Agoniști ai receptorilor GLP-1 în bolile de rinichi diabetici: dovezi actuale și direcții viitoare
Jul 14, 2023
Abstract
Odată cu apariția diferitelor clase de agenți de scădere a glicemiei, alegerea medicamentului potrivit pentru fiecare pacient este accentuată în managementul diabetului. Printre medicamentele pe bază de incretină, agoniştii receptorului peptidei asemănătoare glucagonului 1 (GLP-1) reprezintă o opţiune terapeutică promiţătoare pentru pacienţii cu boală renală diabetică (DKD). Mai multe studii privind rezultatele cardiovasculare au demonstrat că agoniştii receptorilor GLP-1 au efecte benefice asupra rezultatelor cardiorenale dincolo de efectele lor de scădere a glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 (DDT2). Efectele de protecție renală ale agoniștilor receptorilor GLP-1 rezultă probabil din acțiunile lor directe asupra rinichilor, pe lângă acțiunile lor indirecte care îmbunătățesc factorii de risc convenționali pentru DKD, cum ar fi reducerea nivelului de glucoză din sânge, a tensiunii arteriale și a greutății corporale. . Inhibarea stresului oxidativ și a inflamației și inducerea natriurezei sunt mecanismele renoprotective majore ale analogilor GLP-1. Dovezile timpurii din dezvoltarea agenților de combinație duală și triplă sugerează că agoniştii receptorilor GLP-1 vor deveni probabil opțiuni de tratament populare pentru pacienții cu DZ2.
Cuvinte cheie
Nefropatii diabetice, peptidă asemănătoare glucagonului 1, diabet zaharat tip 2
Faceți clic aici pentru a cumpăra extractul de Cistanche
Introducere
Numărul de pacienți cu diabet zaharat (DZ) continuă să crească la nivel mondial, iar DZ este principala cauză a bolii renale cronice (IRC) și a bolii renale în stadiu terminal (IRST) [1]. În Coreea, prevalența diabetului zaharat a fost de 13,8% la adulții cu vârsta peste 30 de ani în 2018 [2] și s-a estimat că va fi de 29,2% la bărbați și 19,7% la femei până în 2030 [3]. Numărul total de pacienți noi care au început terapia de substituție renală (RRT) pentru BRST a crescut de la 10,000 în 2011 la 18.642 în 2019 [4], iar proporția de pacienți cu DZ ca cauză de bază a BRST a crescut de la 19,5 la sută în 1992 până la 50,6 la sută în 2012 [5], făcând DM cea mai frecventă cauză de IRST în Coreea [4]. În ciuda progreselor în tehnologia și tratamentele medicale, nevoia de RRT este în creștere la nivel mondial și este de așteptat să se dubleze până în 2030, comparativ cu 2010 [6].
Boala diabetică renală (DKD) este principala cauză de morbiditate și mortalitate în diabet [7,8]. Prin urmare, inhibarea debutului și progresiei DKD, în parte prin dezvoltarea abordărilor terapeutice pentru a preveni sau a întârzia ea, este critică. Controlul zahărului din sânge și al tensiunii arteriale folosind inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanți ai receptorilor angiotensinei este obiectivul actual în managementul DKD [9] și nu sunt utilizate pe scară largă medicamente speciale sau alte opțiuni terapeutice pentru a întârzia progresia DKD. Cu toate acestea, mai multe studii privind rezultatele cardiovasculare (CVOT) au demonstrat că inhibitorii cotransportatorului sodiu-glucoză 2 (SGLT2) și agoniştii receptorului peptidei asemănătoare glucagonului 1 (GLP-1) au efecte benefice asupra rezultatelor cardiorenale, în special la pacienții cu tip 2. DZ (T2DM) care prezintă un risc ridicat de boli cardiovasculare (BCV) [10–12]. Pe baza rezultatelor studiilor clinice, ghidurile actuale ale Asociației Americane de Diabet și Asociației Coreene de Diabet recomandă medicilor să ia în considerare prescrierea de inhibitori ai SGLT2 sau agonişti ai receptorilor GLP-1 după metformină ca parte a regimului de scădere a glicemiei pentru pacienții cu DZD2. și CKD [13,14]. În acest articol de revizuire, ne concentrăm pe agoniştii GLP-1 și discutăm dovezile clinice și preclinice ale efectelor lor nefroprotectoare și mecanismele potențiale care stau la baza acestor efecte.
Fiziologia și efectele metabolice ale peptidei asemănătoare glucagonului 1
Aportul oral de glucoză determină secreția de mai multă insulină decât o injecție de glucoză datorită prezenței hormonilor intestinali numiți incretine [15]. Peptida gastrointestinală (GIP) și GLP-urile (GLP-1, GLP{-2) sunt hormoni incretini produși de celulele L enteroendocrine ale intestinului subțire distal și colonului [16]. La oameni, concentrația a jeun a GLP total-1 variază de la 5 la 10 pmol/L și poate crește la 40-50 pmol/L ca răspuns la mese [17]. Concentrația plasmatică de GLP intact, biologic activ-1 este mult mai mică decât aceasta (post,<2 pmol/L; peak postprandial concentrations, 5–10 pmol/L) [18].
Eliberarea GLP-1 după o masă are loc într-o manieră bifazică. O creștere rapidă inițială a nivelului circulant de GLP-1 are loc la 15 până la 30 de minute după masă, urmată de un al doilea vârf minor la 90 până la 120 de minute [19,20]. Creșterea rapidă a secreției de GLP-1 după mese este legată de bucla proximal-distală reglată de neurotransmițători precum acetilcolina și peptidele care eliberează gastrină [21]. Se crede că al doilea vârf ulterior al GLP-1 are loc pe măsură ce nutrienții ingerați călătoresc în lumen și interacționează direct cu celulele L distale [22,23].
GLP nativ-1 are un timp de înjumătățire extrem de scurt, mai puțin de 2 minute, datorită scindării de către enzimele dipeptidil-peptidază IV (DPP IV) și eliminării renale [24].
Enzimele DPP IV scindează formele active de GLP-17-36 și GLP-17-37 pentru a produce GLP-19-36 sau GLP-19-37 inactiv, care au afinitate scăzută pentru GLP{{4 }} receptor [25,26]. Doar 10% până la 15% din GLP-1 secretat ajunge în pancreas prin circulație sistemică [25] și atât formele active, cât și cele inactive ale GLP-1 sunt eliminate rapid din circulație prin rinichi. Deși degradarea inițială mediată de DPP IV a GLP-1 nu este afectată de afectarea funcției renale, eliminarea GLP-1 este întârziată la pacienții cu insuficiență renală [24]. La om, receptorul GLP-1 este exprimat în pancreas, plămâni, creier, rinichi, stomac și inimă, dar nu și în ficat, mușchii scheletici sau țesutul adipos [27]. Legarea dintre GLP-1 și receptorul său activează adenilat ciclaza, care este urmată de o creștere a nivelului de AMP ciclic și de Ca citoplasmatic plus 2 care induce secreția de insulină [28]. Pe lângă efectul pe termen scurt al GLP-1 de creștere a stimulării dependente de glucoză a secreției de insulină, activarea continuă a GLP-1 crește, de asemenea, sinteza insulinei [29], modulează proliferarea celulară [30], și inhibă apoptoza celulară [31] și eliberarea de glucagon [32]. Hormonii incretinei scad, de asemenea, golirea gastrică [33], inhibă aportul alimentar [34] și cresc natriureza și diureza [35,36].
Cistanche tubulosa
Clasificarea agoniştilor receptorului peptidei 1 asemănătoare glucagonului
Agoniştii receptorului GLP-1 au două structuri principale principale şi sunt clasificaţi ca exendin-4- sau compuşi pe bază de GLP-1- uman [37]. Acestea sunt împărțite în agenți cu acțiune scurtă și prelungită, iar unele formulări sunt amestecate cu insulină (Tabelul 1). Exendin-4 este o proteină izolată în 1992 din saliva șopârlei monstru Gila (Heloderma suspectum) [38]. Această proteină este compusă din 39 de aminoacizi și are o asemănare de 53% în secvența de baze cu GLP uman nativ-1. Exenatida și lixisenatida se bazează pe structura exendinei-4. Exenatida este o formă recombinată a peptidei exendin-4 și a fost primul agonist al receptorului GLP-1 care a fost dezvoltat pentru tratamentul T2DM. Lixisenatida este un analog de exendin-4 cu șase lizine suplimentare atașate la capătul C-terminal, ceea ce îi conferă un timp de înjumătățire mai lung decât exenatida. Acești agenți pe bază de exendin-4-au timpi de înjumătățire relativ scurt (~3 ore) și inhibă puternic golirea gastrică [39], ceea ce poate provoca reacții adverse gastrointestinale, cum ar fi greața. Dar ele au, de asemenea, efecte antihiperglicemiante postprandiale puternice și ar putea înlocui insulina cu acțiune rapidă din timpul mesei [39]. Acești agenți cu acțiune mai scurtă sunt mai puțin eficienți în scăderea nivelului de glucoză a jeun din cauza timpilor lor de înjumătățire scurt.
Agenții bazați pe GLP-1 uman sunt mai asemănători din punct de vedere structural cu GLP nativ-1 decât cu cei bazați pe exendin-4. Au 90% până la 97% omologie de aminoacizi cu GLP uman endogen-1 și un timp de înjumătățire prelungit conferit de rezistența la DPP IV și legarea necovalentă de albumina serică. Acești agenți cu acțiune mai lungă duc la o reducere mai mare a nivelurilor de glucoză plasmatică a jeun și a hemoglobinei A1c (HbA1c) decât agenții cu acțiune mai scurtă [39,40]. Compușii GLP-1 umani sunt liraglutidă, albiglutidă, dulaglutidă și liraglutidă, toate fiind agenți injectabili. Albiglutida și dulaglutida sunt molecule mari conjugate cu proteine mari, ceea ce le prelungește timpul de înjumătățire și permite administrarea o dată pe săptămână. Semaglutida este disponibilă atât sub formă injectabilă, cât și sub formă orală. Odată cu retragerea albiglutidei de pe piață din motive comerciale, liraglutida, dulaglutida și liraglutida (orale și subcutanată) sunt disponibili în prezent agonişti ai receptorilor GLP-1 umani aprobați.
Tabelul 1 prezintă utilizările recomandate ale agoniştilor receptorilor GLP-1 în funcţie de rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR). Dulaglutida, liraglutida și semaglutida derivate din GLP-1 uman nu sunt excretate prin rinichi și pot fi utilizate până la un eGFR de 15 ml/min/1,73 m2; nu există experiență suficientă pentru a recomanda utilizarea acelor agenți pentru valori ale eGFR mai mici decât acestea [41]. În schimb, exenatida și lixisenatida, care sunt eliminate prin rinichi, sunt contraindicate sub o RFGe de 30 mL/min/1,73 m2 datorită riscului de acumulare și toxicitate [24]. Exenatida trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu eGFR de 30-50 ml/min/1,73 m2 (Tabelul 1).
Efectele renale ale agoniştilor receptorilor peptidei 1 asemănătoare glucagonului la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2
Mai multe CVOT au examinat agoniştii receptorilor GLP-1; cu toate acestea, niciunul nu s-a concentrat asupra obiectivului primar al evenimentelor renale; rezultatele renale au fost raportate ca rezultate secundare după rezultatele cardiovasculare primare. Această secțiune se concentrează asupra rezultatelor renale ale tratamentului cu agonist al receptorilor GLP-1 raportate de studiile controlate randomizate (Tabelul 2).
Primul CVOT pentru un agonist al receptorului GLP-1 a fost studiul ELIXA (Evaluare Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome), ale cărui rezultate au fost publicate în 2015 [42]. Au fost înrolați un total de 6.068 de participanți cu T2DM, antecedente de infarct miocardic sau angină instabilă, o valoare inițială medie a HbA1c de 7,7 la sută și o urmărire mediană de 25 de luni. Deși evenimentele renale nu au fost investigate în studiul primar ELIXA, a fost efectuată o analiză exploratorie a rezultatelor renale [43]. După o urmărire mediană de 108 săptămâni, lixisenatida a redus progresia raportului albumină-creatinină urinară (UACR) la pacienții cu macroalbuminurie și a fost asociată cu un risc mai scăzut de macroalbuminurie de nou-apariție după ajustarea HbA1c inițială și în cadrul studiului. și alți factori tradiționali de risc renal. Nu au fost identificate diferențe semnificative în scăderea eGFR între grupurile de tratament. Acest studiu a avut o perioadă scurtă de urmărire de 2 ani, un procent ridicat de participanți la terapia cu statine și o conformitate scăzută cu medicamentul în comparație cu celelalte studii din Tabelul 2.
În studiul LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) publicat în 2016 [44], participanții cu T2DM aveau 50 ani sau mai mult, cu cel puțin o afecțiune cardiovasculară sau 60 ani sau mai mult cu cel puțin un factor de risc cardiovascular. Au fost înrolați un total de 9.340 de participanți cu o urmărire mediană de 3,8 ani, iar valoarea inițială medie a HbA1c a fost de 8,7 la sută. Aproximativ 23% dintre participanți au avut BRC moderată până la severă, ceea ce sugerează o populație cu risc foarte mare. De notat, acest studiu a inclus 220 de indivizi cu un eGFR de 15-30 ml/min/1,73 m2. Liraglutida a scăzut riscul de efect renal secundar compus (macroalbuminurie cu debut nou, duplicare susținută a creatininei serice, inițierea RRT sau moarte renală) cu 22% (raportul de risc, 0,78; interval de încredere [IC] 95%, 0,67–0,92); p=0.003) [45]. Această constatare a fost determinată în principal de o reducere a macroalbuminuriei persistente de nou-apariție. Acest studiu a fost primul care a arătat că un agonist GLP-1 a avut beneficii cardiovasculare, deși s-ar putea să nu se aplice la pacienții cu risc cardiovascular scăzut.
SUSTAIN{{0}} (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) a fost următorul CVOT, publicat de asemenea în 2016 [46]. Un total de 3297 de pacienți au fost repartizați aleatoriu, iar 3232 de pacienți au finalizat studiul pe o perioadă de urmărire medie de 2,1 ani. Optzeci și trei la sută dintre participanți au stabilit BCV, CKD sau ambele, iar media HbA1c a populației totale de studiu a fost de 8,7 la sută. Semaglutida o dată pe săptămână a afectat o reducere de 36 la sută (HR, 0,64; 95 la sută IC, 0,46-0,88; p=0,005) în obiectivul renal secundar combinat (macroalbuminurie cu debut nou, dublare). a creatininei serice, eGFR de<45 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or renal death). This result was mainly driven by a reduction in new-onset macroalbuminuria. Across the SUSTAIN 1–7 trials [47], semaglutide lowered albuminuria compared with placebo beginning as early as 16 weeks and lasting over the entire treatment period.
Următorul studiu, publicat în 2017, a fost studiul EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) pentru a evalua efectul exenatidei cu eliberare prelungită (ER) o dată pe săptămână asupra rezultatelor cardiovasculare la participanții cu T2DM [48]. Un total de 14.752 de pacienți, dintre care 73,1 la sută au avut BCV anterioare, au fost urmăriți pentru o perioadă mediană de 3,2 ani. Exenatida ER nu a avut efecte semnificative asupra rezultatelor renale într-o analiză suplimentară a datelor studiului EXSCEL [49]. De asemenea, exenatida de două ori pe zi nu a afectat eGFR sau albuminuria în comparație cu insulina glargin în perioada de studiu 52-săptămânală [50].
Efectele cardiovasculare ale albiglutidei au fost evaluate la pacienții cu DZT2 și BCV în studiul HARMONY (NCT02465515) [51], publicat în 2018. Au fost înrolați un total de 9.463 de participanți cu o HbA1c mediană de 8,7 la sută; aceasta a fost o populație cu risc relativ ridicat, cu niveluri inițiale ridicate de glucoză. După o medie de 1,6 ani de urmărire, albiglutida nu a conferit niciun beneficiu semnificativ în încetinirea ratei de scădere a eGFR.
Rezultatele renale ale tratamentului cu dulaglutidă au fost investigate în două studii reprezentative. Primul studiu a fost studiul AWARD{{0}} (NCT{01621178), publicat în 2{{018 [52]. Cinci sute șaptezeci și șapte de participanți cu T2DM și CKD moderată până la severă au fost incluși în acest studiu. O injecție săptămânală cu dulaglutidă a fost asociată cu o scădere semnificativ mai mică a eGFR în comparație cu insulina glargin timp de 52 de săptămâni. Scăderea medie a eGFR cu 1,5-mg dulaglutidă a fost de aproximativ 10 la sută din cea observată cu insulina glargin (–{0,5 ml/min/1,73 m2 în 1.{{ 19}}mg grupul cu dulaglutidă comparativ cu –5,5 mL/min/1,73 m2 în grupul cu insulină glargin). Această asociere între dulaglutidă și reducerea eGFR a fost cea mai evidentă la participanții cu macroalbuminurie. Un alt studiu al efectelor dulaglutidei injectabile asupra rezultatelor cardiovasculare în T2DM a fost studiul REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes) [53,54], publicat în 2019. Acest studiu a fost conceput pentru a demonstra superioritatea, spre deosebire de studiile anterioare. Un total de 9,901 participanți cu T2DM au fost urmăriți pentru o perioadă mediană de 5,4 ani, o perioadă mai lungă decât în studiile anterioare. Acest studiu a fost unic prin faptul că participanții prezentau un risc scăzut, cu o valoare inițială medie a HbA1c de 7,2%, eGFR mediană de 74,9 ml/min/1,73 m2, prevalența inițială a BCV de 31,5% și prevalența inițială a albuminuriei de 35.{{ 60}} procente. Rezultatul renal compozit a apărut semnificativ mai puțin frecvent în grupul cu dulaglutidă decât în grupul placebo (HR, 0,85; 95% CI, 0,77–0,93; p=0,0004), iar cel mai mare efect a fost o reducere a dezvoltării. de macroalbuminurie în grupul cu dulaglutidă (HR, 0,77; 95% CI, 0,68–0,87; p < 0,0001).
Studiul PIONEER 6 (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment) a fost conceput pentru a evalua rezultatele cardiovasculare ale semaglutidei orale administrate o dată pe zi la pacienții cu DZ2 cu risc cardiovascular crescut [55], iar rezultatele sale au fost publicate în 2019. Acest studiu a recrutat 3.183 de participanți care au fost urmărite pentru o medie de 15,9 luni, care este cea mai scurtă durată a studiilor enumerate în tabelul 2. Cu toate acestea, nu a fost predefinit nici un obiectiv renal pentru evaluare în acest studiu.
Cel mai recent CVOT pentru agoniştii GLP-1 a fost studiul AMPLITUDE-O (Efectul Efpeglenatidei asupra rezultatelor cardiovasculare) la pacienţii cu DZT2 şi antecedente de BCV sau CKD [56]; rezultatele au fost publicate în 2021. Efpeglenatida injectabilă o dată pe săptămână este un nou agonist al receptorului GLP{-1 pe bază de exendină. Un total de 4.076 de participanți au fost înscriși și urmăriți pentru o perioadă medie de 1,81 ani. Comparativ cu placebo, efpeglenatida a condus la un risc cu 32% mai mic de un eveniment renal compozit (incident de macroalbuminurie, creșterea UACR de Mai mare sau egală cu 30% față de valoarea inițială, scădere susținută a eGFR de Mai mare sau egală cu 40%, inițiere). de RRT, sau eGFR susținut de<15 mL/min/1.73 m2 ), independently of baseline use of SGLT2 inhibitors or metformin and baseline eGFR (HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.79; p < 0.001). However, a kidney function outcome event, defined as a composite of a decrease in eGFR of at least 40% for ≥30 days, ESRD, or death from any cause, did not differ between the efpeglenatide group and the placebo group (HR, 0.77; 95% CI, 0.57–1.02; p = 0.07).
Supliment Cistanche
Mecanismele nefroprotectoare sugerate ale agoniştilor receptorilor peptidei 1 asemănătoare glucagonului
1 Efecte indirecte prin îmbunătățirea factorilor de risc convenționali pentru boala renală diabetică
Hiperglicemia joacă un rol critic în patogeneza DKD [57,58], iar agoniştii receptorilor GLP-1 au efecte puternice de scădere a glicemiei [59–62]. Ghidurile de practică clinică Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2020 recomandă agoniştii receptorilor GLP-1 ca o opţiune excelentă pentru pacienţii cu DKD care nu şi-au atins ţinta glicemică sau ca alternativă pentru pacienţii care nu pot tolera metformina sau un inhibitor SGLT2 [63]. Deși mecanismele independente de glucoză sunt, de asemenea, subliniate, se crede că efectele antihiperglicemice ale agoniștilor receptorilor GLP-1 contribuie la efectele lor nefroprotectoare la pacienții cu DKD. În plus, agoniştii receptorilor GLP-1 induc o reducere a greutăţii corporale, a tensiunii arteriale şi a dislipidemiei, care ar putea contribui, de asemenea, la efectele lor antialbuminurice [64,65].
În studiul LEADER [44], grupul cu liraglutidă a arătat o reducere de 0,4% a HbA1c în comparație cu grupul placebo. Pierderea în greutate a fost cu 2,3 kg mai mare, iar tensiunea arterială sistolica a fost cu 1,2 mmHg mai mică în grupul tratat cu liraglutidă decât în grupul placebo. În studiul REWIND [54], participanții din grupul cu 1,5-mg dulaglutidă administrat o dată pe săptămână au avut o HbA1c cu 0,61% mai mică, o greutate corporală mai mică cu 1,46 kg și o tensiune arterială sistolică mai mică cu 1,7 mmHg. decât participanții din grupul placebo. În studiul SUSTAIN-6 [46], nivelul mediu de HbA1c a fost cu 1.0 puncte procentuale mai mic, greutatea corporală medie a fost mai scăzută cu 4,3 kg, iar tensiunea arterială sistolica medie a fost mai mică cu 2,6 mmHg. în grupul care a primit 1,0 mg de semaglutidă o dată pe săptămână decât în grupul placebo. În studiul PIONEER 5 [55], semaglutida orală administrată o dată pe zi (14 mg) a fost superioară placebo la reducerea HbA1c și a greutății corporale la pacienții cu DZ2. Cu toate acestea, corecția statistică pentru nivelul HbA1c la încercare, modificarea tensiunii arteriale și scăderea greutății corporale nu a modificat semnificativ scăderile observate ale albuminuriei induse de agoniştii receptorilor GLP-1 în mai multe CVOT [66], sugerând că efectele protectoare renale agoniștilor receptorilor GLP-1 nu se datorează în totalitate îmbunătățirilor factorilor de risc.
Pe lângă acțiunile sale asupra greutății corporale, tensiunii arteriale și glucozei, GLP-1 reglează și metabolismul lipidelor. Dislipidemia este un factor de risc puternic atât pentru CKD, cât și pentru DKD. Studiile experimentale au furnizat date care susțin ideea că anomaliile lipidelor contribuie la inițierea și progresia bolii glomerulare [67]. O revizuire sistematică și o meta-analiză a 35 de studii au arătat că agoniştii receptorilor GLP-1 sunt asociaţi cu reduceri ale nivelurilor de colesterol total și de lipoproteine cu densitate scăzută şi trigliceride [68]. GLP-1 inhibă secreția de lipază gastrică [69] și producția intestinală de lipoproteine și chilomicroni la om [70]. Semnalizarea receptorului GLP-1 reduce conținutul de trigliceride hepatice și afectează lipogeneza în ficat prin stimularea căii protein kinazei activate de AMP [71,72]. De asemenea, crește utilizarea periferică a lipoproteinelor bogate în trigliceride prin arderea crescută a grăsimilor și activarea funcției țesutului adipos maro [73,74]. Cu toate acestea, nu este sigur dacă aceste acțiuni contribuie direct la efectele nefroprotectoare ale agoniştilor receptorilor GLP-1.
2 Potențiale mecanisme directe care explică efectele protectoare renale ale agoniştilor receptorului peptidei 1 asemănătoare glucagonului
Receptorul GLP-1 este exprimat în cortexul renal și în sistemul vascular, precum și în celulele tubulare proximale [75,76], deși rămân incertitudini în ceea ce privește localizarea receptorului în rinichi din cauza lipsei de anticorpi cu sensibilitate și specificitate ridicate. Inhibarea stresului oxidativ și a inflamației, inducerea natriurezei și reducerea presiunii intraglomerulare sunt mecanisme potențiale directe care stau la baza efectelor protectoare renale ale analogilor GLP-1 (Fig. 1). Stresul oxidativ sistemic crește stadiul DKD incipient [77]. Un studiu la șobolani diabetici a arătat că GLP uman recombinant-1 a atenuat stresul oxidativ în glomeruli și celulele endoteliale microvasculare glomerulare prin inhibarea protein kinazei C și activarea protein kinazei A (PKA) [78]. Liraglutida a redus, de asemenea, stresul oxidativ și albuminuria la șobolanii DZ de tip 1 induși de streptozotocină prin inhibarea mediată de PKA a nicotinamidei adenin dinucleotid fosfat oxidazelor renale [79]. S-a demonstrat că exendin-4 activează calea de semnalizare Nrf2, care joacă un rol cheie în prevenirea stresului oxidativ și menținerea homeostaziei redox, în celulele musculare netede vasculare [80,81].
Inflamația joacă un rol central în dezvoltarea DKD. Acumularea datelor experimentale sugerează că activitatea antiinflamatoare stă la baza efectelor nefroprotectoare ale GLP-1. Agoniştii receptorului GLP-1 scad producţia de citokine proinflamatorii, molecule de adeziune şi semnalizare profibrotică [82–84]. Liraglutida a inhibat activarea factorului nuclear kappa B (NF-κB) mediată de factorul de necroză tumorală renală (TNF)- - și activarea căii proteinei kinazei activate de mitogen în podocitele glomerulare ale unui model de șoarece cu glomerulopatie legată de obezitate [82]. Exendin-4 a atenuat albuminuria, hiperfiltrarea glomerulară, hipertrofia glomerulară și expansiunea matricei mezangiale fără a scădea nivelurile de glucoză din sânge la șobolanii diabetici prin inhibarea stresului oxidativ și a activării NF-κB [83]. La om, exenatida a redus generarea de specii reactive de oxigen și exprimarea NF-κB, TNF- , interleukină-1, kinaza N-terminală c-Jun-1, receptorul asemănător toll-4 și supresor al semnalizării citokinelor 3 la pacienții obezi cu DZ2, independent de pierderea în greutate [84]. Exenatida a redus, de asemenea, proteina C-reactivă de înaltă sensibilitate cu 61% [85] și a redus factorul de creștere transformator urinar- 1 și excreția de colagen de tip IV la pacienții cu DZ2 [86]. Tratamentul cu liraglutidă a fost asociat cu scăderea nivelului de citokine inflamatorii și o creștere a nivelurilor serice de adiponectină la pacienții obezi cu DZ2 [87]. Liraglutida a îmbunătățit, de asemenea, stresul oxidativ prin creșterea concentrației de glutation și scăderea nivelurilor serice de hidroperoxizi lipidici și hemoxigenază-1 la subiecții cu DZD2, independent de efectele sale de scădere a glicemiei [88].
S-a propus că efectul natriuretic al agoniştilor receptorilor GLP-1 este la baza reducerii tensiunii arteriale indusă de GLP-1, raportată în CVOT mari. Natriureza și diureza mediate de GLP-1 par să implice redistribuirea și reducerea activității schimbătorului Na plus /H plus 3 (NHE3), care este situat la marginea perie a tubilor proximali renali [89]. Agoniştii receptorului GLP-1 au fosforilat NHE3 la situsurile de consens PKA Ser552 şi Ser605, reducându-i activitatea [36]. Agoniştii receptorului GLP-1 au crescut, de asemenea, natriureza şi diureza prin creşterea fluxului sanguin renal la şobolani [90]. Studiile umane au arătat că perfuzia de GLP-1 reduce reabsorbția tubulară proximală a sodiului și scade concentrația plasmatică a angiotensinei II [91]. În plus, o singură injecție subcutanată de liraglutidă a crescut excreția de sodiu la persoanele cu DZ2 [92]. Inhibarea NHE3 de către GLP-1 ar putea afecta, de asemenea, hemodinamica glomerulară prin activarea feedback-ului tubuloglomerular. Creșterea livrării de sodiu la macula densă datorită activității scăzute a NHE3 are ca rezultat vasoconstricție arteriolară aferentă și hiperfiltrare și presiune glomerulară mai scăzute. Liraglutida este asociată cu o reducere acută a eGFR și o stabilizare ulterioară în timp, ceea ce sugerează că GLP-1 are efecte hemodinamice renale [93].
Herba Cistanche
Studii în curs și medicamente candidate în curs de dezvoltare
Studiul FLOW (NCT03819153) pentru a evalua efectul semaglutidului o dată pe săptămână asupra progresiei insuficienței renale este în curs de desfășurare. Rezultatul renal primar cuprinde o reducere persistentă mai mare sau egală cu 50% a eGFR sau un eGFR persistent de<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or death from kidney disease or CVD. This study recently began recruiting more than 3,000 T2DM patients with moderate/advanced CKD and albuminuria, and its estimated completion date is 2024. This trial will be the first to investigate the effects of a GLP-1 receptor agonist on primary kidney outcomes.
În plus, studiul SOUL (NCT03914326) este un CVOT în curs de desfășurare pentru a evalua ipoteza că semaglutida orală scade riscul de evenimente cardiovasculare la pacienții cu DZ2 cu risc crescut de BCV. În acest studiu, obiectivul final renal compozit este un rezultat secundar constând dintr-o reducere persistentă mai mare sau egală cu 50% a eGFR sau o eGFR persistentă de<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, and renal death. Oral semaglutide received the approval of the U.S. Food and Drug Administration in September 2019.
Polifarmacologia se referă la combinarea mai multor hormoni înrudiți structural într-o singură entitate. Tratamentul cu agonişti duali GLP-1/glucagon a produs o scădere în greutate şi o eficacitate antihiperglicemică superioară celei a agoniştilor selectivi GLP-1 singuri la şoarecii cu obezitate indusă de dietă [94]. GLP-1 și glucagonul sunt similare din punct de vedere structural, iar glucagonul acționează, de asemenea, asupra receptorului GLP-1 [95], ridicând așteptările că o combinație a celor două medicamente ar putea fi mai eficientă decât utilizarea oricărui medicament în parte. proprii. Mai multe studii clinice de fază 2 cu agonişti duali GLP-1/glucagon sunt în curs de desfăşurare. În plus, agoniştii duali GLP-1/GIP au timpi de înjumătăţire prelungit datorită acilării grase sau PEGilării. Un co-agonist GLP-1/GIP o dată pe săptămână, denumit tripeptidă (LY3298176), a fost superior dulaglutidei în ceea ce privește pierderea în greutate și îmbunătățirea nivelului de HbA1c într-un studiu de fază 2 la pacienții cu DZ2 [96]. Studiile clinice de fază 1 pentru agenți de combinație triplă GLP-1/glucagon/GIP au fost efectuate de Hanmi Pharmaceuticals (HM15211) și Novo Nordisk (NNC9204-1706).
S-a constatat că terapiile combinate bazate pe GLP-1- oferă beneficii metabolice mai mari decât cele obținute prin tratamentul cu oricare dintre compuși în monoterapie. Pe baza eficacității îmbunătățite a coagoniștilor GLP-1/glucagon și GLP-1/GIP, este rezonabil să se determine dacă agoniştii duali sau tripli ar putea oferi o eficacitate mai mare decât monoagoniştii respectivi. Diverse combinații posibile sunt GLP-1 cu GLP-2 [97], leptina [98], gastrină [99], amilina [100], peptida YY [101], colecistochinină [102], insulină [103] ], adrenomedulină [104], factor de creștere fibroblastic 21 [105], estrogen [106], dexametazonă [107], un anticorp proprotein convertază subtilizină/kexină de tip 9 [108], agonist de melanocortină-4 [109], farnesoid -x [110] sau un inhibitor SGLT2 [111]. Sunt necesare studii viitoare pentru a evalua dacă oricare dintre aceste combinații de agenți au efecte nefroprotectoare superioare celor ale monoagoniștilor GLP-1 la pacienții cu DKD.
Cistanche standardizate
Concluzii și perspective de viitor
Agoniştii receptorilor GLP-1 sunt opţiuni terapeutice promiţătoare pentru pacienţii cu DKD, cu beneficii dincolo de activitatea lor de scădere a glicemiei. Acești agenți par să afecteze în mod predominant macroalbuminuria, în timp ce efectele lor asupra efectelor renale dure sunt mai puțin clare. Deși acești agenți pot fi utilizați la pacienții cu BRC cu un eGFR de până la 15 ml/min/1,73 m2, siguranța agoniştilor receptorilor GLP-1 la pacienții cu DKD cu BRC în stadiul 5 trebuie investigată. În ceea ce privește direcția viitoare a cercetării, ar trebui efectuate mai multe studii similare cu studiul FLOW în curs de desfășurare pentru a evalua rezultatele primare la rinichi ale tratamentului cu agonişti ai receptorilor GLP-1. În plus, este necesar să se exploreze dacă tratamentul combinat cu agonişti ai receptorilor GLP-1 şi alte clase de agenţi cu efecte benefice asupra rinichilor vor avea efecte renoprotectoare sinergice la pacienţii cu DKD.
Referințe
1. Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Boala diabetică de rinichi: provocări, progres și posibilități. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045.
2. Jung CH, Son JW, Kang S, și colab. Fișe informative despre diabet în Coreea, 2020: o evaluare a stării actuale. Diabetes Metab J 2021;45:1–10.
3. Baik I. Proiecția prevalenței diabetului zaharat la adulții coreeni pentru anul 2030 folosind factori de risc identificați din datele naționale. Diabetes Metab J 2019;43:90–96.
4. Hong YA, Ban TH, Kang CY și colab. Tendințe ale caracteristicilor epidemiologice ale bolii renale în stadiu terminal din 2019 Korean Renal Data System (KORDS). Kidney Res Clin Pract 2021;40:52–61.
5. Jin DC, Han JS. Terapia de substituție renală în Coreea, 2012. Kidney Res Clin Pract 2014;33:9–18.
6. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, et al. Acces la nivel mondial la tratament pentru boala renală în stadiu terminal: o revizuire sistematică. Lancet 2015;385:1975–1982.
7. Li S, Wang J, Zhang B, Li X, Liu Y. Diabet zaharat și mortalitate specifică cauzei: un studiu bazat pe populație. Diabetes Metab J 2019;43:319–341.
8. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, et al. Boala renală și risc crescut de mortalitate în diabetul de tip 2. J Am Soc Nephrol 2013;24:302–308.
9. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T, Nangaku M. Tratamentul bolii renale diabetice: curent și viitor. Diabetes Metab J 2021;45:11–26.
10. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Rezultate cardiovasculare, mortalitate și rinichi cu agonişti ai receptorilor GLP-1 la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor privind rezultatele cardiovasculare. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776–785.
11. Neuen BL, Young T, Heerspink HJ și colab. Inhibitori SGLT2 pentru prevenirea insuficienței renale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:845–854.
12. Oh TJ, Moon JY, Hur KY și colab. Inhibitor cotransportator sodiu-glucoză-2 pentru conservarea funcției renale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o declarație de consens a Asociației Coreene de Diabet și a Societății Coreene de Nefrologie. Kidney Res Clin Pract 2020;39:269–283.
13. Hur KY, Moon MK, Park JS și colab. 2021 Ghid de practică clinică pentru diabetul zaharat al Asociației Coreene de Diabet. Diabetes Metab J 2021;45:461–481.
14. Asociația Americană de Diabet. 9. Abordări farmacologice ale tratamentului glicemic: standarde de îngrijire medicală în diabet-2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl 1): S111–S124.
15. Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ Jr, Arai Y. Răspunsul insulinei plasmatice la administrarea orală și intravenoasă de glucoză. J Clin Endocrinol Metab 1964;24:1076–1082.
16. Eissele R, Göke R, Willemer S, et al. Celulele peptidice asemănătoare glucagonului-1 din tractul gastrointestinal și pancreasul la șobolani, porci și bărbați. Eur J Clin Invest 1992;22:283–291.
17. Orskov C, Wettergren A, Holst JJ. Secreția hormonilor incretine, peptida asemănătoare glucagonului-1 și polipeptidul inhibitor gastric se corelează cu secreția de insulină la bărbații normali pe parcursul zilei. Scand J Gastroenterol 1996;31:665–670.
18. Kuhre RE, Wewer Albrechtsen NJ, Hartmann B, Deacon CF, Holst JJ. Măsurarea hormonilor incretinei: peptidă asemănătoare glucagonului-1 și peptidă insulinotropă dependentă de glucoză. J Diabetes Complications 2015;29:445–450.
19. Rask E, Olsson T, Söderberg S, et al. Răspunsul incretinic afectat după o masă mixtă este asociat cu rezistența la insulină la bărbații nediabetici. Diabetes Care 2001;24:1640–1645.
20. Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, Deacon S, Wright J, Marks V. Glucagon-like peptide-1 (7-36)amide and glucose-dependent insulinotrope polipeptid secret in response the nutrient-like peptide in bărbat: tipare acute post-prandiale și de secreție 24-h. J Endocrinol 1993;138:159–166.
21.Roberge JN, Brubaker PL. Reglarea secreției intestinale de peptidă derivată din proglucagon de către peptida insulinotropă dependentă de glucoză într-o nouă buclă enteroendocrină. Endocrinologie 1993;133:233–240.
22. Lim GE, Brubaker PL. Secreția de peptidă asemănătoare glucagonului 1 de către celula L: vedere din interior. Diabet 2006;55(Suppl_2):S70– S77.
23. Plaisancie P, Bernard C, Chayvialle JA, Cuber JC. Reglarea secreției de amidă a peptidei asemănătoare glucagonului-1-(7-36) de către neurotransmițătorii intestinali și hormonii în colonul izolat de șobolan perfuzat vascular. Endocrinologie 1994;135:2398–2403.
24. Meier JJ, Nauck MA, Kranz D, et al. Secreția, degradarea și eliminarea peptidei 1 asemănătoare glucagonului și a polipeptidei inhibitoare gastrice la pacienții cu insuficiență renală cronică și subiecții de control sănătoși. Diabet 2004;53:654–662.
25. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradarea peptidei asemănătoare glucagonului-1 de către plasma umană in vitro produce o peptidă trunchiată la N-terminal care este un metabolit endogen major in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957.
26. Kieffer TJ, McIntosh CH, Pederson RA. Degradarea polipeptidei insulinotrope dependente de glucoză și a peptidei trunchiate asemănătoare glucagonului 1 in vitro și in vivo de către dipeptidil peptidaza IV. Endocrinologie 1995;136:3585–3596.
27. Wei Y, Mojsov S. Expresia specifică țesutului a receptorului uman pentru peptida-I asemănătoare glucagonului: formele creierului, inimii și pancreatice au aceleași secvențe de aminoacizi deduse. FEBS Lett 1995;358:219–224.
28. Doyle ME, Egan JM. Mecanisme de acțiune a peptidei asemănătoare glucagonului 1 în pancreas. Pharmacol Ther 2007;113:546–593.
29. Wang Y, Egan JM, Raygada M, Nadiv O, Roth J, Montrose-Rafizadeh C. Peptida asemănătoare glucagonului-1 afectează transcripția genelor și stabilitatea acidului ribonucleic mesager a componentelor sistemului secretor de insulină în RIN {{ 4}} celule. Endocrinologie 1995;136:4910–4917.
30. Buteau J. Semnalizarea receptorului GLP-1: efecte asupra proliferării și supraviețuirii celulelor beta pancreatice. Diabetes Metab 2008;34 Suppl 2:S73–S77.
31. Li Y, Hansotia T, Yusta B, Ris F, Halban PA, Drucker DJ. Semnalizarea receptorului peptidei asemănătoare glucagonului-1 modulează apoptoza celulelor beta. J Biol Chem 2003;278:471–478.
32. Hare KJ, Knop FK, Asmar M, et al. Potența inhibitoare păstrată a GLP-1 asupra secreției de glucagon în diabetul zaharat de tip 2. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4679–4687.
33. Little TJ, Pilichiewicz AN, Russo A, et al. Efectele peptidei asemănătoare glucagonului intravenos-1 asupra golirii gastrice și distribuției intragastrice la subiecții sănătoși: relații cu răspunsurile glicemice și insulinemice postprandiale. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1916–1923.
34. Toft-Nielsen MB, Madsbad S, Holst JJ. Perfuzia subcutanată continuă de peptidă asemănătoare glucagonului 1 scade glicemia și reduce apetitul la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Diabetes Care 1999;22:1137–1143.
35. Asmar A, Cramon PK, Simonsen L, et al. Expansiunea volumului lichidului extracelular descoperă o acțiune natriuretică a GLP-1: o axă renală funcțională a GLP-1-la om. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:2509–2519.
36. Crajoinas RO, Oricchio FT, Pessoa TD, et al. Mecanisme care mediază acțiunile diuretice și natriuretice ale peptidei asemănătoare glucagonului hormonului incretinic-1. Am J Physiol Renal Physiol 2011;301:F355–F363.
37. Trujillo JM, Nuffer W. Agonişti ai receptorilor GLP-1 pentru diabetul zaharat de tip 2: evoluţii recente şi agenţi emergenti. Farmacoterapia 2014;34:1174–1186.
38. Drucker DJ, Nauck MA. Sistemul incretinei: agonişti ai receptorului peptidei-1 asemănătoare glucagonului şi inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4 în diabetul de tip 2. Lancet 2006;368:1696–1705.
39. JJ Meier. Agonişti ai receptorilor GLP-1 pentru tratamentul individualizat al diabetului zaharat de tip 2. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728–742.
40. Neumiller JJ. Farmacologia incretinei: o revizuire a efectului incretinei și a terapiilor actuale pe bază de incretină. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2012;10:276–288.
41. Jespersen MJ, Knop FK, Christensen M. Agonişti GLP-1 pentru diabetul de tip 2: consideraţii farmacocinetice şi toxicologice. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2013;9:17–29.
42. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatida la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și sindrom coronarian acut. N Engl J Med 2015;373:2247–2257.
43. Muskiet MH, Tonneijck L, Huang Y, et al. Lixisenatida și rezultatele renale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și sindrom coronarian acut: o analiză exploratorie a studiului randomizat ELIXA, controlat cu placebo. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:859– 869.
44. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutida și rezultatele cardiovasculare în diabetul de tip 2. N Engl J Med 2016;375:311–322.
45. Mann JF, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutida și rezultatele renale în diabetul de tip 2. N Engl J Med 2017;377:839– 848.
46. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutida și rezultatele cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. N Engl J Med 2016;375:1834–1844.
47. Mann JF, Hansen T, Idorn T, et al. Efectele semaglutidului subcutanat o dată pe săptămână asupra funcției și siguranței rinichilor la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o analiză post-hoc a studiilor controlate randomizate SUSTAIN 1-7. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:880–893.
48. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Efectele exenatidei o dată pe săptămână asupra rezultatelor cardiovasculare în diabetul de tip 2. N Engl J Med 2017;377:1228–1239.
49. Bethel MA, Mentz RJ, Merrill P, et al. Rezultate microvasculare și cardiovasculare în funcție de funcția renală la pacienții tratați cu exenatidă o dată pe săptămână: perspective din studiul EXSCEL. Diabetes Care 2020;43:446–452.
50. Muskiet MH, Bunck MC, Heine RJ, et al. Exenatida de două ori pe zi nu afectează funcția renală sau albuminuria în comparație cu insulina glargin titrată la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o analiză post-hoc a unui studiu randomizat de 52-săptămână. Diabetes Res Clin Pract 2019;153:14–22.
51. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutida și rezultatele cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli cardiovasculare (Harmony Outcomes): un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet 2018;392:1519– 1529.
52. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutidă versus insulina glargin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală renală cronică moderată până la severă (AWARD-7): un studiu multicentric, deschis, randomizat. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:605–617.
53. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutida și rezultatele renale în diabetul de tip 2: o analiză exploratorie a studiului randomizat REWIND, controlat cu placebo. Lancet 2019;394:131–138.
54. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutida și rezultatele cardiovasculare în diabetul de tip 2 (REWIND): un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet 2019;394:121–130.
55. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Semaglutida orală și rezultatele cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. N Engl J Med 2019;381:841–851.
56. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Rezultate cardiovasculare și renale cu efpeglenatidă în diabetul de tip 2. N Engl J Med 2021;385:896–907.
57. Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, Krumholz HM, Parikh CR. Rolul controlului intensiv al glucozei în dezvoltarea punctelor finale renale în diabetul zaharat de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză controlul intensiv al glucozei în diabetul de tip 2. Arch Intern Med 2012;172:761–769.
58. Tuttle KR, Bruton JL, Perusek MC, Lancaster JL, Kopp DT, DeFronzo RA. Efectul controlului strict glicemic asupra răspunsului hemodinamic renal la aminoacizi și mărirea renală în diabetul zaharat insulino-dependent. N Engl J Med 1991;324:1626– 1632.
59. Blonde L, Jendle J, Gross J, et al. Dulaglutidă o dată pe săptămână versus insulina glargin la culcare, ambele în combinație cu insulina lispro prandială, la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (AWARD-4): un studiu de fază 3, randomizat, deschis, de non-inferioritate. Lancet 2015;385:2057–2066.
60. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, et al. Eficacitatea și siguranța semaglutidei orale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată (PIONEER 5): un studiu de fază 3a, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:515– 527.
61. Lingvay I, Catarig AM, Frias JP, et al. Eficacitatea și siguranța semaglutidei o dată pe săptămână față de canagliflozin zilnic ca adjuvant la metformină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (SUSTAIN 8): un studiu controlat, dublu-orb, de fază 3b, randomizat. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:834–844.
62. Nauck M, Rizzo M, Johnson A, Bosch-Traberg H, Madsen J, Cariou B. Liraglutidă administrată o dată pe zi versus lixisenatidă ca supliment la metformină în diabetul de tip 2: o 26-săptămână clinică controlată randomizată proces. Diabetes Care 2016;39:1501–1509.
63. Boala de rinichi: Îmbunătățirea rezultatelor globale (KDIGO) Grupul de lucru pentru diabet. Ghidul de practică clinică KDIGO 2020 pentru managementul diabetului în boala cronică de rinichi. Kidney Int 2020;98(4S): S1–S115.
64. Vitale M, Haxhi J, Cirrito T, Pugliese G. Renal protection with glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Curr Opin Pharmacol 2020;54:91–101.
65. Dalsgaard NB, Vilsbøll T, Knop FK. Efectele agoniștilor receptorului peptidei -1 asemănătoare glucagonului asupra factorilor de risc cardiovascular: o revizuire narativă a comparațiilor directe. Diabetes Obes Metab 2018;20:508–519.
66. Mosterd CM, Bjornstad P, van Raalte DH. Efectele nefroprotectoare ale agoniştilor receptorilor GLP-1: unde suntem? J Nephrol 2020;33:965–975.
67. Kamanna VS, Roh DD, Kirschenbaum MA. Hiperlipidemia și boala renală: concepte derivate din histopatologia și biologia celulară a glomerulului. Histol Histopathol 1998;13:169–179.
68. Sun F, Wu S, Wang J, și colab. Efectul agoniștilor receptorului peptidei -1 asemănătoare glucagonului asupra profilurilor lipidelor în diabetul de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză de rețea. Clin Ther 2015;37:225–241.
69. Wøjdemann M, Wettergren A, Sternby B, et al. Inhibarea secreției de lipază gastrică umană de către peptida asemănătoare glucagonului-1. Dig Dis Sci 1998;43:799–805.
70. Xiao C, Bandsma RH, Dash S, Szeto L, Lewis GF. Exenatida, un agonist al receptorului peptidic-1 asemănător glucagonului, inhibă în mod acut producția de lipoproteine intestinale la oamenii sănătoși. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:1513–1519.
71. Ben-Shlomo S, Zvibel I, Schnell M, et al. Peptida asemănătoare glucagonului-1 reduce lipogeneza hepatică prin activarea proteinei kinazei activate de AMP. J Hepatol 2011;54:1214–1223.
72. Ding X, Saxena NK, Lin S, Gupta NA, Anania FA. Exendin-4, un agonist al receptorului proteinei asemănătoare glucagonului-1 (GLP{-1), inversează steatoza hepatică la șoarecii ob/ob. Hepatology 2006;43:173–181.
73. Kooijman S, Wang Y, Parlevliet ET, et al. Semnalizarea receptorului central GLP-1 accelerează clearance-ul plasmatic al triacilglicerolului și glucozei prin activarea țesutului adipos maro la șoareci. Diabetologia 2015;58:2637–2646.
74. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. Agonismul GLP-1 stimulează termogeneza țesutului adipos maro și rumenirea prin AMPK hipotalamic. Diabet 2014;63:3346–3358.
75. Pyke C, Heller RS, Kirk RK, et al. Localizarea receptorului GLP-1 în țesutul de maimuță și uman: distribuție nouă dezvăluită cu anticorp monoclonal validat pe scară largă. Endocrinologie 2014;155:1280–1290.
76. Schlatter P, Beglinger C, Drewe J, Gutmann H. Glucagon-like peptide 1 receptor expression in primary porcine proximal tubular cells. Regul Pept 2007;141:120–128.
77. Fujita H, Sakamoto T, Komatsu K, et al. Reducerea activității superoxid dismutazei circulante la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu microalbuminurie și modularea acesteia prin terapia cu telmisartan. Hypertens Res 2011;34:1302–1308.
78. Yin W, Jiang Y, Xu S, et al. Protein kinaza C și protein kinaza A sunt implicate în protecția peptidei umane recombinate asemănătoare glucagonului-1 pe glomeruli și tubuli la șobolanii diabetici. J Diabetes Investig 2019;10:613–625.
79. Hendarto H, Inoguchi T, Maeda Y, et al. Liraglutida analogului GLP-1 protejează împotriva stresului oxidativ și albuminuriei la șobolanii diabetici induși de streptozotocină prin inhibarea mediată de proteinkinaza A a NAD(P)H oxidazelor renale. Metabolism 2012;61:1422–1434.
80. Wang C, Li C, Peng H, et al. Activarea căii Nrf2-ARE atenuează leziunile mediate de hiperglicemie în podocitele de șoarece. Cell Physiol Biochem 2014;34:891–902.
81. Zhou T, Zhang M, Zhao L, Li A, Qin X. Activarea Nrf2 contribuie la efectul protector al Exendin-4 împotriva senescenței celulelor musculare netede vasculare induse de angiotensină II. Am J Physiol Cell Physiol 2016;311:C572–C582.
82. Ye Y, Zhong X, Li N, Pan T. Efectele protectoare ale liraglutidei asupra podocitelor glomerulare la șoarecii obezi prin inhibarea căii NF-κB și MAPK mediate de factorul inflamator TNF- -. Obes Res Clin Pract 2019;13:385–390.
83. Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, et al. Agonistul receptorului peptidei asemănătoare glucagonului-1 ameliorează leziunile renale prin acțiunea sa antiinflamatoare, fără a scădea nivelurile de glucoză din sânge într-un model de șobolan cu diabet zaharat de tip 1. Diabetologia 2011;54:965–978.
84. Chaudhuri A, Ghanim H, Vora M, et al. Exenatida exercită un efect antiinflamator puternic. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:198– 207.
85. Bunck MC, Diamant M, Eliasson B, et al. Exenatida afectează biomarkerii circulanți de risc cardiovascular, independent de modificările compoziției corporale. Diabetes Care 2010;33:1734–1737.
86. Zhang H, Zhang X, Hu C, Lu W. Exenatide reduce factorul de creștere transformator urinar- 1 și excreția de colagen de tip IV la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și microalbuminurie. Kidney Blood Press Res 2012;35:483–488.
87. Hogan AE, Gaoatswe G, Lynch L, et al. Terapia analogă a peptidei 1 asemănătoare glucagonului modulează direct inflamația înnăscută mediată imun la persoanele cu diabet zaharat de tip 2. Diabetologia 2014;57:781–784.
88. Rizzo M, Abate N, Chandalia M, et al. Liraglutida reduce stresul oxidativ și restabilește hemo-oxigenază-1 și nivelurile de grelină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: un studiu pilot prospectiv. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:603–606.
89. Yip KP, Tse CM, McDonough AA, Marsh DJ. Redistribuirea izoformei schimbătoare Na plus /H plus NHE3 în tubii proximali indusă de hipertensiunea acută și cronică. Am J Physiol 1998;275:F565– F575?
90. Ronn J, Jensen EP, Wewer Albrechtsen NJ, Holst JJ, Sorensen CM. Peptida asemănătoare glucagonului-1 afectează în mod acut fluxul sanguin renal și debitul urinar la șobolanii hipertensivi spontan, în ciuda reducerii semnificative a expresiei renale a receptorilor GLP-1. Physiol Rep 2017;5:e13503.
91. Skov J, Dejgaard A, Frøkiær J, et al. Peptidă asemănătoare glucagonului-1 (GLP-1): efect asupra hemodinamicii rinichilor și asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron la bărbații sănătoși. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E664–E671.
92. Skov J, Pedersen M, Holst JJ, et al. Efectele pe termen scurt ale liraglutidei asupra funcției renale și hormonilor vasoactivi în diabetul de tip 2: un studiu clinic randomizat. Diabetes Obes Metab 2016;18:581– 589.
93. von Scholten BJ, Hansen TW, Goetze JP, Persson F, Rossing P. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP-1 RA): efect pe termen lung asupra funcției renale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. J Diabetes Complications 2015;29:670–674.
94. Pocai A, Carrington PE, Adams JR, et al. Agonismul dual al peptidei asemănătoare glucagonului 1/receptorul glucagonului inversează obezitatea la șoareci. Diabet 2009;58:2258–2266.
95. Capozzi ME, Svendsen B, Encisco SE, et al. Tonul celular este definit de peptidele proglucagon prin semnalizarea cAMP. JCI Insight 2019;4:e126742.
96. Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Eficacitatea și siguranța LY3298176, un nou agonist dublu al receptorilor GIP și GLP-1, la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: un studiu de fază 2 randomizat, controlat cu placebo și controlat cu comparator activ. Lancet 2018;392:2180–2193.
97. Madsen KB, Askov-Hansen C, Naimi RM, et al. Efectele acute ale perfuziilor continue de peptidă asemănătoare glucagonului (GLP)-1, GLP{-2 și combinația (GLP-1 plus GLP-2) asupra absorbției intestinale în sindromul intestinului scurt (SBS) pacienți: un studiu controlat cu placebo. Regul Pept 2013;184:30–39.
98. Müller TD, Sullivan LM, Habegger K, et al. Restaurarea răspunsului la leptină la șoarecii obezi induși de dietă folosind un analog optimizat de leptine în combinație cu exendin-4 sau FGF21. J Pept Sci 2012;18:383–393.
99. Suarez-Pinzon WL, Power RF, Yan Y, Wasserfall C, Atkinson M, Rabinovitch A. Terapia combinată cu peptidă asemănătoare glucagonului-1 și gastrină restabilește normoglicemia la șoarecii NOD diabetici. Diabet 2008;57:3281–3288.
100. Trevaskis JL, Mack CM, Sun C, et al. Control îmbunătățit al glucozei și greutate corporală redusă la rozătoare cu un mecanism dublu de acțiune hibrizi peptidici. PLoS One 2013;8:e78154.
101. Neary NM, Small CJ, Druce MR, et al. Peptida YY3-36 și peptida asemănătoare glucagonului-17-36 inhibă aditiv aportul de alimente. Endocrinologie 2005;146:5120–5127.
102. Gutzwiller JP, Degen L, Matzinger D, Prestin S, Beglinger C. Interacțiunea dintre GLP-1 și CCK-33 în inhibarea aportului alimentar și a apetitului la bărbați. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;287:R562–R567.
103. Balena R, Hensley IE, Miller S, Barnett AH. Terapia combinată cu agonişti ai receptorilor GLP-1 şi insulină bazală: o revizuire sistematică a literaturii. Diabetes Obes Metab 2013;15:485–502.
104. Bech EM, Voldum-Clausen K, Pedersen SL, et al. Adrenomedullina și peptida asemănătoare glucagonului-1 au efecte aditive asupra aportului de alimente la șoareci. Biomed Pharmacother 2019;109:167–173.
105. Pan Q, Lin S, Li Y, et al. Un nou agonist dual GLP-1 și FGF21 are potențial terapeutic pentru diabet și steatohepatită non-alcoolică. EBioMedicine 2021;63:103202.
106. Finan B, Yang B, Ottaway N, et al. Livrarea țintită a estrogenului inversează sindromul metabolic. Nat Med 2012;18:1847–1856.
107. Quarta C, Clemmensen C, Zhu Z, et al. Integrarea moleculară a incretinei și a acțiunii glucocorticoizilor inversează disfuncția imunometabolică și obezitatea. Cell Metab 2017;26:620–632.
108. Chodorge M, Celeste AJ, Grimsby J, et al. Ingineria unei fuziuni peptidă analogă GLP- 1/anticorp anti-PCSK9 pentru tratamentul diabetului de tip 2. Sci Rep 2018;8:17545.
109. Clemmensen C, Finan B, Fischer K, et al. Agonismul dual al receptorului-4 de melanocortină și al receptorului GLP-1 amplifică beneficiile metabolice la șoarecii obezi induși de dietă. EMBO Mol Med 2015;7:288–298.
110. Jouihan H, Will S, Guionaud S, et al. Reduceri superioare ale steatozei și fibrozei hepatice cu administrarea concomitentă a unui agonist al receptorului peptidei -1 asemănătoare glucagonului și a acidului obeticolic la șoareci. Mol Metab 2017;6:1360–1370.
111. Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. Exenatidă o dată pe săptămână plus dapagliflozin o dată pe zi comparativ cu exenatidă sau dapagliflozin în monoterapie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 controlați inadecvat cu metformină în monoterapie (DURATA-8): o 28-săptămână, multicentric, dublu-orb, fază 3, randomizat proces controlat. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:1004–1016.
Ji Hee Yu, So Young Park, Da Young Lee, Nan Hee Kim, Ji A Seo
Divizia de Endocrinologie și Metabolism, Departamentul de Medicină Internă, Spitalul Ansan al Universității din Coreea, Colegiul de Medicină al Universității din Coreea, Ansan, Republica Coreea
