Contact:jerry.he@wecistanche.com

Mihail V. Blagosklonny

Departamentul de biologie a stresului celular, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263, SUA

Cuvinte cheie: îngrijire medicală, boli, îmbătrânire, rapamicină

Primit: 15.08.12; Acceptat: 20.08.12; Publicat: 20.08.12

Corespondență către: Mihail V. Blagosklonny, MD/Ph.D.;

Copyright: © Blagosklonny. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons, care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții pe orice mediu, cu condiția ca autorul și sursa originală să fie creditate.

Abstract: Progresul fără precedent în cercetarea îmbătrânirii a arătat că rapamicina, un medicament aprobat clinic, este de fapt un agent anti-îmbătrânire, care ar putea fi folosit pentru a întârzia bolile legate de vârstă, prelungind astfel o durată de viață sănătoasă. Posibilitatea de a preveni bolile rămânând tânăr este remarcabilă în sine. În același timp, acest avans ar putea salva Medicare așa cum îl cunoaștem. Aici vorbesc despre modul în care intervențiile anti-îmbătrânire ar putea rezolva probleme politice, altfel insolubile, fără creșteri ale taxelor sau reducerea beneficiilor de îngrijire a sănătății.

Cistanche are efect anti-imbatranire

Criza de sănătate

Securitatea socială și Medicare au reprezentat 36% din cheltuielile federale în 2011, iar pe măsură ce baby boomers îmbătrânesc, se estimează că aceste costuri vor continua să crească. După cum sa prognozat recent, fondul fiduciar al Securității Sociale va fi epuizat în 2033, cu trei ani mai devreme decât se prognozase anul trecut. Și fondul fiduciar de asigurări de spitale al Medicare va fi epuizat în 2024 [1]. O soluție este de a reduce Medicare și alte beneficii de îngrijire a sănătății, opțiunile de tratament înguste, pentru a încetini oarecum creșterea beneficiilor pentru beneficiarii mai bogați. O altă soluție este creșterea impozitelor (sub orice formă) și/sau creșterea deficitului bugetar federal. Aceste soluții sunt politice. Aici voi discuta despre o soluție biomedicală, care poate fi ușor încorporată în programul lor politic atât de democrați, cât și de republicani. Atunci nu va exista nicio dilemă nici de a crește impozitele, nici de a reduce beneficiile. Dar mai întâi, vom discuta care este cauza crizei viitoare.

Criza ca efect secundar al îmbunătățirii asistenței medicale

După cum s-a menționat recent, „Republicanii și democrații se învinuiesc reciproc pentru problemele programelor populare, care oferă beneficii pentru mai mult de 55 de milioane de oameni. [1]” Cu toate acestea, criza asistenței medicale nu este vina nici republicanilor, nici democraților. Criza este un „efect secundar” al eficacității din ce în ce mai mari a medicamentului. Adică, criza se datorează indirect realizărilor minunate ale medicinei moderne, cum ar fi transplantul de organe, stenturile coronariene, îngrijirea intensivă și de urgență, antibioticele împotriva bacteriilor rezistente, RMN și testele sofisticate, toate acestea reducând suferința umană și permit pacienților cu boli mortale. condiții pentru a trăi mulți ani. Dar acest medicament care salvează vieți este, de asemenea, responsabil, parțial, de creșterea costurilor de îngrijire a sănătății.

În primul rând, evident, dar nu cel mai important, aceste opțiuni medicale sunt scumpe. De exemplu, transplantul de organe poate costa sute de mii de dolari. Dezvoltarea unui nou antibiotic împotriva bacteriilor rezistente la medicamente necesită cheltuieli substanțiale pentru cercetare. În al doilea rând, și cel mai important, tocmai pentru că medicina devine atât de eficientă în salvarea de vieți, acest lucru crește numărul de pacienți vârstnici cu boli cronice și multiple (Figura 1 de la A la B), ceea ce necesită tratamente multiple, toate care costă bani. Nimeni nu moare din cauza îmbătrânirii în sine, toți oamenii mor din cauza bolilor legate de vârstă, cum ar fi cancerul, ateroscleroza, hipertensiunea, diabetul, osteoporoza sau chiar din cauza complicațiilor lor. Deci fiecare bătrân devine pacient la un moment dat. Intervențiile medicale întârzie decesul din cauza bolilor legate de vârstă, adesea fără a le vindeca. De exemplu, salvat prin defibrilare de la moartea subită din cauza aterosclerozei coronariene, un pacient poate trăi multe decenii (cu tratament) și poate chiar să moară din cauza unei alte boli legate de vârstă. Cu tratament și alăptare, pacienții cu degenerescență maculară, boli Alzheimer și Parkinson, diabet de tip II, hipertensiune arterială, ateroscleroză coronariană, sarcopenie și osteoporoză pot trăi zeci de ani. Cancerul devine, de asemenea, o boală cronică. Desigur, acesta este un mare succes medical și social. Ca „efect secundar”, totuși, acest lucru crește numărul persoanelor în vârstă cu boli cronice legate de vârstă, care au nevoie constantă de îngrijire medicală (care altfel ar fi murit). Deoarece bolile îmbătrânirii tind să se dezvolte treptat odată cu vârsta, un astfel de pacient suferă de mai multe și uneori de multe boli. O combinație de obezitate, diabet, ateroscleroză, hipertensiune arterială, retinopatie, osteoporoză este foarte frecventă. Așadar, există simultan o creștere a numărului de boli care afectează fiecare persoană în vârstă și o creștere a numărului de astfel de pacienți.

Pe scurt, medicina actuală este eficientă în prevenirea morții din cauza bolilor legate de vârstă, fără a întârzia debutul acestora, crescând astfel numărul persoanelor cu boli legate de vârstă și numărul de boli care afectează fiecare persoană în vârstă. În plus, fiecare boală a îmbătrânirii este acum tratată separat, ceea ce este costisitor și poate duce la efecte adverse inevitabile. De exemplu, chimioterapia, utilizată pentru tratamentul cancerului, are un impact negativ asupra țesuturilor și organelor normale. Și invers, insulina, care este utilizată pentru tratamentul diabetului zaharat, este un factor pro-îmbătrânire [2] și poate accelera unele patologii precum cancerul [3], [4]. (Notă: în contrast, din cauza unoraanti îmbătrânireactivități, medicamentul antidiabetic metformin previne cancerul [5]). O soluție este amânarea bolilor legate de vârstă, prelungind astfel o durată de viață sănătoasă. Dar este posibil?

Îmbătrânirea lentă se manifestă ca îmbătrânire sănătoasă

Există o concepție greșită că ananti îmbătrâniremedicina ar crește numărul de bolnavi cronici pentru că sunt bătrâni. Dimpotrivă, ar scădea raportul dintre populațiile nesănătoase și cele sănătoase (Figura 1C), deoarece oanti îmbătrâniremedicina va întârzia apariția îmbătrânirii, a bolilor și a complicațiilor acestora la o vârstă mai înaintată [6- 8]. Animalele care îmbătrânesc rapid (șoarecii) dezvoltă boli de îmbătrânire rapidă, în timp ce organismele care îmbătrânesc lent, cum ar fi oamenii, dobândesc aceste boli la o vârstă de 40 de ori mai mare decât șoarecii. Centenarii, oamenii care trăiesc mai mult de 100 de ani, îmbătrânesc lent și, în general, se confruntă cu o sănătate bună până la vârste foarte înaintate, când se dezvoltă în sfârșit bolile care îi ucid [8-12]. În plus, perioada de morbiditate nu este doar întârziată, ci și scurtată [8]. (Poate că pacienții extrem de bătrâni (cronologic) nu sunt tratați energic în comparație cu pacienții mai tineri).

Figura 1. De la o durată de viață mai lungă la o durată mai lungă de sănătate (și durata de viață). De la A la B: Medicina standard mărește durata de viață prin prevenirea decesului din cauza bolilor legate de vârstă. În același timp, crește numărul de bătrâni care suferă de boli legate de vârstă. Raportul dintre durata sănătății și durata de viață este scăzut. De la B la C: Intervenția anti-îmbătrânire va încetini îmbătrânirea și va întârzia apariția bolilor legate de vârstă. Acest lucru, în teorie, va restabili un raport dintre durata sănătății și durata de viață.

În trecut, majoritatea oamenilor au murit (din cauza unor incidente, infecții, malnutriție și omucidere) înainte de a atinge vârsta bolilor legate de vârstă. De exemplu, în secolul al XVII-lea, la Londra, doar 25 la sută dintre oameni au supraviețuit până la vârsta de 26 de ani (vezi referințe [7]). Până la mijlocul secolului al XX-lea, civilizația și medicina au permis celor mai mulți oameni să trăiască suficient de mult pentru a muri din cauza îmbătrânirii sau, strict vorbind, din cauza bolilor legate de vârstă (Figura 1A). Totuși, până de curând, oamenii au murit la scurt timp după ce au atins vârsta bolilor legate de vârstă din cauza complicațiilor acestor boli legate de vârstă (Figura 1 A). Acum, intervențiile medicale eficiente pot menține un pacient în viață, în ciuda bolilor legate de vârstă (Figura 1B). Acest lucru crește raportul dintre populațiile nesănătoase și cele sănătoase (Figura 1B). Este necesar să se întârzie bolile legate de vârstă (Figura 1C). Și printr-o coincidență norocoasă, acest lucru s-ar putea face chiar acum, prevenind potențial criza de îngrijire a sănătății (vezi textul).

Încetinirea îmbătrânirii crește durata de viață și amână bolile. Se poate spune chiar astaanti îmbătrânireintervenţiile măresc durata de viaţă prin amânarea bolilor. Astfel, restricția calorică încetinește îmbătrânirea și întârzie dezvoltarea tuturor bolilor legate de vârstă la mamifere, inclusiv primatele non-umane și umane [13-18]. Și invers, alimentația excesivă care provoacă obezitate și accelerează îmbătrânirea accelerează, de asemenea, dezvoltarea tuturor bolilor legate de vârstă, de la diabetul de tip II la ateroscleroză la cancer. O simplă reducere a grăsimii viscerale scade mortalitatea [19]. Cu toate acestea, restricția severă de calorii poate provoca malnutriție. Este posibil să se utilizeze un mimetic de restricție calorică, cum ar fi rapamicina, în loc de restricție de calorii. Există dovezi că rapamicina poate încetini îmbătrânirea și întârzie apariția bolilor legate de vârstă.

Îmbătrânirea și ținta rapamicinei (TOR)

S-a crezut mult timp că îmbătrânirea este cauzată de acumularea de daune moleculare aleatorii și de uzură. În consecință, sa presupus că bolile pot fi tratate, dar îmbătrânirea nu. Un număr în creștere rapidă de studii a stabilit în mod convingător că inhibarea anumitor molecule de transducție a semnalului prelungește durata de viață la diverse specii [20-26]. Aceste proteine ​​formează căi de semnalizare, care simt nutrienții (glucoză, acizi grași, aminoacizi), insulina și alți hormoni, oxigenul, citokinele și factorii de creștere. Activarea unor astfel de căi de detectare a nutrienților promovează creșterea și, când creșterea este finalizată, îmbătrânirea [27]. TOR (Target of Rapamicin) se remarcă din patru motive importante. În primul rând, majoritatea celor pro-îmbătrânire șianti îmbătrâniremoleculele pot fi diagramate ca parte a căii TOR [28, 29]. În al doilea rând, TOR de mamifer (mTOR) leagă îmbătrânirea celulară și cea a organismului [28, 30]. Astfel, mTOR este implicat în îmbătrânirea celulară [31-33]. Inhibarea mTOR suprimă conversia celulelor post-mitotice în celule senescente [34, 35]. În celulele în repaus, reactivarea mTOR determină senescența (geroconversie) [36]. Rapamicina previne hiperactivarea și epuizarea celulelor stem din organism [37, 38]. În al treilea rând, numeroase studii preclinice au arătat că mTOR este implicat în majoritatea bolilor legate de vârstă, inclusiv cancerul, ateroscleroza, neurodegenerarea și degenerescenta maculară legată de vârstă [28, 29, 39-43]. În al patrulea rând, și cel mai important, rapamicina și analogii săi (rapalogs) sunt medicamente aprobate clinic.

Rapamicina și alți rapalogi

Timp de un deceniu, rapamicina (Sirolimus) și analogii săi au fost utilizate în doze mari la pacienții cu transplant. La doze mari și cronice, în combinație cu imunosupresoare (pentru a preveni respingerea organelor de transplant), rapamicina are unele reacții adverse reversibile. Ca „efect secundar”, rapamicina previne cancerul la pacienții cu transplant renal [44-46]. Există unele „efecte secundare terapeutice” precum lipoliza [40]. Există o concepție greșită că rapamicina poate crește riscul de cancer și limfoame. În schimb, rapamicina și alți rapalogi previn și tratează cancerul și limfoamele. Rapamicina previne multe boli legate de vârstă la modelele animale. La pacienți, rapamicina orală scade restenoza aterosclerotică [47-49]. În cele din urmă, încetinește îmbătrânirea și prelungește durata de viață la muște [50, 51] și la șoareci [52-57].

Ca unanti îmbătrâniremedicament, cu toate acestea, rapamicina trebuie utilizată în doze mici și în scheme intermitente [58, 59] ("Rapamicină intermitentă" în pregătire). De fapt, terapia intermitentă cu rapamicin încă prelungește durata de viață la șoareci [54, 55]. În mod similar, restricția intermitentă a caloriilor prelungește durata de viață la rozătoare. Dozele mici, administrarea intermitentă și combinațiile raționale cu medicamente precum metformina (spre deosebire de imunosupresoare) ar distingeanti îmbătrânireschedules of rapamyicin from its use to prevent organ rejection. Doses and schedules always make the difference. Consider arsenic, the most famous poison, used for millennia by murderers. In different doses and schedules, arsenic is now used as the most effective treatment for acute promyelocytic leukemia. Potassium chloride is one of the most useful drugs widely used in medicine. In different administrations, potassium chloride is also used in lethal injections for capital punishment. In comparison with other drugs, rapamycin is exceptionally non-toxic, and it cannot be possibly used in lethal injections. The oral dose that is lethal to mice cannot be actually achieved since LD50>2500 mg/kg. (Și aceasta este de o mie de ori mai mult decât chiar și o doză terapeutică mare). O singură doză de rapamicină nu este letală în nicio doză și, în plus, nu are efecte secundare la voluntarii sănătoși, oferind unul dintre motivele pentru programele intermitente. Desigur, vor fi necesare studii clinice suplimentare cu doze mici de rapamicin pentru a demonstra că aceasta scade incidența bolilor legate de vârstă. Trebuie să subliniez că încă nu există dovezi că rapamicina crește durata de viață a omului. (Ar fi nevoie de o durată de viață umană pentru a demonstra). Dar astfel de dovezi nu sunt necesare. În scopuri practice, pentru siguranța Medicare, este important să amânăm bolile legate de vârstă. După cum sa discutat în detaliu [40], un astfel de studiu clinic ar dura doar câțiva ani. Și dacă toate bolile vor fi amânate, atunci atât durata sănătății, cât și durata vieții vor crește.

Cum se implementează și evoluțiile viitoare?

Eforturile guvernamentale și publice au fost foarte eficiente în reducerea fumatului în SUA. Acest lucru a fost realizat în ciuda faptului că fumatul creează dependență! În comparație, introducerea largă de doze mici/intermitente deanti îmbătrâniremedicamentul rapamicina, care, de altfel, scade incidența cancerului legat de fum la șoareci cu 90% (!)[60], pare mai puțin provocator. În general, acest lucru ar fi comparabil cu introducerea vaccinării, pe care guvernul și alte programe au realizat-o foarte eficient. Iar introducerea rapamicinei este doar un prim pas în dezvoltareaanti îmbătrânireinterventii. Un program despre cum să prelungim durata de viață în timpul vieții noastre a fost discutat recent [61].

Observații finale: aceasta pare a fi cea mai civilizată soluție

Toată lumea este de acord că costurile în continuă creștere ale Medicare trebuie încetinite. Desigur, costurile pot fi reduse parțial prin eficientizarea sistemului de sănătate, eliminând orice fel de abuz al sistemului de sănătate de către companiile de asigurări, industrie și furnizorii de servicii de îngrijire. Aceste probleme sunt bine abordate de politicieni. Cu toate acestea, costurile pot fi încetinite, dar nu pot fi înghețate. Din păcate, singura modalitate de a opri complet creșterea costurilor Medicare este de a preveni utilizarea unor opțiuni medicale mai eficiente (și mai scumpe) și de a opri cercetările biomedicale în continuare. Această opțiune draconiană ar accelera mortalitatea celor mai bolnavi vârstnici, scăzând și mai mult costurile Medicare. Desigur, acest lucru este inacceptabil. Deci costurile trebuie să continue să crească. Dar acest lucru nu ar duce neapărat la o criză fiscală, având în vedere astaanti îmbătrâniremedicina ar putea crește durata de sănătate și, prin urmare, raportul dintre indivizi sănătoși și nesănătoși din populația în vârstă. Odată cu creșterea duratei de sănătate, vârsta de pensionare ar putea fi mărită. Acest lucru ar crește veniturile federale și ar oferi un mijloc de a acoperi costurile tot mai mari ale Medicare. În orice caz, vârsta de eligibilitate pentru beneficii complete crește acum treptat. Pentru cei născuți după 1960, va fi 67. Unii politicieni ar crește și mai mult, permițându-i să crească odată cu creșterea longevității. Cu toate acestea, deși longevitatea este în creștere, creșterea rapidă a costurilor Medicare se datorează prevenirii decesului din cauza bolilor legate de vârstă, nu prevenirii bolilor în sine.Anti îmbătrânireintervențiile pot amâna îmbolnăvirile, crescând astfel în mod natural vârsta de pensionare, deoarece la 87 de ani o persoană ar avea 67 de ani din punct de vedere biologic și s-ar simți la fel de sănătoasă și energică precum se simte în prezent la 67 de ani.

rezumat

1. Anti îmbătrânireintervențiile pot crește durata de sănătate, pot crește vârsta de dizabilitate permițând persoanelor în vârstă din punct de vedere cronologic să fie biologic mai tineri. Acest lucru crește în mod natural vârsta de pensionare, crescând veniturile fără a crește impozitele.

2. În prezent, nu există altă soluție sensibilă. Alternativele, ambele insuportabile, sunt fie de a lăsa persoanele în vârstă (nesănătoase) să moară prin limitarea drastică a prestațiilor medicale, fie de a crește perenă taxele.

MULȚUMIRI

Mulțumesc lui Andrzej Bartke, Nir Barzilai și David Stipp pentru lectura critică a acestui manuscris și sugestiile utile.

Declarație privind conflictul de interese

Autorul acestui articol de opinie este co-editor al revistei Aging