Imunitatea umorală după vaccinarea MRNA SARS-CoV-2 la primitorii HCT alogenici – spațiu pentru îmbunătățiri și multe de învățat

"Vaccinul va funcționa? Ar trebui să verific un titrul de anticorpi? Cum interpretez rezultatele"? Întrebări ca acestea de la beneficiarii de transplant de celule hematopoietice (HCT) și de la practicienii lor din domeniul sănătății sunt în prezent o realitate zilnică pentru hematologi/oncologi și medicii de boli infecțioase.

Provocarea noastră este de a oferi răspunsuri bazate pe dovezi pentru pacienții imunocompromiși cu privire la elementele fundamentale ale modului de a-și relua viața în lumea în continuă evoluție în care SARS-CoV-2 este aici pentru a rămâne. Pentru beneficiarii HCT alogenici, răspunsurile la aceste întrebări sunt deosebit de urgente, având în vedere o rată de supraviețuire generală observată de numai 68% în decurs de 1 lună după un diagnostic de COVID-19.

Alogenic se referă la amestecul dintre indivizi din aceeași specie, dar care diferă genetic. Alotipurile cu aceeași grupă de sânge, au de obicei un grad mai mare de recunoaștere reciprocă și respingere mai scăzută în ceea ce privește imunitatea. Acest lucru se datorează faptului că antigenele lor leucocitare (HLA) sunt similare, făcându-i mai puțin eterogene din punct de vedere antigenic unul față de celălalt. Cu toate acestea, alogrefele de diferite tipuri de sânge, au de obicei o reacție mare de respingere în ceea ce privește imunitatea. Acest lucru se datorează faptului că diferențele lor de HLA sunt mari și produc reacții eterogene antigenice evidente între ele, ceea ce determină sistemul imunitar să producă reacții inflamatorii și de respingere. Pentru alogrefe, primitorilor li se administrează imunosupresoare pentru a reduce respingerea.

În plus, selecția unui donator alogen cu un grad ridicat de potrivire HLA crește probabilitatea transplantului de succes. Prin urmare, se poate spune că relația dintre alogene și imunitate este determinată în principal de potrivirea lor HLA. Deci, în viața noastră, trebuie să înțelegem importanța îmbunătățirii imunității. Cistanche poate crește imunitatea în viața noastră. Cistanche conține o varietate de ingrediente biologic active, cum ar fi polizaharide, două ciuperci și Huang Li. etc. Aceste ingrediente pot stimula diferite celule ale sistemului imunitar si pot creste activitatea lor imunitara.

Faceți clic pe beneficiile pentru sănătate ale cistanche

Le Bourgeois și colegii2 furnizează câteva dintre primele date pentru a informa aceste întrebări importante. Ei au efectuat un studiu observațional prospectiv cu un singur centru a 2 doze de vaccin ARNm mesager (ARNm) BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) administrat la 117 primitori HCT alogenici la mai mult de 3 luni după HCT și fără boala grefă-vs-gazdă activă ( GVHD). Răspunsurile anticorpilor de legare (IgG) la domeniul de legare la receptorul proteinei cu vârf SARS-CoV-2 au fost testate cu un test semicantitativ (Elecsys® anti-SARS-CoV{-2-S) imediat înainte și o medie de 35 zile după a doua doză de vaccin.

După prima doză, 54% dintre participanți au fost seroconvertiți (titru 0,8 unități arbitrare [AU]/mL) cu titruri medii de 15,8 UA/mL. După a doua doză, 83% dintre participanți au fost seropozitivi. Titruri peste limita superioară de cuantificare (250 AU/mL) au fost observate la 3,4% dintre participanți după primul vaccin, comparativ cu 61,5% după al doilea, deși diluțiile nu au fost efectuate pentru a determina intervalul de titruri reale.

Toți cei 4 pacienți cu infecție anterioară cu COVID-19 au dezvoltat titruri mai mari de 250 UA/mL. Când sunt stratificate după caracteristicile clinice și imunologice, răspunsurile au fost substanțial mai mici (50% -65%) la pacienții vaccinați în decurs de 12 luni de la HCT și la cei cu limfopenie (<1000 cells/μL) or on immunosuppression; these individuals also had lower absolute titers. There were no serious adverse events based on questionnaires administered for the first 7 days after each vaccine dose, although no details were provided about the incidence of GVHD exacerbations.

Aceste date prezintă o imagine similară în comparație cu studiile raportate recent la primitorii HCT alogenici și la alți pacienți foarte imunocompromiși. Într-un studiu proiectat în mod comparabil, care a inclus beneficiari HCT alogeni care au primit un regim de vaccin cu 2-doză de mRNA SARS-CoV-2 și au fost testați cu același test serologic, seroconversia a fost observată la 75% din 57 de participanți testați, cu titruri medii. din 178 AU/mL.3 Răspunsurile specifice celulelor T SARS-CoV-2 au fost documentate prin testul spot absorbant imun legat de enzime la 19% din 37 de indivizi testați, toți fiind, de asemenea, seroconvertiți. Ca și în studiul actual, majoritatea participanților au avut, de asemenea, mai mult de 12 luni după HCT, iar seroconversia a fost asociată pozitiv cu o durată mai lungă de la HCT. Autorii au demonstrat, de asemenea, o asociere pozitivă între seroconversie și numărul mai mare de celule CD19 plus B (dar nu și numărul de celule CD4 plus T).

Aproximativ 5% dintre pacienți au dezvoltat citopenii de grad tranzitoriu 3-4, iar 5% au dezvoltat exacerbări GVHD după fiecare vaccinare, dar manifestările au fost ușor controlate cu imunosupresoare. Un alt studiu a demonstrat un spectru similar de efecte adverse și a concluzionat că vaccinurile ARNm SARS-CoV-2 par a fi relativ sigure după HCT alogene.4

Constatările acestor prime rapoarte de observație sunt în concordanță cu răspunsurile așteptate la vaccin la primitorii HCT alogenici, pe baza studiilor care utilizează alte vaccinuri. Ghidurile recomandă, în general, administrarea de vaccinuri nevii de rutină la cel puțin 6 luni după ce HCT a dat modelul de reconstituire imună și rate de răspuns relativ slabe (<50%) at earlier time points, although earlier vaccination can be considered for pathogens such as influenza in the context of community outbreaks.5 

Într-un studiu randomizat de non-inferioritate în care seria de doze de vaccin pneumococic conjugat valent 7-(PCV7; Prevnar) 3- a fost administrată la 3 luni față de 9 luni după HCT alogenic, au fost demonstrate rate de răspuns similare de aproximativ 80% , deși răspunsul imun umoral părea a fi mai puțin durabil în cohorta de vaccinare timpurie.

Printre participanții care nu au avut un răspuns, vaccinarea ulterioară cu 23-vaccinul polizaharidic pneumococic valent (PPV23) a dus la seroconversie în plus de 41 la sută . Pe baza unor date istorice precum acestea, National Comprehensive Cancer Network și alte fundații recomandă luarea în considerare a vaccinării SARS-CoV-2 încă de la 3 luni după HCT.

Cu mult peste 10 000 HCT alogene efectuate pe an numai în Statele Unite, rămâne o populație mare de pacienți cu risc crescut de morbiditate din cauza COVID-19. În timp ce ratele generale de răspuns la vaccin sunt încurajatoare în studiile raportate, cohortele au fost dominate de pacienți la mai mult de 12 luni după HCT, iar răspunsurile la vaccin au fost mai puțin liniștitoare în perioadele anterioare după HCT. În plus, titrurile absolute de anticorpi obținute în rândul celor care au fost seroconvertiți sunt substanțial mai mici decât cele din martorii sănătoși, care sunt de obicei mai mari de 1000 UA/mL.6

Deși am învățat multe despre vaccinarea SARS-CoV-2 la pacienții sănătoși și imunodeprimați, mai rămân multe întrebări de răspuns. Căutarea unui prag al titrului de anticorpi care prezice cu exactitate protecția împotriva infecțiilor și bolii este în curs de desfășurare, dar este probabilă o relație doză-răspuns. Niciunul dintre studiile disponibile la beneficiarii HCT nu raportează titruri de anticorpi neutralizanți, care s-ar putea să nu se coreleze complet cu titrurile de anticorpi de legare, dar sunt substitute mai bune pentru protecția împotriva COVID sever-19.7

Înțelegerea noastră asupra frecvenței și naturii răspunsurilor specifice ale celulelor T SARS-CoV-2-rămân limitată la această populație de pacienți. În plus, nu există variabile clinice sau imunologice bine stabilite care să prezică răspunsul la vaccin pentru orice vaccin la pacienții cu HCT. În cele din urmă, toate datele disponibile după HCT sunt derivate de la pacienții care au primit vaccinuri ARNm SARS-CoV-2; imunogenitatea altor formulări poate diferi.

Datele disponibile demonstrează în mod colectiv că vaccinarea SARS-CoV-2 ar trebui să continue să fie o prioritate după HCT alogenic, dar este doar un aspect al unei strategii mai ample de management.

Deocamdată, pacienții care sunt în primul an după HCT sau care rămân altfel imunosuprimați ar trebui să considere SARS-CoV-2 ca o amenințare serioasă în ciuda vaccinării și să urmeze comportamente cu care sunt deja familiarizați: evitarea expunerilor cu risc ridicat, mascarea, igiena mâinilor și asigurarea faptului că contactele lor apropiate sunt vaccinate. Strategiile pentru a proteja mai bine beneficiarii HCT de infecția cu SARS-CoV-2 rămân o prioritate ridicată pentru comunitatea medicală. Abordările aflate în investigație includ vaccinări de rapel omoloage sau heterologe, pentru care există un precedent clinic folosind vaccinuri standard (de exemplu, virusul hepatitei B) sau SARS-CoV-2 în alte contexte. De asemenea, sunt în curs de desfășurare teste de anticorpi monoclonali profilactici sau perfuzii cu celule T.

Pentru persoanele infectate, sunt disponibile în prezent o varietate de terapii, dar antivirale eficiente care pot fi administrate cu ușurință atât în ​​interiorul cât și în afara spitalelor sunt încă necesare. Constatările preliminare raportate aici sunt motive de optimism, dar există în mod clar loc de îmbunătățire și multe altele de învățat despre prevenirea și gestionarea COVID-19 după HCT alogene.

INFORMAȚII ARTICOLULUI

Publicat: 14 septembrie 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.27454

Acces deschis: Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit în condițiile licenței CC-BY. © 2021 Hill JA. Rețeaua JAMA deschisă.

Autor corespondent: Joshua A. Hill, MD, Fred Hutchinson Cancer Research Center, 1100 Fairview Ave N, Mail Stop E4-100, Seattle, WA 98109 (jahill3@fredhutch.org).

Afilieri de autori: Divizia de vaccinuri și boli infecțioase, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington; Divizia de Alergie și Boli Infecțioase, Universitatea din Washington, Seattle.

Dezvăluiri privind conflictele de interese:

Dr. Hill a raportat granturi și taxe personale de la Gilead Sciences; taxe personale de la Amplyx; granturi și taxe personale de la Allovir; taxe personale de la Allogene therapeutics, CRISPR therapeutics, CSL Behring, Optum Health și Octapharma; granturi și taxe personale de la Takeda; și subvenții de la Karius în afara lucrării depuse.

Contribuții suplimentare:

Autorul le mulțumește lui Paul Carpenter, MBBS, și Ashley Sherrid, Ph.D. (ambele de la Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, Washington), pentru cunoștințele și revizuirea manuscrisului. Nu au fost compensați.

REFERINȚE

1. Sharma A, Bhatt NS, St Martin A, et al. Caracteristicile clinice și rezultatele COVID-19 la beneficiarii de transplant de celule stem hematopoietice: un studiu de cohortă observațional. Lancet Haematol. 2021;8(3):e185-e193. doi:10. 1016/S2352-3026(20)30429-4

2. Le Bourgeois A, Coste-Burel M, Guillaume T, et al. Siguranța și răspunsul anticorpilor după 1 și 2 doze de vaccin ARNm BNT162b2 la primitorii transplantului de celule stem hematopoietice alogene.JAMA Netw Open. 2021;4(9): e2126344. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.26344

3. Ram R, Hagin D, Kikozashvilli N, et al. Siguranța și imunogenitatea vaccinului cu ARNm BNT162b2 COVID-19 la pacienții după terapia alogenică HCT sau CD19-CART - un studiu de cohortă prospectiv unic. Celulă de transplant Ther. 2021;(iunie): S2666-6367(21)01027-7. doi:10.1016/J.JTCT.2021.06.024

4. Ali H, Ngo D, Aribi A, et al. Siguranța și tolerabilitatea vaccinurilor autorizate pentru utilizare de urgență SARS-CoV-2 primitorii de transplant de celule stem hematopoietice alogene. Celulă de transplant Ther. 2021;(iulie): S2666-6367(21)01073-3. doi:10. 1016/j.jtct.2021.07.008

5. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al; Centrul pentru Cercetare Internațională a Sângelui și Măduvei; Programul național de donatori de măduvă; Grupul European de Transplant de Sânge și Măduvă; Societatea Americană de Transplant de Sânge și Măduvă; Grupul canadian de transplant de sânge și măduvă; Infectious Diseases Society of America; Societatea pentru Epidemiologie de Sănătate din America; Asociația de Microbiologie Medicală și Boli Infecțioase Canada; Centre pentru Controlul și Prevenirea Bolilor. Orientări pentru prevenirea complicațiilor infecțioase în rândul beneficiarilor de transplant de celule hematopoietice: o perspectivă globală. Transplant de măduvă sanguină Biol. 2009;15(10):1143-1238. doi:10. 1016/j.bbmt.2009.06.019

6. Herishanu Y, Avivi I, Aharon A, et al. Eficacitatea vaccinului cu ARNm BNT162b2 COVID-19 la pacienții cu leucemie limfocitară cronică. Sânge. 2021;137(23):3165-3173. doi:10.1182/blood.2021011568

7. Dispinseri S, Secchi M, Pirillo MF, et al. Neutralizarea răspunsurilor anticorpilor la SARS-CoV-2 în COVID-19 simptomatic este persistentă și critică pentru supraviețuire. Nat Commun. 2021;12(1):2670. doi:10.1038/s41467-021-22958-8

For more information:1950477648nn@gmail.com