Disfuncția mitocondrială indusă de glucoză și neindusă de glucoză în bolile de rinichi diabetici Ⅱ

3. Disfuncția mitocondrială indusă de glucoză în DKD

În celulele glomerulare, glucoza este preluată detransportatori de glucoză(GLUT-uri) prin transport de difuzie facilitat. Modelul de expresie al fiecărui membru al GLUT-urilor este specific celulei. Celulele mezangiale exprimă GLUT1 și 4, podocitele exprimă GLUT1, 4 și 8, iar celulele endoteliale exprimă GLUT1.32]. În schimb, celulele tubulare reabsorb glucoza din filtratul glomerular în principal prin intermediul cotransportatorilor de glucoză dependenți de sodiu (SGLT). Glucoza reabsorbită de celulele tubulare este disipată prin GLUT în membrana plasmatică bazolaterală și difuzează în interstițiu. Celulele tubulare proximale pot produce, de asemenea, glucoză prin gluconeogeneză, care este crescută îndiabet de tip 2 [33]. Hiperglicemia este factorul patogenetic major și unii metaboliți intermediari aimetabolismul glucozeiau fost, de asemenea, implicate în contribuția laleziuni celulare în DKD. În ipoteza unificatoare oferită de Brownlee și colegii în 2000, s-a propus că supraproducția de mtROS din cauza afluxului crescut în OXPHOS a activatenzimă de reparare a ADN-ului nuclearpoli(ADP-riboză) polimerază (PARP), care duce la scăderea activității gliceraldehidei3-fosfat dehidrogenază(GAPDH) și acumularea ulterioară de intermediari toxici demetabolismul glucozei [11]. Cu toate acestea, studiile ulterioare au sugerat că mitocondriile sunt disfuncționale și că alte mecanisme, pe lângă simpla creștere a substraturilor, contribuie la creșterea glicolizei și la acumularea ulterioară de metaboliți toxici.

CLICK AICI PENTRU A OBȚINE EXTRACT NATURAL ORGANIC DE CISTANCĂ CU 25% ECHINACOSIDE ȘI 9% ACTEOSIDE PENTRU FUNCȚIA RINCHIILOR

Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Cumpărați pentru mai multe detalii despre specificații:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

3.1. Efectul Warburg

În general, celulele canceroase prezintă glicoliză îmbunătățită și fosforilare oxidativă afectată. În timp ce schimbarea de scurtă durată și reversibilă a acestui proces metabolic este numită efect Crabtree, reprogramarea metabolică pe termen lung este numită efect Warburg [34].

Efectul Warburg este termenul folosit inițial pentru a descrie o trecere de la OXPHOS la glicoliza aerobă (în care lactatul este produs ca produs final din glucoză) în cancer [35]. Studii recente au demonstrat că această schimbare are loc și în rinichii diabetici [9,19]. Mitocondriile din țesuturile diabetice sunt disfuncționale, așa cum sa discutat mai sus. Analiza transcriptomică, metabolomică și a fluxului de metaboliți a arătat o creștere a metabolismului glucozei și o scăderefuncția mitocondrialăîn cortezele renale ale șoarecilor db/db [9]. O analiză metabolomică a probelor de urină a demonstrat scăderi semnificative a 13 metaboliți la pacienții cu DKD în comparație cu martorii sănătoși, dintre care 12 au fost asociați cu metabolismul mitocondrial [19]. Rămâne de stabilit dacă disfuncția mitocondrială determină trecerea la glicoliză sau dacă glicoliza crescută provoacă disfuncție mitocondrială [36].

Piruvat kinaza este enzima care catalizează conversia fosfoenolpiruvatului în piruvat, ultima etapă ireversibilă a glicolizei. Scăderea activității piruvat kinazei M2 a fost identificată ca posibil mecanism al efectului Warburg în DKD de către Qi și colegii [37]. Ei au efectuat mai întâi analiza proteomică a glomeruliilor izolați de la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 care nu au dezvoltat DKD de peste 50 de ani (protejați) și cei cu o confirmare histologică a DKD (neprotejați). S-a constatat că unele enzime implicate în metabolismul și antioxidarea glucozei sunt crescute în glomerulii protejați și, în special, expresia și activitatea piruvat kinazei M2 (PKM2) au fost reglate. În studiile mecaniciste folosind podocite tratate cu glucoză ridicată și șoareci injectați cu STZ, s-a confirmat că activitatea PKM2 a fost scăzută în modelul de șoarece DKD, că reglarea PKM a contribuit la exacerbarea DKD și că activarea farmacologică a PKM2 a inversat creșterea metaboliților toxici ai glucozei. și disfuncție mitocondrială. În mod similar, o scădere a activării piruvat kinazei cauzează efectul Warburg în cancer [38].

Alți factori postulați pentru a induce efectul Warburg în DKD includ acumularea de sfingomielină și fumarat [39]. Imagistica prin spectrometrie de masă cu desorbție/ionizare cu laser asistată de matrice (MALDI-MSI) a evidențiat creșteri semnificative ale raportului ATP/AMP și ale unei specii specifice de sfingomielină (SM(d18:1/16:0)) în glomerulii șoarecilor DKD [40]. In vitro, adăugarea de SM(d18:1/16:0) la celulele mezangiale a activat glicoliza. Fumaratul a fost identificat ca un factor care a mediat leziunea indusă de Nox4-în DKD [41]. Inducerea specifică podocitelor a Nox4 in vivo a recapitulat leziunea glomerulară indusă de DKD, iar analiza metabolomică a demonstrat creșterea fumaratului, care a fost inversată cu inhibarea Nox1/Nox4. Fumaratul ar putea servi ca stabilizator al factorului inductibil de hipoxie (HIF), care ar putea provoca activarea glicolizei și suprimarea OXPHOS.

3.2. Metaboliți toxici ai metabolismului glucozei

Se știe că patru căi majore care se ramifică din glicoliză produc metaboliți intermediari toxici: calea poliolului, calea hexozaminei, caleaproduse finale avansate de glicație(AGEs) și calea proteinei kinazei C (PKC) [12] (Figura 3). Inhibarea fiecăreia dintre aceste căi se amelioreazăleziuni induse de hiperglicemieîn modelele preclinice [42–45]. În special, activarea oricăreia dintre aceste căi poate fi inversată instantaneu cu restabilirea euglicemiei.

În special, nivelurile de 3-deoxiglucozonă (3DG) și metilglioxal (MGO), membri ai speciilor carbonil reactive (RCS) care sunt produse prin degradarea gliceraldehidei în calea AGE, sunt crescute odată cu activarea glicolizei. RCS au grupări carbonil foarte reactive și pot modifica proteinele și ADN-ul. Proteinele glicate de RCS conduc la formarea AGE-urilor. AGE-urile extracelulare pot crește reticularea matricelor, ducând la rigidizarea arterială [46]. AGE-urile se pot lega, de asemenea, la receptorii pentru AGE (RAGE) și pot transduce diferite semnale în celule, inclusiv activarea factorului nuclear κB (NF-κB) care duce la formarea ROS, inflamație și fibroză [47].

Figura 3. Glicoliza și căile de ramificare. În mediul cu conținut ridicat de glucoză al DKD, glicoliza este crescută și OXPHOS este scăzut, ducând la acumularea de metaboliți toxici produși în căile de ramificare ale glicolizei. AGE, produs final de glicație avansată; DAG, diacilglicerol; GAPDH, gliceraldehidă-3-fosfat dehidrogenază; OXPHOS, fosforilare oxidativă; PKC, protein kinaza C; PKM, piruvat kinaza M; ciclu TCA, ciclu acid tricarboxilic; UDP-GlcNAc, uridin difosfat N-acetilglucozamină.

4. Disfuncția mitocondrială non-indusă de glucoză în DKD

Deși hiperglicemia este un factor cheie în dezvoltarea DKD, alți factori implicați în DKD pot contribui, de asemenea, la disfuncția mitocondrială. Dislipidemia și supraîncărcarea cu lipide sunt o complicație frecventă în DKD, iar hipoxia la nivelul tubulointerstiului apare indiferent de cauza bolii cronice de rinichi (IRC) [48]. Endotelina-1 (Edn1) a fost identificată pentru prima dată ca un factor în aval al factorului de creștere transformant- (TGF-) într-un model de glomeruloscleroză focală segmentară (FSGS) și sa dovedit că induce albuminurie prin mtROS în celulele endoteliale glomerulare. Mai târziu, s-a constatat că aceeași cale de semnalizare este, de asemenea, reglată în sens invers în DKD [49,50]. În această secțiune, discutăm despre rolurile acestor factori în dezvoltarea și progresia DKD în disfuncția mitocondrială.

4.1. Lipotoxicitate

În biopsiile renale ale pacienților cu DKD, acumularea extinsă de picături de lipide a fost observată prin microscopie electronică în celulele endoteliale glomerulare, podocite și celule tubulare în comparație cu omologii sănătoși [51,52]. Analiza genetică a acestor probe a evidențiat reglarea în jos a genelor legate de oxidarea acizilor grași (FAO), inclusiv receptorul activat de proliferarea peroxizomilor (PPAR)-, carnitina palmitoiltransferaza 1 (CPT1), acil-CoA oxidaza și L-FABP; reglarea în sus a receptorilor de colesterol, inclusiv receptorii de lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL), receptorii de LDL oxidați și receptorii de LDL acetilați; și reglarea în jos a genelor legate de efluxul colesterolului, inclusiv transportorul de casetă de legare ATP A1 (ABCA1), transportor de casetă de legare de ATP G1 (ABCG1) și apolipoproteina (APOE) [51]. În timp ce reglarea în jos a genelor legate de FAO sugerează o scădere a metabolismului lipidelor mitocondriale ca cauză a acumulării de lipide, acumularea de lipide în sine poate induce disfuncție mitocondrială. Am arătat anterior că podocitele umane tratate cu serul pacienților cu DKD prezintă o expresie crescută a factorului de necroză tumorală (TNF) și că TNF local, mai degrabă decât sistemic, cauzează acumularea de colesterol liber și leziuni prin suprimarea ABCA1 în podocite [53,54]. În special, suprimarea ABCA1 a indus acumularea de cardiolipină și peroxidarea în mitocondrii, sensibilizând podocitele la leziuni [55]. Supraexprimarea ABCA1 sau inhibarea peroxidării cardiolipinei de către elamipretidă a salvat leziunile podocitelor în DKD experimentală.

Celulele tubulare necesită cantități mari de ATP pentru reabsorbția substanțelor dizolvate și depind de FAO, deoarece acizii grași produc mai mult ATP pe gram decât alte surse de energie [56]. În stadiul incipient al diabetului, FAO este crescută prin creșterea fluxului de FA, iar producția de ROS este atribuită FAO, în special scurgerii de electroni la flavoproteina de transfer de electroni care transferă electronii de la acil-CoA dehidrogenazele la coenzima Q [57]. Cu toate acestea, FAO este în cele din urmă scăzut în diabetul zaharat, așa cum a fost descris mai devreme [51,58].

Celulele tubulare la pacienții cu DKD sunt probabil expuse la albumină legată de acizi grași, deoarece dislipidemia și proteinuria însoțesc adesea diabetul zaharat. În timp ce albumina în sine poate provoca leziuni ale celulelor tubulare prin reabsorbție, albumina legată de FA s-a dovedit că induce leziuni tubulare mai severe [59,60]. Citotoxicitatea cauzată de FA sau albumina glicata s-a dovedit a fi mediată de absorbția prin grupul proteic de diferențiere 36/FA translocază (CD36/FAT) la marginea periei la om, spre deosebire de reabsorbția obișnuită de albumin printr-un complex de megalină, cubilină și fără amnios [61]. Pe lângă reabsorbție, sinteza FA este, de asemenea, suprareglată [62,63]. FA sunt esterificate de acil-CoA cu lanț lung (LC-CoA) sintetaza (ACSL), care este suprareglată atât în ​​modelele db/db de șoarece, cât și în probele de rinichi DKD uman [64,65]. LC-CoA este transferat în mitocondrii prin CPT1 și CPT2 pentru a produce ATP prin FAO și LC-CoA nemetabolizat este scindat sau stocat în picături de lipide pentru a preveni lipotoxicitatea. Atunci când capacitatea de tamponare este saturată, LC-CoA servește ca inhibitor al schimbătorului Na+/H+ 1 (NHE1) și fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfatul [PI(4,5)P2] legând pentru a provoca apoptoza în tubul proximal. celule [66].

Îmbunătățirea genetică și farmacologică a FAO ar putea reprezenta o nouă strategie de tratament terapeutic pentru pacienții cu DKD. Expresia transgenică a PCG1 și tratamentul cu fenofibrat a ameliorat apoptoza celulelor tubulare prin restaurarea CPT-urilor și/sau a acil-CoA oxidazelor [58,67].

4.2. hipoxie

Hipoxia tubulointerstițială este cunoscută a fi o cale finală comună a progresiei CKD [48]. Indiferent de cauza bolii, hipoxia poate apărea din cauza scăderii aportului de oxigen prin fluxul sanguin din cauza vasodilatației afectate, pierderii sistemului vascular, fibrozei, anemiei, cererii crescute de oxigen din cauza reabsorbției crescute a soluțiilor și producției ineficiente de ATP din cauza decuplării mitocondriale, care sunt mecanismele comune în CKD.

Recent, a fost dezvăluit mecanismul prin care hipoxia acută determină producția de mtROS în ETC [68]. Hipoxia acută determină o schimbare conformațională a complexului I, ducând la activarea schimbătorului Na+/Ca2+ din membrana mitocondrială interioară. Na+ importat în matrice interacționează apoi cu fosfolipidele pentru a reduce fluiditatea membranei, ducând la incapacitatea ubichinonei libere de a se deplasa între Complexul II și Complexul III. Astfel, Complexul III produce ROS.

Hipoxia a fost mult timp considerată un supresor direct al OXPHOS, deoarece oxigenul este indispensabil ca receptor de electroni în ETC. Cu toate acestea, pentru a decelera OXPHOS în mod acut și direct, concentrația de oxigen trebuie să fie de până la 0,3% [69]. În hipoxie mai ușoară și prelungită, HIF1 acționează ca un mediator pentru a suprima OXPHOS și pentru a crește glicoliza pentru a preveni producerea de ROS. HIF1 modifică complexele ETC și promovează schimbările metabolice de la OXPHOS aerob la glicoliza anaerobă [69]. Cu toate acestea, în hipoxia cronică, aceste modificări limitează capacitatea mitocondrială de a produce ATP și ar putea induce deficit de ATP, ducând posibil la citotoxicitate.

4.3. Semnalizarea endotelinei-1 (Edn1)/Edn1 Receptor tip A (Endra)

Endotelina-1 (Edn1) a fost caracterizată pentru prima dată ca o moleculă de semnalizare eliberată de podocite în FSGS indus de TGF- - [49]. În mod surprinzător, Edn1 provoacă mtROS, scade capacitatea respiratorie de rezervă și provoacă leziuni ale ADNmt în celulele endoteliale prin activarea receptorului Edn1 de tip A (Ednra), dar acest lucru nu se observă în podocite. Această cale induce degradarea glicozaminoglicanilor în stratul de suprafață endotelial, ducând la pierderea fenestrației [70]. În mod interesant, activarea EDNRA în celulele endoteliale este, de asemenea, necesară pentru ștergerea procesului piciorului podocitelor și apoptoză [49].

Rolul similar al mtROS și EDNRA în celulele endoteliale și Edn1 este, de asemenea, descris în DKD [50]. Edn1 circulant a fost crescut la oameni și șoareci diabetici [50,71]. În special, Ednra nu a fost detectabil în glomerulii rinichilor umani sănătoși sau a șoarecilor C57BL/6J rezistenți la DKD, dar a fost prezent în cei ai rinichilor umani DKD și ai șoarecilor DBA/2J diabetici. Ednra ar putea fi indusă în podocite tratate cu glucoză ridicată, dar aceste podocite nu au exprimat Edn1, implicând alte tipuri de celule sau stimuli în această cascadă de semnalizare [50]. Astfel, semnalizarea Edn1/Ednra este critică în diafonia reciprocă dintre podocite și celulele endoteliale prin disfuncția mitocondrială în FSGS și DKD.

O altă cale vasoactivă, sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS), este de asemenea cunoscută că participă la progresia CKD, inclusiv în DKD. În afară de efectele dăunătoare ale creșterii tensiunii arteriale sistemice și intraglomerulare, s-a constatat că tratamentul cu angiotensină II exacerbează producția de mtROS și fragmentarea mitocondrială în podocite atât in vivo, cât și in vitro, care poate fi inversată de mitochinonă, un antioxidant țintit mitocondriilor [72].

5. Concluzii

Disfuncția mitocondrială joacă un rol central în dezvoltarea și progresia DKD. Astfel, vizarea disfuncției mitocondriale în DKD ar putea reprezenta o strategie terapeutică nouă pentru pacienții cu DKD. Cu toate acestea, după cum se poate afla din studiile care investighează efectul benefic al administrării sistemice de antioxidanți ca tratament pentru DKD, se pare că intervenția în disfuncția mitocondrială trebuie să fie specifică tipului celular și contextului. O altă perspectivă intrigantă este diferențele legate de vârstă și sex în disfuncția mitocondrială în DKD. Deși vârsta este un factor important care afectează funcția mitocondrială și dezvoltarea și progresia DKD, nu se cunosc prea multe despre mecanismele exacte. În ceea ce privește sexul, se observă o mare diferență între bărbați și femei în mitocondriile anumitor țesuturi, iar estrogenul și, eventual, testosteronul pot media bioenergetica mitocondrială renală.73]. Sunt necesare investigații suplimentare pentru a elucida mecanismele exacte care conduc la disfuncția mitocondrială în DKD, în măsura în care descoperirile pot fi aplicate clinic pacienților și pot schimba prognosticul acestora.

Contribuții ale autorului:Conceptualizare, MI, MZG și AF; redactare-întocmire proiect original, MI; scriere-revizuire și editare, MI, SM și AF Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțarea:MI este susținut de Fundația pentru Diabet Manpei Suzuki. AF și SM sunt susținute de subvențiile National Institutes of Health R01DK117599, R01DK104753 și R01CA227493. AF este susținut și de U54DK083912, UM1DK100846, U01DK116101 și UL1TR000460 (Institutul de Științe Translaționale Clinice din Miami).

Declarația Comisiei de revizuire instituțională:Nu se aplică

.IDeclarație de consimțământ informată:Nu se aplică.

Declarație de disponibilitate a datelor:Nu se aplică.