medii, nu a existat nicio dovadă pentru prezența unui factor de confuzie ereditar. Metodele standard MR au dat estimări cauzale nesemnificative în ambele direcții (Tabelul 2).

Activitate fizică intensă și funcționare cognitivă generală.

LHC-MR aplicat fracțiunii de accelerații corespunzătoare activității fizice viguroase asupra funcționării cognitive a arătat un potențial efect cauzal pozitiv al activității fizice viguroase asupra unei funcții cognitive mai mari (b=0.22, CI95% =[{ {5}}.06,0.37], P=0.{007) (Tabelul 1, Fig. 3). Nu am găsit nicio dovadă pentru efectul cauzal invers (b=−0,031, CI95%.=[-0,08, 0,02], P=0,237 [ {{ 24}}.008]). Așa cum sa constatat în cazul activității fizice medii și moderate, nu a existat nicio dovadă pentru prezența unui factor de confuzie ereditar. De notat, coeficientul acestui efect cauzal a fost calitativ mai slab decât cel al efectului cauzal al activității fizice moderate asupra funcționării cognitive (b=0.22 vs. b{=0.32). Metodele standard MR au dat estimări cauzale nesemnificative în ambele direcții (Tabelul 2).

Analize de sensibilitate.

Am testat un alt model în care s-a făcut o ajustare suplimentară pentru nivelul de bază auto-raportat de activitate fizică la locul de muncă, mersul pe jos sau în picioare la locul de muncă și Indicele de privare Townsend. LHC-MR aplicat la statisticile rezumate rezultate din acest al doilea model a arătat rezultate consistente cu cele ale primului model (b=0.22, CI95% =[−{0.{{8}). }5,0,50], P{{10}},111 și b{=−0,090, CI95% =[−0,23 ,0,05], respectiv P=0.200). Ambele modele nu au arătat nicio dovadă pentru prezența unui factor de confuzie ereditar. Datorită asemănării rezultatelor dintre aceste modele, nu am realizat acest al doilea model pe activitate fizică moderată și viguroasă.

Discuţie

Principalele descoperiri.

Acest studiu a folosit o metodă informată genetic care oferă dovezi ale relațiilor cauzale presupuse pentru a investiga asocierile bidirecționale dintre activitatea fizică bazată pe accelerometru și funcționarea cognitivă generală. Bazându-ne pe GWAS pe scară largă, am găsit dovezi pentru potențiale efecte cauzale, ceea ce sugerează că niveluri mai ridicate de activitate fizică moderată și viguroasă duc la creșterea funcției cognitive. În direcția opusă, nu am observat dovezi ale unui efect cauzal al funcționării cognitive asupra activității fizice. Prin urmare, studiul nostru sugerează un efect favorabil al activității fizice moderate și viguroase asupra funcționării cognitive, dar nu oferă dovezi că funcționarea cognitivă crescută promovează implicarea într-o activitate fizică mai mare.

Comparație cu studiile anterioare

Recenziile și meta-analizele anterioare ale studiilor observaționale au arătat un efect benefic al activității fizice asupra funcționării cognitive 6,9,10,27. Cu toate acestea, dovezile rezultate din studiile de intervenție au fost neconcludente 11,12,14–16,58. S-a susținut că aceste neconcordanțe pot fi atribuite în primul rând instrumentelor specifice de proiectare utilizate pentru a evalua activitatea fizică 14. Mai exact, multe studii observaționale se bazează pe măsurile auto-raportate ale activității fizice, în timp ce studiile de intervenție se bazează adesea pe activitatea fizică măsurată cu accelerometru. , sau au persoane care fac exerciții în condiții monitorizate. Cu alte cuvinte, dovezi ale unui efect favorabil al activității fizice asupra funcționării cognitive ar putea să fi apărut în studiile observaționale din cauza naturii auto-raportate a măsurilor pe care le foloseau în mod obișnuit. Cu toate acestea, în studiul nostru, rezultatele se bazează pe activitatea fizică evaluată de accelerometru, excluzând astfel parțial această explicație. Prin urmare, descoperirile noastre susțin în continuare literatura care a demonstrat un rol protector al activității fizice asupra funcționării cognitive și l-a extins prin utilizarea unei măsuri bazate pe accelerometru.

De notat, rezultatele obținute din LHC-MR au fost diferite de cele obținute cu metodele standard de MR. Cel puțin trei diferențe cheie între metode pot explica această divergență: i) MR standard utilizează doar markeri semnificativi la nivelul genomului, ii) MR standard este părtinitoare în cazul suprapunerii eșantioanelor (cum este cazul în acest studiu) și, prin urmare, estimarea lor poate să fie părtinitoare către corelația observațională și iii) LHC-MR modelează în mod explicit pleiotropia corelată, spre deosebire de MR standard. În consecință, rezultatele noastre obținute din LHC-MR sunt de așteptat să fie mai robuste decât cele obținute din MR standard. Deoarece LHC-MR nu a putut găsi dovezi pentru prezența unui factor de confuzie ereditar, pleiotropia corelată este mai puțin probabilă sau ar putea exista mai mulți factori de confuzie cu efecte opuse anulându-se reciproc. Această constatare evidențiază faptul că principalul motiv al diferenței dintre LHC-MR și metodele MR clasice este puterea statistică. Pentru testarea efectului cauzal invers (cunoașterea asupra activității fizice), am avut la dispoziție numeroase instrumente, asigurându-ne că toate metodele MR au fost bine dezvoltate și au condus la aceeași concluzie (efect nul). Efectul direct (activitatea fizică asupra cogniției) s-a bazat doar pe câteva instrumente (slabe), făcând metodele clasice de RM cu putere redusă. Acesta este tipul de situație în care metode precum LHC-MR, care folosesc markeri genetici la nivelul genomului, sunt cruciale pentru a facilita descoperirea. Este important de subliniat faptul că, în timp ce concluziile statistice din metodele clasice și LHC-MR diferă, estimările lor de efect nu sunt semnificativ diferite, sugerând că nu există discrepanțe în rezultate, dar că au o precizie diferită. În cele din urmă, recunoaștem că ipotezele LHC-MR pot fi încălcate și, prin urmare, rezultatele ar trebui luate în considerare cu precauție. Cu toate acestea, în timp ce ipotezele LHC-MR pot să nu fie valabile, se știe că ipotezele celorlalte cinci metode nu sunt valabile din cauza instrumentelor insuficiente semnificative la nivelul genomului.

Din cunoștințele noastre, studiul nostru este primul care investighează potențiala relație cauzală dintre activitatea fizică și funcționarea cognitivă folosind o metodă informată genetic. Suntem conștienți doar de alte două studii non-genetice care au examinat potențialele asociații bidirecționale dintre activitatea fizică și funcționarea cognitivă 1,13. Spre deosebire de studiul de față, cele două studii au observat o influență pozitivă a funcționării cognitive asupra activității fizice. Cel puțin doi factori pot explica diferențele dintre rezultatele observate. În primul rând, ambele studii se bazează pe o evaluare longitudinală a celor două trăsături, în timp ce abordarea noastră se bazează pe o tehnică de inferență cauzală instrumentată genetic (LHC-MR). În al doilea rând, aceste studii se bazează pe activitatea fizică auto-raportată, mai degrabă decât pe activitatea fizică măsurată cu accelerometru, care poate să nu reflecte cu exactitate nivelul obiectiv al activității fizice.

Rezultatele noastre obținute cu analize informate genetic îmbunătățite recent (LHC-MR) evidențiază rolul potențial critic al activității fizice, în special de intensitate moderată și viguroasă, asupra funcționării cognitive. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că efectul estimat al activității fizice moderate asupra funcționării cognitive a fost de aproximativ 1,5 ori mai puternic ca magnitudine decât efectul activității fizice viguroase. Din câte cunoștințele noastre, acest studiu este primul care evaluează și compară relațiile cauzale ale activității fizice moderate și viguroase cu funcționarea cognitivă, folosind o metodă informată genetic bazată pe seturi de date la scară largă. Deși sunt necesare dovezi suplimentare, acest studiu confirmă importanța examinării în ce măsură intensitatea activității fizice moderează efectele observate asupra funcționării cognitive 43.

Metoda LHC-MR a evidențiat două relații cauzale care sunt în concordanță între ele. Foarte important, aceste constatări sunt în concordanță cu lucrările teoretice și experimentale care explică mecanismele care stau la baza asocierii dintre activitatea fizică și funcționarea cognitivă. Rezultatele obținute atât cu LHC, cât și cu metodele standard MR nu au arătat nicio dovadă a efectului activității fizice medii asupra funcționării cognitive. Acest sentiment poate fi explicat probabil prin activități fizice de intensitate scăzută (adică,<100 mg) that are part of the average physical activity, which further suggests that physical activity should be of moderate-to-vigorous intensity to benefit cognitive functioning.

Absența dovezilor pentru un efect cauzal invers al funcționării cognitive asupra activității fizice poate fi parțial explicată prin puterea mai scăzută a acestei analize datorită dimensiunii mai mici a eșantionului GWAS de activitate fizică (n{0}}, 084) în comparație cu dimensiunea eșantionului GWAS de funcționare cognitivă (n=257,841). Această absență a dovezilor contrastează cu alte studii care susțin că funcționarea cognitivă este esențială pentru susținerea angajării în activitatea fizică 20,29,30. Această diferență poate fi explicată în cel puțin două moduri. În primul rând, studiile anterioare care examinează efectul pozitiv al funcțiilor cognitive asupra activității fizice s-au bazat pe activitatea fizică auto-raportată, care poate influența asociațiile observate 1,17,20. În al doilea rând, studiul nostru s-a bazat pe funcționarea cognitivă generală, în timp ce rezultatele anterioare evidențiază importanța specifică a resurselor de inhibiție care pot fi necesare pentru a contracara o tendință automată de minimizare a efortului 20,29–31,59,60. Prin urmare, studiile viitoare ar trebui să investigheze relațiile specifice dintre inhibarea motorie și activitatea fizică atunci când astfel de date sunt disponibile.

Puncte forte și limitări

Printre punctele forte ale studiului actual se numără utilizarea unor seturi de date la scară largă, dependența de instrumente derivate din măsuri obiective ale activității fizice și aplicarea unei metode robuste informate genetic care poate estima efectele cauzale. Cu toate acestea, acest studiu are mai multe caracteristici care limitează concluziile care pot fi trase. În primul rând, măsura funcționării cognitive se întinde pe mai multe domenii de performanță, ceea ce a redus specificitatea funcționării cognitive care a fost evaluată. Această caracteristică limitează capacitatea noastră de a evalua efectele cauzale presupuse dintre funcționarea cognitivă specifică, cum ar fi inhibarea motorie și activitatea fizică. În al doilea rând, analiza MR este concepută pentru a elucida un efect de expunere pe tot parcursul vieții asupra unui rezultat de-a lungul vieții (cu excepția cazurilor speciale când factorii genetici au efecte dependente de timp), prin urmare, nu este potrivită pentru a explora aspectele temporale ale acestor relații cauzale. În al treilea rând, 2-metodele RM prin eșantion necesită ca efectele SNP asupra expunerii să fie omogene între cele două eșantioane. Aici, deoarece cele două mostre ale noastre diferă ca vârstă, ne bazăm pe presupunerea că aceste efecte genetice nu se modifică în funcție de vârstă. Această presupunere se dovedește adesea a fi adevărată, deși există rare excepții 61. Prin urmare, este încă posibil ca variantele genetice legate de activitatea fizică și funcția cognitivă să difere pe parcursul vieții. De exemplu, variantele genetice legate de dezvoltarea cognitivă, întreținerea și declinul pot diferi puternic. De asemenea, varianța genetică care prezice implicarea activității fizice la începutul vieții poate diferi de cele care prezic implicarea la vârsta adultă sau la sfârșitul vieții. În consecință, deoarece intervalul de vârstă dintre eșantion nu este echivalent (40 până la 60 de ani pentru UK Biobank vs. 8 până la 96 de ani în consorțiul COGENT) și, cel mai important, deoarece activitatea fizică a fost evaluată doar în UK Biobank, care oferă cel mai restrâns interval de vârstă, diferențele potențiale în variantele genetice în funcție de vârsta individului ar putea fi părtinitoare constatările actuale. Testarea în ce măsură vârsta poate influența variantele genetice asociate cu activitatea fizică și trăsăturile de funcționare cognitivă este astfel justificată în studiile viitoare. În al patrulea rând, LHC-MR poate fi limitat de heritabilitatea scăzută a trăsăturilor, potențial cauzând estimări bimodale/nesigure. În al cincilea rând, LHC-MR presupune un singur factor de confuzie (sau mai mulți cu efecte similare), dar există o limitare atunci când sunt prezenți mai mulți factori de confuzie cu direcții de efect similare, dar opuse asupra trăsăturilor de interes, rezultând o rată mai mare de detecție greșită. În al șaselea rând, deși coeficienții estimați cu LHC-MR nu diferă statistic de coeficienții estimați cu MR clasică, este important să recunoaștem că niciun MR clasic nu a putut găsi o asociere semnificativă între activitatea fizică și funcția cognitivă. În consecință, chiar dacă putem fi destul de încrezători în estimarea oferită de metodele nou dezvoltate, pare mai rezonabil să considerăm că constatările actuale sunt provizorii și trebuie replicate. În cele din urmă, este de remarcat faptul că instrumentele genetice au fost dezvoltate pe o populație în principal albă de ascendență europeană, limitând generalizarea rezultatelor.
Concluzie și implicații politice

Descoperirile noastre oferă suport preliminar pentru o relație unidirecțională prin care niveluri mai ridicate de activitate fizică moderată și viguroasă duc la îmbunătățirea funcției cognitive. Aceste rezultate subliniază rolul esențial al activității fizice moderate și viguroase în menținerea sau îmbunătățirea funcționării cognitive generale. Prin urmare, politicile și intervențiile de sănătate care promovează activitatea fizică moderată și viguroasă sunt relevante pentru a îmbunătăți funcționarea cognitivă sau pentru a întârzia declinul acesteia.

Disponibilitatea datelor

Seturile de date utilizate pentru analiză sunt disponibile în mod deschis din rezultatele Neale Lab GWAS la http://www.nealelab. is/uk-biobank și de la Social Science Genetic Association Consortium Downloads la https://www.thess gac.org/data. Doar noul set de date GWAS creat pentru fracțiunile de activitate fizică este disponibil cu permisiunea Biobankului din Regatul Unit.

Referințe

1. Cheval, B. et al. Relația dintre declinul resurselor cognitive și activitatea fizică. Sănătate Psih. 39, 519–528 (2020).

2. Cheval, B. şi colab. Efectul circumstanțelor socioeconomice timpurii și a vieții adulte asupra inactivității fizice. Med. Sci. Exercițiu sportiv. 50, 476–485 (2018).

3. DiPietro, L. Activitatea fizică în îmbătrânire: Modificări în tipare și relația lor cu sănătatea și funcția. J. Gerontol. Un Biol. Sci. Med. Sci. 56, 13–22 (2001).

4. Levy, R. Declinul cognitiv asociat îmbătrânirii. Int. Psihogeriatr. 6, 63–68 (1994).

5. Sebastiani, P. et al. Modele de îmbătrânire cognitivă în mai multe domenii la participanții la studiul familial de viață lungă. Geroscience 42, 1335–1350 (2020).

6. Baumgart, M. şi colab. Rezumatul dovezilor privind factorii de risc modificabili pentru declinul cognitiv și demență: o perspectivă bazată pe populație. Dementul Alzheimer. 11, 718–726 (2015).

7. Blondell, SJ, Hammersley-Mather, R. & Veerman, JL Activitatea fizică previne declinul cognitiv și demența?: O revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor longitudinale. BMC Public Health 14, 510 (2014).

8. Hamer, M., Terrera, GM & Demakakos, P. Activitatea fizică și traiectorii în funcția cognitivă: Studiul longitudinal englez al îmbătrânirii. J. Epidemiol. Community Health 72, 477–483 (2018).

9. Morgan, GS şi colab. Activitatea fizică la vârsta mijlocie și demența în viața ulterioară: constatări dintr-o cohortă potențială de bărbați din Caerphilly, Țara Galilor de Sud și o meta-analiză. J. Alzheimer Dis. 31, 569–580 (2012).

10. Sof, F. şi colab. Activitatea fizică și riscul de declin cognitiv: o meta-analiză a studiilor prospective. J. Intern. Med. 269, 107–117 (2011).

11. Angevaren, M., Aufdemkampe, G., Verhaar, H., Aleman, A. & Vanhees, L. Activitatea fizică și fitness îmbunătățit pentru a îmbunătăți funcția cognitivă la persoanele în vârstă fără afectare cognitivă cunoscută. Cochrane Database Syst. Rev. 3, CD005381 (2008).

12. Colcombe, S. & Kramer, AF Efectele fitness asupra funcției cognitive a adulților în vârstă: Un studiu meta-analitic. Psih. Sci. 14, 125–130 (2003).

13. Daly, M., McMinn, D. & Allan, JL O relație bidirecțională între activitatea fizică și funcția executivă la adulții în vârstă. Față. Zumzet. Neurosci. 8, 1044 (2015).

14. Sabia, S. et al. Activitatea fizică, declinul cognitiv și riscul de demență: 28-urmărire pe ani a studiului de cohortă Whitehall II. Brit. Med. J. 357, j2709 (2017).

15. Snowden, M. et al. Efectul exercițiului asupra performanței cognitive la adulții în vârstă care locuiesc în comunitate: revizuirea studiilor de intervenție și a recomandărilor pentru practica și cercetarea în domeniul sănătății publice. J. Am. Geriatr. Soc. 59, 704–716 (2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com