Contact: emily.li@wecisanche.com

Funcția rinichilor nu este legată de sarcina de amiloid cerebral la imagistica PET în cohorta de studiu 90 plus

Wei Ling Lau, Mark Fisher et.al

Declinul cognitiv este frecvent în cazul bolii cronice de rinichi (IRC). În timp ce dovezile declinului cognitiv vascular sunt frecvente încopil cronicboala ey(CKD). În timp ce dovezile deficienței cognitive vasculare la această populație sunt solide, rolul deAlzheimerpatologia lui este necunoscută. Am evaluat rata de filtrare glomerulară estimată a cistatinei C serice (eGFR), imagistica prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) a creierului și funcția cognitivă la 166 de participanți din Studiul 90 plus. Vârsta medie a fost de 93 de ani (intervalul 90-107) și 101 (61 la sută) erau femei; 107 de participanți au avut o stare cognitivă normală, în timp ce 59 de participanți au avut tulburări cognitive fără demență (CIND) sau demență. Media ± abaterea standard a cistatinei C a fost de 1,59 ± 0,54 mg/L cu eGFR 40,7 ± 18,7 ml/min/1,73 m2. Sarcina mai mare de amiloid a fost asociată cu demența, dar nu cu vârsta, diabetul, hipertensiunea sau bolile cardiovasculare. Nu am găsit nicio asociere între sarcina de amiloid din creier și cistatina C eGFR. Am raportat anterior că funcția rinichilor a fost asociată cu cogniția și microsângerările cerebrale în aceeași cohortă de adulți mai în vârstă (90 plus de ani). În mod colectiv, aceste descoperiri sugerează că microvasculară, mai degrabă decât patologia Alzheimer, determină cognitive asociate CKD.disfuncțiein aceasta populatie.

Cuvinte cheie:boală cronică de rinichi, cistatina C, PET amiloid, îmbătrânire, declin cognitiv și demență

Cistanche de îmbunătățire a funcției renale

INTRODUCERE

Boala cronică de rinichi(CKD) este din ce în ce mai recunoscut ca un factor de risc independent pentru boala cerebrovasculară și declinul cognitiv. Această asociere pare a fi robustă chiar și la vârsta înaintată: într-o cohortă mai în vârstă de adulți care locuiesc în comunitate în vârstă de peste 90 de ani, grupul nostru a raportat recent o asociere semnificativă între CKD (Boala cronică de rinichi) și demență incidentă precum și microsângerări cerebrale infratentoriale. Boala microvasculară în CKD (Boala cronică de rinichi)include bariera hemato-encefalicădisfuncție, microsângerări cerebrale, atrofie a substanței cenușii și neuropatologie arteriolară; este determinată de factori precum inflamația cronică, toxine uremice și autoreglarea deficitară a fluxului sanguin cerebral.

Cistatina C, un inhibitor de protează cu greutate moleculară mică (13 kDa) produs de toate celulele nucleate din organism, este filtrată liber prin glomeruli și degradată de celulele tubulare proximale. Cistatina C se acumulează în CKD și este o estimare mai validă afunctia rinichilor(rata de filtrare glomerulară estimată, eGFR) decât creatinina la persoanele în vârstă, deoarece nu este afectată de dietă sau de masa musculară. În comparație cu eGFR pe bază de creatinină, eGFR pe bază de cistatina C este un predictor mai puternic al rezultatelor mortalității și fragilității la cohortele de vârstnici.

În timp ce boala vaselor mici cerebrale este un fenomen bine stabilit în CKD, relația potențială dintre CKD și depozitele de amiloid din creier este mai puțin clară. De notat, s-a raportat că cistatina C se co-localizează cu amiloid-, care se agregează în hipocamp și cortexul entorinal la persoanele care suferă deBoala Alzheimer. În plus, un polimorfism comun al genei cistatinei C a fost legat de riscul deBoala Alzheimer. Prin urmare, am emis ipoteza că cistatina C din sânge mai mare (CKD mai avansată) ar fi asociată cu o sarcină crescută de amiloid a creierului.
图

Imagistica densităților amiloidului prin tomografia cu emisie de pozitroni (PET) este un instrument emergent pentru monitorizarea neinvazivă a depunerilor de amiloid (17). PET-ul amiloid este explorat pentru diagnosticarea patologiei Alzheimer și poate avea utilitate în urmărirea răspunsului la tratament (18, 19). Acest instrument de imagistică a fost explorat anterior într-o cohortă mică de persoane de peste 90 de ani. În studiul actual, am examinat asocierea dintre imagistica cu amiloid cu (a) funcția cognitivă și (b) cistatina C, într-o cohortă cea mai veche de adulți care locuiesc în comunitate.

MATERIALE ȘI METODE

Raportăm rezultatele unui subgrup de participanți la Studiul 90 plus, un studiu longitudinal în curs de desfășurare privind îmbătrânirea și demența la persoanele cu vârsta de 90 de ani sau mai mult. Participanții la The 90 plus Study au fost recrutați din două grupuri: supraviețuitori ai Leisure World Cohort Study, un studiu epidemiologic de sănătate stabilit în anii 1980 al locuitorilor din Leisure World, o comunitate de pensionari din Orange County, California, care aveau vârsta de 90 de ani sau mai mult. la sau după 1 ianuarie 2003, când a început înscrierea în Studiul 90 plus, și locuitorii de peste 90 de ani din Orange County, California, care locuiau la o distanță de 2-h cu mașina de locația studiului și s-au alăturat studiază prin recrutare deschisă. Participanții și-au auto-raportat data nașterii, educația și istoricul medical. Institutional Review Board (IRB) de la Universitatea din California, Irvine (UC Irvine) a aprobat acest studiu.

Scanare PET amiloid

Imagistica densităților de amiloid prin scanarea PET este un instrument emergent pentru monitorizarea neinvazivă a depunerilor de amiloid. Între 2009 și 2020, 308 de participanți au fost supuși unei scanări PET de 10-min la aproximativ 50 de minute după injectarea a 370 MBq de Florbetapir F18. După controlul calității și alinierea tuturor imaginilor PET native la spațiul șablon standard, au fost calculate rapoartele standard de absorbție (SUVR) folosind o referință pentru regiunea de substanță albă cerebrală erodata. Pentru a obține indicii cerebrali ai depunerilor de amiloid, am folosit o regiune de interes definită statistic (statROI) constând din precuneus și cortexele cingulate posterioare. Această regiune a fost aleasă deoarece distribuția mediei SUVR a produs o separare maximă a indivizilor normali de cei cu deficiențe cognitive.

Cistatina C și eGFR

O prelevare de sânge pentru cistatină C a fost adăugată la protocolul IRB în iulie 2014, a fost colectată la momentul scanării PET până în aprilie 2017. Din mai 2017, cistatina C a fost măsurată la momentul unei vizite de urmărire programate în mod regulat. Cistatina C luată la sau aproape de momentul scanării PET a fost disponibilă pentru 166 din cei 308 participanți. Cistatina C serică a fost măsurată folosind metoda imunoturbidimetrică îmbunătățită cu latex de către serviciile de patologie și laborator ale Centrului Medical UC Irvine. Rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR) a fost calculată din cistatina C pe bazaBoală cronică de rinichi-Ecuația Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) care ține cont de vârstă și sex (22). Proba de sânge prelevată cel mai aproape de scanarea PET a fost selectată pentru analiză.

Examen neuropsihologic și evaluarea stării cognitive

Participanții au fost văzuți la fiecare 6 luni și au primit o baterie standard de 10 teste neuropsihologice care indexau mai multe domenii cognitive și inclusiv Examinarea Mini-Mentală Modificată (3MS), de către psihometriști instruiți și certificați. De asemenea, participanții au fost supuși unui examen neurologic de către examinatori neurologici (medici pregătiți sau asistente medicale) pentru a determina starea cognitivă (normală, tulburare cognitivă fără demență [CIND] sau demență). În cadrul acestei vizite a fost actualizat și istoricul medical. Vizita cea mai apropiată de scanarea PET a fost selectată pentru analiză.

Analiza datelor

Au fost calculate mediile și abaterile standard (SD) ale PET statROI pentru categoriile demografice, istorice medicale și status cognitiv. Diferențele în medii au fost testate folosind teste t și analiza varianței (cu analiză post-hoc pentru teste de comparare multiple a mediilor). Corelația rangului Spearman și coeficienții de corelație parțială au fost calculați pentru vârstă, eGFR și PET statROI. Coeficientul de corelare a rangului Spearman între PET statROI și CKD(Boala cronică de rinichi) stage was also calculated. With 166 participants, the study was powered to detect a significant correlation of >0.22. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul SAS versiunea 9.4 pentru Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

REZULTATE

Dintre cei 3{{10}}8 participanți cu o scanare PET cu amiloid, măsurarea cistatinei C a fost disponibilă la 166 de participanți. Dintre acestea 166, 101 (61 la sută) erau femei, iar vârsta medie a fost de 93 de ani. Majoritatea participanților (n=94) au efectuat extragerea de sânge pentru cistatina C și scanarea PET cu amiloid în aceeași zi; toți participanții, cu excepția celor 10, au finalizat scanarea PET cu amiloid în 90 de zile de la măsurarea cistatinei C. Cistatina C a variat între 0,72-3,02 mg/L (medie 1,59, SD 0,54) și eGFR a variat între 14 și 92 ml/min/1,73 m2 (medie 40,7, SD 18,7). Numărul de participanți prin CKD(Boala cronică de rinichi)stadiul au fost: CKD stadiul 2, n=29 (17 la sută); CKD stadiul 3a, n=27 (16 la sută); CKD stadiul 3b, n=54 (33 la sută); CKD stadiul 4, n {{10}} (32 la sută); și CKD stadiul 5, n=3 (2 procente). PET statROI a variat 0.59-0,93 (medie 0,76, SD=0,07).

Tabelul 1 oferă media ± SD a PET statROI după caracteristicile participanților la cei 166 de participanți cu măsurători de cistatina C. Nici sexul, educația, fumatul și nici oricare dintre variabilele istoricului medical nu au fost legate de statROI PET. Examinând cohorta mai mare de 3{{10}}8 participanți cu imagistica PET, participanții cu măsurarea cistatinei C față de cei fără măsurare (166 față de 142 de participanți) au fost diferite numai în ceea ce privește boala coronariană (9 față de 18 la sută, p=0.02; date nu sunt afișate). Cele două grupuri nu au fost diferite în ceea ce privește indicele de masă corporală și nici hormonul de stimulare a tiroidei, factori care pot modifica nivelurile de cistatina C. Nu aveam informații despre markerii inflamatori, cum ar fi proteina C reactivă. StatROI mediu a fost semnificativ mai mare la cei cu demență (0,84) decât la cei cu cogniție normală (0,75) sau CIND (0,76), p=0,004. Într-o analiză de subgrup a celor 94 de participanți cărora li s-a efectuat extragerea de sânge cu cistatină C în aceeași zi și scanarea PET cu amiloid, asocierea cu afectarea cognitivă a rămas consistentă și semnificativă (p=0.01). statROI PET nu a fost corelat cu cistatina C (r=0.09), eGFR (-0.09) sau vârsta (r=0.12) (Tabelul 2 și Figura 1) sau cu CKD(Boala cronică de rinichi)stadiu (r=0.05) (Tabelul 3)

DISCUȚIE/CONCLUZIE

Studiul actual demonstrează o asociere semnificativă între sarcina de amiloid cerebral (măsurată la scanarea PET) și afectarea cognitivă într-o cohortă mai veche din studiul The 90 plus, dar nicio asociere între stadiul eGFR sau CKD cu cistatina C și sarcina cu amiloid cerebral. Am raportat anterior o asociere semnificativă între CKD(Boala cronică de rinichi), indici ai bolii microvasculare cerebrale și declin cognitiv în aceeași cohortă. Colectiv, munca noastră sugerează că a scăzutfunctia rinichiloriar sarcina de amiloid a creierului influențează cogniția prin diferite căi fiziopatologice.

Deși au fost raportate niveluri serice mai ridicate de amiloid în CKD(Boala cronică de rinichi)pacienți, acest lucru se poate datora scăderii clearance-ului renal al amiloidului. Studiul nostru actual într-o cohortă de vârstnici fără dializă este în concordanță cu raportul lui Reusche și colab. a unei analize post-mortem de la 50 de pacienți cu stadiu terminalinsuficiență renalăpe hemodializa cronică. Nicio creștere înBoala Alzheimera fost observată morfologia, comparativ cu martorii potriviți în funcție de vârstă. În studiul actual, nu am găsit nicio relație între CKD(Boala cronică de rinichi) and brain amyloid-β burden, assessed non-invasively. Similarly, in a French cohort of community-dwellers >La vârsta de 70 de ani, când eGFR a fost relativ conservat (eGFR median 73 cu interval interquartil 60-84 ml/min/1,73 m2), CKD a fost asociată cu declinul cognitiv în timp, dar nu a fost asociată cu caracteristicile imagistice aleBoala Alzheimer(atrofie corticală a amiloidului și a hipocampului). Un punct forte al studiului actual este utilizarea măsurătorilor eGFR a cistatinei C, care nu sunt modificate de dietă sau de masa musculară și, prin urmare, sunt mai valide decât eGFR pe bază de creatinină la persoanele în vârstă.

Spre deosebire de lipsa asocierii cu patologia asociată cu Alzheimer, lucrările anterioare ale noastre și ale altora au arătat o asociere între CKD(Boala cronică de rinichi) și boli microvasculare cerebrale. Boala vaselor mici cerebrale asociată cu CKD include microsângerări, microinfarcte, lacune, substanță albă sau atrofie globală și arterioloscleroza. Într-o analiză anterioară a cohortei The 90 plus Study, mai micăfunctia rinichilorcorelat cu cogniția globală afectată, funcția executivă și capacitatea vizual-spațială; microsângerări infratentoriale; și volumul de substanță cenușie mai mic (4). Riscul de demență incidentă în cel mai înalt tertil al cistatinei C a fost de 3,81 (ajustat pentru vârstă, sex, educație și condiții comorbide) și a fost atenuat atunci când microsângerările au fost incluse în modelul de risc, sugerând că impactul CKD asupra cognitive.disfuncțieeste parțial mediată de microsângerări. La 2.526 de participanți de la Studiul de la Rotterdam, bazat pe populație, eGFR pe bază de cistatină C a fost asociată cu o prevalență mai mare a lacunelor și a unui volum mai mare de leziuni de substanță albă. Este important de reținut că anumiți factori de risc pentruBoala Alzheimersunt proeminente în CKD, inclusiv vascularedisfuncțieși homocisteină seric crescută. Având în vedere acești factori de risc comun, studiile care corelează CKD cu riscul deBoala Alzheimernecesită o interpretare atentă. În studiul actual, evaluarea amiloidului, care este un substrat patologic pentru boala Alzheimer, nu a fost corelată cufunctia rinichilor. 

Recunoaștem mai multe limitări ale studiului. Studiul 90 plus furnizează date longitudinale robuste despre indivizi cu vârsta de 90 de ani și peste, dar, deoarece majoritatea participanților sunt albi, foarte educați și moderat înstăriți, rezultatele ar putea să nu fie generalizabile la alte grupuri de populație. Nu putem exclude părtinirea supraviețuirii, deoarece persoanele care locuiesc în comunitate din Studiul 90 plus au o sănătate cardiovasculară relativ bună și nu au CKD avansată. Studiul nostru poate fi insuficient pentru a detecta o asociere între CKD(Boala cronică de rinichi)si incarcarea cu amiloid a creierului. În cele din urmă, deși majoritatea participanților (n=94) au avut măsurarea cistatinei C și imagistica PET amiloid în aceeași zi, intervalul dintre imagistica PET și recoltarea de sânge pentru cistatina C a variat. Cu toate acestea, analiza de subgrup limitată la participanții care au avut o măsurătoare în aceeași zi a cistatinei C și a imagisticii amiloid-PET a demonstrat o asociere pozitivă consecventă între statROI mai mare cu afectare cognitivă mai gravă, sugerând că analizele grupului de ansamblu rămân reprezentative.

Pe scurt, cistatina C-estimatăfunctia rinichilornu a fost asociată cu sarcina de amiloid cerebral la adulții cu vârsta > 90 de ani. Lucrările anterioare ale noastre și ale altora au demonstrat o asociere independentă între CKD cu cogniție și boala microvasculară cerebrală. Aceste constatări sugerează că afectarea cognitivă în CKD(Boala cronică de rinichi)populația reflectă mai degrabă patologia vasculară decât amiloid.

Din: „Funcția rinichilor nu este legată de sarcina amiloidă a creierului pe imagistica PET în cohorta de studiu 90 plus” de Wei Ling Lau, Mark Fisher și colab.

Frontiere în medicină |www.frontiersin.org. 6 septembrie 2021|Volumul 8|Articolul 671945