Hiperuricemia și diabetul zaharat, atunci când apar împreună, au riscuri mai mari decât singure în ceea ce privește mortalitatea de orice cauză și boala renală în stadiu terminal la pacienții cu boală renală cronică Ⅲ

Rezultate

Caracteristici de bază

Din cele 4380Pacienții cu BRC, durata lor medie de urmărire a fost de 7 ani. Dintre aceștia, 40,5% au avut DZ și 66,4% au avut hiperuricemie. Vârsta lor medie a fost de 71 de ani și 63% erau bărbați. Clinica de bază și caracteristicile pacienților sunt prezentate în Tabelul 1 pentru populație și în subpopulații în funcție de DZ sau hiperuricemie. Dintre ei, vârsta medie a fost de 71±14,8 ani. Pacienții cu CKD au fost în cea mai mare parte în stadiul 3 (47,4%). SBP și DPP medii au fost 134±18,7 și 75±11,1mmHg. Valoarea inițială și AU la un an mai târziu au fost ambele în jur de 8 mg/dl (8,1±2,5 și, respectiv, 8,0±2,1mg/dl). În cazul BRC asociată cu DZ, pacienții cu hiperuricemie erau mai tineri (71±12,2 vs. 73±18,8, p=0,001), din stadiile ulterioare ale BRC (p<  0.001), more frequent smokers (43.4% vs. 35.4%, p=0.001), higher baseline SBP (138±19.5 vs. 135±18.1mmHg, p=0.013) and DBP (75±10.8 vs. 74±10.3mmHg, p=0.043), and higher one-year-later mean UA (9.1±2.1 vs. 5.9±0.9mg/dl, p< 0.001). For CKD patients without DM, those with hyperuricemia were younger (70±16.8 vs. 72±15.3, p<  0.001), more male gender (65.7 vs. 59.1%, p<  0.001), of later stages of CKD (p<  0.001), more frequent smokers (38.6 vs. 34.1%, p=0.027), higher one-year-later mean UA (8.9±1.5 vs. 5.9±0.9mg/dl, p<  0.001), and more with ACEi/ARB usage (52.7% vs. 48.6%, p=0.045).

Asocierea dintre hiperuricemie și mortalitatea de orice cauză și ESKD

În perioadele de urmărire, au avut loc 356 (8,1%) decese, iar 932 (21,3%) participanți au primit dializă regulată timp de cel puțin 3 luni (ESKD). Rapoartele de risc (HR) cu intervale de încredere (IC) de 95% pentru fiecare combinație de predictori sunt rezumate în tabelul 2. Pentru mortalitatea de orice cauză, analiza univariată a arătat următorii factori asociați: DM (HR=1.49, 95%IC=1.21–1,83)(p{=0,0002), hiperuricemie (HR{=1,39, 95%IC{=1,1–1,75)(p =0,0058), vârstă mai înaintată (HR{=1,06, IC 95%{=1,05–1,07) (p< 0.0001), male gender (HR=1.46, 95%CI=1.16–1.84)(p=0.0012), ever smoker 

(HR=1,74,95%CI=1.41-2,14)(p< 0.0001), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.61,95%C=1.27-2.05)(p< 0.0001), stage 5 compared to stage 3 (HR=1.56,95%CI=1.19-2.05)(p=0.0015), medication for hyper-uricemia(HR=1.33,95%CI=1.07-1.65)(p=0.0105)and statin(HR=0.71,95%CI=0.56-0.9)(p=0.004)Further multivariate analysis for all-cause mortality still showed the following associated factors: DM (HR=1.4695%CI=1.13-1.88)(p=0.004), hiperuricemie(HR=1,44,95%CI=1.09-1,91)(p{=0,0114), vârstă mai înaintată (HR{=1,05, 95%CI=1.04-1.06)(pag<0.0001), ever smoker(HR=1.58,95%CI=1.16-2.16)(p=0.0042), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.88, 95%CI=1.42-2.49)(p<0.0001), CKD stage 5 compared to stage 3(HR=1.8595%CI=1.3-2.63)(p=0.0007), and statin(HR=0.6795%CI=0.5-0.9)(p=0.0085)

8 a8es o pamduo) 币 aS D'(T000'0>d)(860-L6'0=ID%S6'L6'0=H)38e PI0'(Z0000=d)(ELT6T[=I3%96'I=H)!ue!nrd&y'(T000'0>d)(IZ-6T=I%$6 ''=H) W :soe pae!osse 3u!MOlOJ aL pэMOYS II!S SH JO] SIS&euE эe!IEA!nUцnI'(T000'0>d)(ZSZ-6Z8T=ID%S6'EてZ=H)8 aes 0 paduo S a8es pu'(T0000>d)(DI'S-EEE=I%S6 'I币=H)8 aes o pareduuoo 币 a8esIX)'(I000'0>d)(L0-8S^0=I%S6'99`0=H) P-ua8 eu'(T0000>d)(860-L60=I3%96'L60=H)эSe JэßunoÃ'(I0000>d)(66'[-8TI=ID%S6'ILT=H)euэorinIэd人ц"(T000'0>d)(LI-TET=ID%S66'I=H):SI012日POEIDOSSE3uIMO[[0]WG3U1 pMOUSSos人EUE IAUn SH JOI

(HR=4,33,95%CI=3.29-5,7)(p<0.0001),stadiul CKD5comparativ cu stadiul 3 (HR=24,16,95%CI=18.59-31,38)(p<0.0001),and mean SBP(HR=1.02,95%CI=1.01-1.02)(p<0.0001).

Analize ale efectelor DZ și hiperuricemiei asupra mortalității de toate cauzele șiESKD Mai departeanaliza DM, hiperuricemia și atât DM cât și hiperuricemia asupra mortalității de orice cauză, ESKD și deces sunt prezentate în Tabelul suplimentar 1. Rezultatele modelelor de risc proporțional Cox sunt prezentate în Tabelul 3 (analize univariate și multivariate). Al a fost comparat cu referința (nici DZ, nici hiperuricemie). În analizele univariate, hiperuricemia în monoterapie, numai DZ și DZ și hiperuricemia împreună au arătat un risc mai mare de mortalitate de orice cauză (HR=1.46,95%C1=1.05-2.02. (p=0,0228); HR{=1,59,95%CI=1.{07-2,36(p{=0,023)HR{{20 }},13,95%CI=1.53-2,98(p<0.0001)). The higher risks for all-cause mortality were still found in the multivariate analysis: hyperuricemia alone, HR=1.4895%CI=1.2-2.19(p=0.0493); DM alone, HR=1.5295%CI=1.02-2.46(p=0.0088); DM and hyperuricemia together, HR=2.12,95%CI=1.41-3.19(p=0.0003). We found similar results with ESKD, The univariate analysis still showed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.72,95%CI=1.40-2.10(p<0.0001); DM alone, HR=1.48,95%CI=1.14-1.92(p=0.003); hyperuricemia and DM together, HR=2.6195%CI=2.11-3.22 (p=<0.0001). The multivariate. ate analysis revealed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.34, 95%CI=1.03–1.73 (p=0.0271); DM alone, HR=1.59, 95%CI=1.15–2.2 (p=0.0055); hyperuricemia and DM together, HR=2.46, 95%CI=1.87–3.22 (p<0.0001). The joint effects of DM and hyperuricemia on ESKD and all-cause mortality are also shown in Fig.  1, including all-cause mortality (Fig. 1A) and ESKD (Fig. 1B). Te Kaplan-Meier plot for all-cause mortality or ESKD were also showed similar results (Supplementary Fig. 1A for ESKD and Fig. 1B for mortality). 

Raportul de riscuri multivariate proporționale Cox pentru mortalitatea de orice cauză a pacienților și ESKD împărțit la DZ și hiperuricemie în diferite stadii ale CKD (stadiile 3, 4 și 5) au fost prezentate în Tabelul suplimentar 2 (mortalitate pentru toate cauzele) și Tabelul 3 (ESKD). ). În ceea ce privește mortalitatea de orice cauză (Tabelul suplimentar 2), am găsit următorii factori asociați: hiperuricemie în monoterapie în stadiul 4 al CKD, HR=2.32, 95%CI{=1.03–5.21 (p=2.32). {17}}.0418); DM singur în stadiul 4 CKD, HR=3.282, 95%CI{=1.35–7.97 (p=0.0087); DZ și hiperuricemie împreună în stadiul 4 al CKD, HR=3.99, 95%CI{=1.77–8.99 (p{=0.0009); DZ și hiperuricemie în stadiul 5 al CKD, HR=3.105, 95%CI{=1.04–9.30 (p{=0.0429). Cât despreESKD(Tabelul suplimentar 3), am găsit următorii factori asociați: DM singur în stadiul 3 al CKD, HR=3.061, 95%CI{=1.235–7.586 (p=0.0157) ); DZ și hiperuricemie împreună în stadiul 3 al CKD, HR=3.556, 95%CI{=1.616–7.824 (p{=0.0016); DM singur în stadiul 4 de CKD, HR=2.396, 95%CI{=1.310–4.383 (p=0.0046); DZ și hiperuricemie împreună în stadiul 4 al BRC, HR=2.862, IC 95%=1,668–4,910 (p=0,0001);DZ și hiperuricemieîmpreună înBRC stadiul 5, HR=1,815, 95%CI=1,296–2,541 (p=0,0005).

Discuţie

Principala constatare a acestui studiu este căafectează hiperuricemiaşiDMatunci când au avut loc împreună, a crescut și mai mult riscul de ESKD și de mortalitate de orice cauză în comparație cu condițiile care au existat singure. Rezultatele au fost independente de factorii de risc tradiționali, cum ar fi vârsta, sexul, TA și fumatul la pacienții cu CKD. Rezultatele sunt în concordanță cu studiile anterioare [15, 31, 32] care arată că hiperuricemia este un factor de risc independent pentru ESKD în populația generală și la pacienții cu CKD [33–36]. Riscul mai mare de mortalitate de orice cauză șiESKDa rămas semnificativă după ajustarea pentru mai mulți factori de confuzie. Cu toate acestea, alte studii epidemiologice au evidențiat concluzii incerte din cauza diferențelor de metodologie și a impactului asupra concentrațiilor serice de UA prin modificări chiar subtile alefunctia rinichilorîn populaţia generală [37]. Rolul cauzal al UA seric în boala renală, hipertensiunea arterială sau DZ rămâne discutabil în ceea ce privește populația generală [37]. Pentru pacienții cu BRC stadiul 3 până la 5, am raportat mai devreme într-un studiu retrospectiv că hiperuricemia este asociată cu un risc mai mare de terapie de substituție renală incidentă și mortalitate de toate cauzele [33]. Mecanismele potențiale prin care hiperuricemia contribuie la progresia CKD includ perfuzia renală mai slabă prin stimularea proliferării celulelor musculare netede vasculare arteriolare aferente [16, 38-40]. Hiperuricemia poate duce la nefropatie acută UA [41], nefropatie cronică cu urati [42], leziuni renale legate de gută și nefropatii legate de anestezie. Multe afecțiuni asociate cu hiperuricemia la pacienții cu BRC ar putea contribui, de asemenea, laprogresia BRC.

Din câte știm, acesta este primul studiu care arată că hiperuricemia este un risc echivalent cu DZ pentru mortalitatea de orice cauză (HR=1.48 vs. HR=1.52) și ESKD (HR{{{ 5}}.34 vs. HR=1.59) la pacienții cu BRC stadiul 3 până la 5. Guta este un factor de risc pentru BCV [43], mortalitate CV [44] și mortalitate de orice cauză [44, 45]. Mecanismul posibil este legat de hiperuricemie [46]. Hiperuricemia în absența gutei are un risc de accident vascular cerebral de 1,47 ori mai mare [47] și un risc de boală coronariană de 1,34 ori mai mare [48]. Dintr-un studiu retrospectiv asupra studiului bazei de date a revendicărilor, guta are un risc echivalent cu DZ pentru incidența accidentului vascular cerebral [46]. Hiperuricemia este legată de producerea afectată de oxid nitric [49, 50] și de activarea sistemului renină-angiotensină [51]. Ambii factori de mai sus cauzează disfuncție endotelială [52, 53] și contribuie în continuare la hipertensiune arterială [54, 55] și hiperuricemie [56, 57]. Studiile au arătat că UA stimulează proliferarea celulelor musculare netede vasculare [58–60]. Cristalele de urat monosodic legate de hiperuricemie [61, 62] pot provoca ateroscleroză cu mai multă coagulare [63]. Atât hiperuricemia, cât și DZ sunt legate de BCV și de mortalitatea de orice cauză. În plus, guta hiperuricemiei asociată cu mia necesită de obicei tratament cu un medicament antiinflamator nesteroidian (AINS). AINS este, de asemenea, asociat cu o mortalitate CV mai mare și mortalitate de toate cauzele [64–66]. În cele din urmă, hiperuricemia poate fi legată de utilizarea diureticelor, un medicament care este de obicei utilizat la pacienții cu insuficiență cardiacă cu edem pulmonar și funcție cardiacă instabilă. Atât debitul cardiac scăzut, cât și terapia diuretică reduc excreția de UA. Prin urmare, hiperuricemia este probabil un factor bun pentru funcționarea deficitară a inimii și un risc mai mare de mortalitate [67]. Pe scurt, în ceea ce privește mortalitatea de orice cauză, hiperuricemia are un risc echivalent cu DZ.

Hiperuricemia a fost, de asemenea, un risc echivalent cu DM pentru ESKD în această cohortă CKD din Taiwan, care are cea mai mare incidență a ESKD la nivel mondial [68]. În plus față de mecanismele potențiale care hiperuricemia contribuie la progresia CKD prin reducerea perfuziei renale prin proliferarea stimulată a celulelor musculare netede vasculare arteriolare aferente [16, 38-40], utilizarea excesivă a AINS pentru atacul de gutură a amenințat și progresia CKD. Odată ce guta este atacată, pacienții se obișnuiesc să ia AINS pentru ameliorarea durerii, chiar dacă există dovezi clare de toxicitate renală a AINS. Dintr -un studiu la nivel național în Taiwan (109.400 de pacienți cu ESKD cronică incidente din 1998 până în 2009) [69], raportul de cote ajustat (OR) a fost de 2,73 (IC 95%: 2,62-2,84) pentru AINS neselectiv și 2,17 (IC 95%: 1,83 –2,57) pentru celecoxib. Comparativ cu non-utilizatorii, utilizatorii de AINS pe cale orală au avut de 3,74 ori mai multe șanse de a dezvolta ESKD necesară pentru apelare ysis. Acest risc renal sever ar putea fi chiar mai mare pentru persoanele care au utilizat recent forma parenterală de AINS (OR ajustată: 8,66) [69]. Aproximativ 30% dintre pacienții cu dializă încă au luat AINS cu 1 an înainte de inițierea dializei (anual 2018Raport despre boli de rinichi, Taiwan) [70]. În plus, numărul de pacienți care luau AINS a fost probabil subestimat din cauza disponibilității sale fără prescripție medicală în Taiwan.

Pacienții noștri cu atât DZ, cât și hiperuricemie au avut un risc mai crescut de ESKD (HR=2,46) decât fie DZ sau hiperuricemie în monoterapie. Efectul articular a fost mai mare decât HR aditiv (1,59*1,34=2,13) al DZ și hiperuricemie. Discrepanța se poate datora unor efecte sinergice sau de potențare. În primul rând, DM și hiperuricemia împărtășesc unele mecanisme similare pentru leziunea renală la pacienții cu BRC, dar alte mecanisme asociate UA pentru leziunea renală pot fi independente de DM (cum ar fi nefropatia acută UA [41], nefropatia cronică cu urati [42], guta- afectarea renală asociată și nefromul asociat cu AINS [69]). Astfel de mecanisme suplimentare de hiperuricemie și leziuni renale legate de gută ar putea duce la un risc mai mare de ESKD în CKD asociată cu DZ. Prin urmare, chiar dacă uricemia și DM au împărtășit mecanisme similare pentru progresia CKD, riscurile combinate de DM și hiperuricemie mia pentru ESKD au apărut mai mari decât DM sau hiperuricemia mia în monoterapie. În al doilea rând, există mai multe tipuri de efecte sinergice între DZ și hiperuricemie asupra progresiei CKD. Hiperuricemia inițială este un factor de risc independent pentru progresiaboli renale diabetice(DKD) [71]. Nivelurile ridicate de UA serice potențează progresia IRC la pacienții cu DZ de tip 2 [72]. Inițial, activarea sistemului renină-angiotensină determină hiperfiltrarea glomerulară [51, 73], o constatare care caracterizează boala renală diabetică (DKD) și CKD. Prin urmare, hiperfiltrarea este puternic înclinată sub hiperuricemie atât la pacienții cu BRC, cât și cu DZ de tip 2. În plus, UA stimulează proliferarea celulelor musculare netede vasculare și stresul oxidativ al acestora [59], ducând la progresia CKD. Stresul oxidativ și infamarea sunt descoperiri tipice ale DKD [74, 75]. În plus, alelele legate de UA ale SLC2A9 rs11722228, SLC2A9 rs3775948 și ABCG2 rs2231142 afectează susceptibilitatea DKD la pacienții chinezi cu DM de tip 2 [76]. Un studiu clinic pe un 15-an de urmărire a susținut contribuția hiperuricemiei la progresia CKD [71]. Într-un alt studiu clinic, febuxostat păstrează eGFR la pacienții cu DKD, la niveluri dincolo de controlul glicemic [77]. Dozele mici de alopurinol reduc severitatea proteinuriei în DZ de tip 2, probabil prin scăderea UA serice [78]. Prin urmare, UA poate fi considerat ca un mediator al DKD [79] și efectul comun al hiperuricemiei și DM asupra ESKD ar putea fi sinergic.

Există câteva limitări ale studiului nostru de față. În primul rând, efectul cauzal al hiperuricemiei asupra ESKD și a mortalității de toate cauzele nu poate fi stabilit. În al doilea rând, nu am înregistrat starea de gută și utilizarea de AINS. În al treilea rând, rezultatele noastre nu pot fi generalizate la pacienții care acoperă toate stadiile de CKD. În cele din urmă, pentru pacienții cu BRC în stare critică, rezultatul nu poate fi generalizat nici la această populație. În ciuda acestor limitări, DZ și hiperuricemia au un efect comun asupra ESKD și mortalitatea de orice cauză rămâne o constatare solidă.

Concluzii

Referințe

1. Meguid El Nahas A, Bello AK: Boala cronică de rinichi: provocarea globală. Lancet (Londra, Anglia) 2005:365(9456):331–340.

2. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU și colab..Boala cronică de rinichica o problemă globală de sănătate publică: abordări și inițiative - o declarație de poziție a bolii renale care îmbunătățește rezultatele globale. Rinichi Int. 2007;72(3):247–59.