Ibuprofenul reduce nivelul de testosteron la femeile cu sindromul ovarului polichistic

Abstract

Context: Hiperandrogenismul este o caracteristică centrală a sindromului ovarelor polichistice (PCOS). In vitro, studiile au demonstrat că stimulii inflamatori promovează, în timp ce ibuprofenul inhibă producția de androgeni de către celulele teca-interstițiale ovariene.

Obiectiv: Această lucrare și-a propus să determine efectele inhibitorilor neselectivi ai ciclooxigenazelor COX-1 și COX{-2 asupra nivelurilor de testosteron.

Metode: Un studiu pilot prospectiv a avut loc într-un spital academic de femei cu PCOS definit conform criteriilor Rotterdam (N=20). Evaluările au fost efectuate la momentul inițial și după 3 săptămâni de administrare de ibuprofen (400 mg de două ori pe zi sau, respectiv, 400 mg de 3 ori pe zi, la femei cu greutate < și Mai mare sau egală cu 70 kg). Principala măsură a rezultatului a fost testosteronul seric total.

Rezultate: Administrarea de ibuprofen a fost asociată cu o scădere a testosteronului total de la {{0}},75 ± 0.06 ng/mL la 0,59 ± 0,05 ng/mL (P {{ {8}} .008). Nu a existat nicio modificare semnificativă statistic în nivelurile altor hormoni relevanți, inclusiv sulfat de dehidroepiandrosteron, gonadotropine și insulină. Analiza de regresie multiplă a identificat că cea mai mare scădere a testosteronului a fost prezisă independent de nivelul inițial de testosteron (P=0,004) și de indicele de sensibilitate la insulină inițial (P=.03).

Concluzie: inhibarea neselectivă a COX-1 și COX-2 duce la reducerea selectivă a testosteronului în concordanță cu un efect inhibitor direct asupra steroidogenezei ovariene.

Click pentru cistanche herba pentru testosteron

Sindromul ovarului polichistic (PCOS), cea mai frecventă tulburare endocrină în rândul femeilor de vârstă reproductivă, este asociat cu hiperandrogenism, disfuncție ovulatorie și morfologia ovarelor polichistice [1-4]. În timp ce fiziopatologia acestui sindrom este încă puțin înțeleasă, caracteristica centrală a PCOS este producția excesivă de androgeni de către celulele teca ovariene [5]. În ultimele 2 decenii, dovezile acumulate au demonstrat că PCOS este asociat cu o inflamație sistemică de grad scăzut, caracterizată printr-o concentrație crescută de leucocite, proteină C reactivă și câteva citokine proinflamatorii [6-10].

Studiile noastre recente au dezvăluit că femeile cu PCOS au markeri serici crescuti ai endotoxemiei: lipopolizaharide (LPS) și proteină care leagă LPS [11], posibil datorită permeabilității crescute a peretelui intestinal și/sau microbiomului intestinal modificat [12]. Experimentele in vitro indică faptul că stimulii proinflamatori pot contribui la creșterea sintezei de androgeni; într-adevăr, în studiile asupra celulelor interstițiale teca de șobolan izolate, am descoperit că LPS și interleukina 1 stimulează direct producția de androgeni prin creșterea expresiei genei cheie care reglează sinteza androgenului: Cyp17a1 [13].

În plus, moleculele cu proprietăți antiinflamatorii pronunțate, cum ar fi statinele și resveratrolul, inhibă expresia Cyp17a1 și reduc producția de androgeni în celulele teca-interstițiale [14, 15]. În studiile clinice, statinele și resveratrolul au redus nivelul de testosteron la femeile cu SOP [16-20].

Mai recent am descoperit că un medicament antiinflamator nesteroidian, ibuprofenul, a inhibat producția de androgeni de către celulele interstițiale de șobolan teca, abrogând acțiunile stimulatoare ale LPS și interleukinei 1 [21]. Aceste efecte au fost observate la o concentrație farmacologică de ibuprofen (0,1 mM; studii pe oameni la oameni care au luat 600 mg de ibuprofen de două ori pe zi timp de 6 săptămâni [22, 23]). Având în vedere observațiile menționate mai sus, am efectuat un studiu pilot pe femei cu SOP evaluând efectele ibuprofenului asupra testosteronului seric și a altor hormoni relevanți.

Materiale și metode

Participanți Studiul a fost realizat la Serviciile Clinice de Endocrinologie Reproductivă și Infertilitate de la Universitatea de Științe Medicale din Poznan din Polonia. Toți participanții au îndeplinit criteriile PCOS așa cum sunt definite de consensul de la Rotterdam [24] și au avut cel puțin 2 dintre următoarele: 1) dovezi clinice sau de laborator de hiperandrogenism; 2) oligomenoree sau amenoree; și/sau 3) ovare polichistice determinate prin ecografie transvaginală [25].

Au fost excluse persoanele cu hiperplazie suprarenală congenitală, hiperprolactinemie, boală tiroidiană, boala Cushing și diabet zaharat. În cele 2 luni dinaintea studiului, niciunul dintre participanții la studiu nu a folosit nicio formă de terapie hormonală, cum ar fi pilulele contraceptive. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții. Aprobarea studiului a fost obținută de la consiliul de revizuire instituțional de la Universitatea de Științe Medicale din Poznan.

Proceduri

Diagrama acestui studiu este prezentată în Fig. 1. Toți participanții au fost evaluați la momentul inițial și după 3 săptămâni de administrare de ibuprofen (400 mg de două ori pe zi la femeile cu greutate < 70 kg și 400 mg de 3 ori pe zi la femeile cu greutate mai mare). mai mult sau egal cu 70 kg). Această ajustare a dozelor zilnice în funcție de greutate sa bazat pe dovezile că indivizii grei prezintă un clearance crescut al ibuprofenului și necesită doze mai mari pentru a obține o concentrație plasmatică adecvată [26].

Evaluările clinice au inclus determinări ale indicelui de masă corporală (IMC), raportului talie-șold (WHR) și hirsutism (folosind scorul Ferriman-Gallwey). Evaluările cu ultrasunete transvaginale au fost efectuate folosind un Voluson S8 Touch (General Electric Co). Volumul ovarian a fost calculat folosind formula elipsoidală prolat. Sângele venos a fost recoltat după un post de peste noapte. Probele de ser au fost păstrate la -70 de grade până la efectuarea analizei.

A fost efectuat un test oral de toleranță la glucoză (OGTT) de 2-oră cu determinări ale glucozei și insulinei în stare de repaus alimentar, precum și după o încărcare de 75-g de glucoză la 60 și 120 de minute. Glucoza a fost determinată prin metoda hexokinazei folosind un analizor imunitar Roche Cobas e6001 (Roche Polska sp z oo). Insulina, testosteronul total, hormonul luteinizant (LH), hormonul foliculostimulant (FSH), globulina de legare a hormonilor sexuali, 17-hidroxiprogesteronul și sulfatul de dehidroepiandrosteron, au fost determinate folosind teste de electrochimiluminiscență specifice (analizor imunitar Roche Cobas e6001; Roche; Polska sp z oo).

Indicele de sensibilitate la insulină (ISI) a fost calculat utilizând nivelurile de glucoză și insulină obținute în timpul unui OGTT, așa cum este descris de Matsuda și DeFronzo [27]: ISI=(10 000/rădăcină pătrată a [(glucoză a jeun × a jeun) insulină) × (glucoză medie × insulină medie în timpul OGTT)].

Analize statistice

Analiza a fost efectuată folosind software-ul statistic JMP Pro 15 (SAS Institute). Valorile p mai mici de 0,05 au fost considerate semnificative statistic. Comparațiile dintre valorile inițiale și de urmărire au fost efectuate folosind testul t pereche. În absența unei distribuții normale (testată prin testul AndersonDarling), a fost efectuată testarea de rang semnat Wilcoxon.

Corelațiile dintre variabilele ordinale au fost efectuate folosind testul de rang Spearman. Modelarea regresiei multiple a fost efectuată utilizând o abordare în trepte înapoi. Analiza puterii a arătat că evaluarea a 20 de participanți va avea o putere mai mare de 90% pentru a detecta o reducere de 20% a testosteronului total cu un coeficient de variație de 100% și o eroare de 0,05.

Rezultate

Diagrama de flux CONSORT a studiului (vezi Fig. 1) demonstrează că 20 indivizi au finalizat studiul de 3-săptămână, așa cum era planificat la momentul înregistrării studiului la studiile clinice. guvern. Vârsta medie și IMC ale participanților au fost, respectiv, 26,7 ± 0,8 ani și, respectiv, 27,3 ± 1,1 (media ± SEM).

Înainte de începerea tratamentului cu ibuprofen, 95% (19/20) dintre participanții care au finalizat ulterior studiul aveau dovezi de hiperandrogenism clinic sau biochimic: un total de 90% (18/20) aveau testosteron total mai mare decât 0,5 ng/mL și 80% (16/20) au avut hirsutism (scor FerrimanGallwey Mai mare sau egal cu 8).

Efectele tratamentului

Tabelul 1 prezintă nivelurile variabilelor testate la momentul inițial și la sfârșitul 3-săptămânii de tratament cu ibuprofen. Rezultatul principal, nivelul de testosteron, a scăzut cu 21 ± 7 la sută (P=.008) în paralel cu o scădere cu 28 ± 11 la sută a testosteronului liber (P=.01). În schimb, nu a existat nicio modificare semnificativă statistic în nivelurile altor hormoni testați, inclusiv sulfatul de dehidroepiandrosteron, gonadotropinele și măsurile de sensibilitate la insulină.

Analiza subgrupurilor de femei care au primit doze mai mici de ibuprofen (400 mg de două ori pe zi) față de doze mai mari (400 mg de 3 ori pe zi) a evidențiat o tendință nesemnificativă către o reducere mai mare a nivelului de testosteron la cei care primesc doza mai mică de medicament (–0.25 ± 0,09 ng/mL; 29 ± 10 la sută) față de doza mai mare (-0,10 ± 0,07 ng/mL) ; 15 ± 10,0 procente ) (P=.17). Femeile care au primit doze mai mici de ibuprofen au avut un IMC semnificativ mai scăzut din punct de vedere statistic (P=.008).

Tabelul 2 demonstrează că scăderea testosteronului s-a corelat semnificativ cu WHR, nivelurile de bază ale testosteronului total și testosteronul liber. În special, deoarece variabila dependentă este definită ca „declin”, valoarea cea mai negativă, adică cea mai mare scădere a testosteronului, corelată cu WHR mai scăzut, testosteron total mai mare și testosteron liber mai mare. Analiza de regresie multiplă a evidențiat cel mai mare declin al testosteronului corelat independent cu nivelul inițial de testosteron și cu ISI inițial; aceste 2 variabile au explicat 50% din varianță (R2 ajustată) în acest model (Tabelul 3).

Discuţie

Prezentul studiu demonstrează că un curs scurt de 3-săptămână cu un agent antiinflamator nesteroidian, ibuprofen, a condus la o reducere semnificativă statistic a nivelurilor circulante de testosteron la femeile cu SOPK. Această observație aruncă o lumină nouă asupra înțelegerii mecanismului de reglare a producției de androgeni și poate oferi baza pentru căutarea unor noi abordări terapeutice care vizează controlul hiperandrogenismului. Nu cunoaștem publicațiile anterioare care descriu efectele antiinflamatoarelor nesteroidiene asupra aspectelor reproductive ale fiziologiei feminine; cu toate acestea, un studiu anterior la bărbați a arătat că administrarea de ibuprofen a dus la „hipogonadism compensat” [22].

În acel studiu, nivelurile plasmatice de LH și ibuprofen au fost corelate pozitiv și raportul dintre testosteron și LH a fost redus. Conceptele actuale care descriu reglarea producției de androgeni ovarieni se concentrează pe acțiunile directe ale LH asupra celulelor teca ovariană, care au ca rezultat expresia reglată în sus a enzimelor cheie, inclusiv Cyp11a1 și Cyp17a1 [28-30]. Un alt stimulator endocrin bine-cunoscut al sintezei androgenilor este insulina care acţionează fie singură, fie în sinergie cu LH [31, 32].

În studiul de față, o scădere a nivelului de testosteron în urma tratamentului cu ibuprofen nu a fost asociată cu modificări semnificative statistic ale nivelurilor de LH sau insulină, sugerând că acțiunile ibuprofenului nu sunt mediate de acești hormoni și se pot datora acțiunilor directe la nivelul ovarului. Într-adevăr, în experimentele noastre anterioare pe celulele interstițiale teca de șobolan, am descoperit că ibuprofenul reduce profund producția de androgeni și inhibă expresia ARN a Cyp11a1 și Cyp17a1 [21].

Ibuprofenul este un inhibitor neselectiv al ciclooxigenazelor COX1 și COX 2, enzimele responsabile de conversia acidului arahidonic în prostaglandine active, inclusiv prostaglandina proinflamatoare E2 (PGE2), un mediator paracrin important în ovar. Într-adevăr, celulele granuloase ale femeilor cu PCOS produc și eliberează cantități mai mari de PGE2 decât celulele de la femeile fără PCOS [33]. În studiile pe animale, s-a demonstrat că PGE2 stimulează producția de testosteron [28].

Având în vedere considerentele menționate mai sus și constatările prezente, emitem ipoteza că ibuprofenul inhibă direct producția de PGE2 ovarian și, prin urmare, reduce sinteza androgenilor. Având în vedere efectele secundare ale ibuprofenului, utilizarea sa pe termen lung la pacienții hiperandrogeni nu poate fi recomandată. În plus, deoarece procesul de ovulație implică activarea căilor inflamatorii [34], administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene trebuie evitată la femeile care doresc ovulație. Cu toate acestea, prezentele descoperiri indică potențialul de tratamente noi ale producției excesive de androgeni prin dezvoltarea de tratamente noi care vizează inflamația sau, eventual, inhibarea selectivă a producției și/sau acțiunii PGE2.

O altă observație potențial relevantă din punct de vedere clinic este relația dintre ISI și răspunsul la tratamentul cu ibuprofen (vezi Tabelul 3), prin care femeile cu cea mai mare sensibilitate la insulină au experimentat o scădere mai mare a testosteronului. Cu alte cuvinte, cei cu rezistență la insulină și, prin urmare, hiperinsulinemie compensatorie, au fost mai puțin probabil să răspundă la ibuprofen, sugerând că sinteza androgenilor mediată de insulină este mai puțin sensibilă la inhibarea căilor proinflamatorii.

Studiul de față, deși prezintă constatări interesante, are limitări notabile, inclusiv un număr mic de participanți relativ tineri cu, în medie, IMC doar modest crescut. În consecință, sunt justificate alte studii clinice mai mari pe populații mai diverse de femei cu PCOS. Pe scurt, acest studiu pilot susține conceptul că hiperandrogenismul poate fi redus prin suprimarea căilor proinflamatorii.

Mecanismul Cistanche stimulează efectul testosteronului

S-a descoperit că Cistanche crește nivelul de testosteron în mai multe moduri. În primul rând, conține compuși cunoscuți sub numele de echinacozidă și acteozidă, care s-a dovedit că îmbunătățesc producția de hormon luteinizant (LH) în glanda pituitară. LH stimulează celulele Leydig din testicule să producă testosteron. Cistanche conține, de asemenea, polizaharide și glicozide feniletanoide, care s-au dovedit a avea proprietăți antioxidante și antiinflamatorii. Acest lucru poate ajuta la reducerea stresului oxidativ și a inflamației la nivelul testiculelor, care pot afecta producția de testosteron. În plus, s-a descoperit că Cistanche crește expresia genelor implicate în sinteza testosteronului și reduce activitatea enzimelor care descompun testosteronul, cum ar fi {{1} }alfa-reductază. În general, se crede că combinația acestor mecanisme contribuie la efectele de stimulare a testosteronului ale lui Cistanche.

Referințe

1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, et al. Un studiu al sindromului ovarului polichistic în insula greacă Lesbos: profil hormonal și metabolic. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148

2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, EscobarMorreale HF. Un studiu prospectiv al prevalenței sindromului ovarului polichistic la femei caucaziene neselectate din Spania. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682

3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. Prevalența și caracteristicile sindromului ovarului polichistic într-o populație neselectată. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.2003-032046

4. March WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. Prevalența sindromului ovarului polichistic într-un eșantion de comunitate a fost evaluată în funcție de criterii de diagnostic contrastante. Hum Reprod. 2010;25(2):544-551. doi:10.1093/humrep/dep399

5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. Dovezi pentru o anomalie primară a steroidogenezei celulelor tecale în sindromul ovarului polichistic. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(1):93-99. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.2321049.x

6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G, et al. Meta-analiză a markerilor de risc de boli cardiovasculare la femeile cu sindrom de ovar polichistic. Actualizare Hum Reprod. 2011;17(6):741-760. doi:10.1093/humupd/dmr025

7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Markeri inflamatori circulatori în sindromul ovarului polichistic: o revizuire sistematică și meta-analiză. Fertil Steril. 2011;95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036

8. Peng Z, Sun Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Nivelurile de interleukin-6 la femeile cu sindrom de ovar polichistic: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2016;11(2):e0148531. doi:10.1371/ journal.pone.0148531

9. Gonzalez F, Thusu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Niveluri serice crescute ale factorului de necroză tumorală-alfa la femeile cu greutate normală cu sindrom de ovar polichistic. Metabolism. 1999;48(4):437-441. doi:10.1016/s0026-0495(99)90100-2

10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Dovezi de inflamație proaterogenă în sindromul ovarului polichistic. Metabolism. 2009;58(7):954-962. doi:10.1016/j. metabolice.2009.02.022

11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugala I, et al. Creșterea markerilor de endotoxemie la femeile cu sindrom de ovar polichistic. Hum Reprod. 2020;35(10):2303-2311. doi:10.1093/humrep/deaa194

12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B, et al. Diversitatea microbiană intestinală la femeile cu sindrom de ovar polichistic se corelează cu hiperandrogenismul. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1502- 1511. doi:10.1210/JC.2017-02153

13. Fox CW, Zhang L, Sohni A, et al. Stimulii inflamatori declanșează producția crescută de androgeni și schimbări în expresia genelor în celulele teca-interstițiale. Endocrinologie. 2019;160(12):2946-2958. doi:10.1210/en.2019-00588

14. Ortega I, Cress AB, Wong DH, et al. Simvastatina reduce steroidogeneza prin inhibarea expresiei genei Cyp17a1 în celulele teca-interstițiale ovariene de șobolan. Biol Reprod. 2012;86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714

15. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH, et al. Resveratrolul reduce steroidogeneza în celulele teca-interstițiale ovariene de șobolan: rolul de inhibare a căii de semnalizare Akt/PKB. Endocrinologie. 2012;153(8):4019-4029. doi:10.1210/en.2012-1385

16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Comparația dintre simvastatină și metformină în tratamentul sindromului ovarului polichistic: un studiu prospectiv randomizat. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.2009-1674

17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Efectele simvastatinei și metforminei asupra sindromului ovarelor polichistice după șase luni de tratament. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.2011-0501

18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczynski RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Efectele resveratrolului asupra sindromului ovarelor polichistice: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.2016-1858

19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AM, Atkin SL. Efectul atorvastatinei la pacienții cu sindrom de ovar polichistic: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):103-108. doi:10.1210/JC.2008-1750

20. Gao L, Zhao FL, Li SC. Statina este o opțiune rezonabilă de tratament pentru pacienții cu sindrom de ovar polichistic: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Exp Clin Endocrinol Diabet. 2012;120(6):367-375. doi:10.1055/s-0032-1304619

21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. Ibuprofenul inhibă genele cheie implicate în producția de androgeni în celulele teca-interstițiale. FS Sci. 2021;2(3):230-236. doi:10.1016/j. xs.2021.06.004

22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, et al. Ibuprofenul modifică fiziologia testiculelor umane pentru a produce o stare de hipogonadism compensat. Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115

23. Janssen GM, Venema JF. Ibuprofen: concentrații plasmatice la om. J Int Med Res. 1985;13(1):68-73. doi:10.1177/030006058501300110

24. Grupul de atelier de consens PCOS, sponsorizat de ESHRE/ASRM de la Rotterdam. Consensul revizuit din 2003 privind criteriile de diagnostic și riscurile pe termen lung pentru sănătate legate de sindromul ovarului polichistic. Fertil Steril. 2004;81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004

25. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsorizat PCOS Grupul de Atelier de Consens. Consensul revizuit din 2003 privind criteriile de diagnostic și riscurile pe termen lung pentru sănătate legate de sindromul ovarului polichistic (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi:10.1093/humrep/deh098

26. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Dispoziția ibuprofenului la persoanele obeze. Artrita Rheum. 1985;28(10):1117-1121. doi:10.1002/ art.1780281006

27. Matsuda M, DeFronzo RA. Indicii de sensibilitate la insulină obținuți în urma testului oral de toleranță la glucoză: comparație cu clampa de insulină euglicemică. Îngrijirea diabetului. 1999;22(9):1462-1470. doi:10.2337/ diacare.22.9.1462

28. Erickson GF, Ryan KJ. Stimularea producției de testosteron în țesutul tecal izolat de iepure de către LH/FSH, AMP ciclic dibutiril, PGE2alfa și PGE2. Endocrinologie. 1976;99(2):452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452

29. Fortune JE, Armstrong DT. Producția de androgeni de către teca și granulosa izolate din foliculii de șobolan proestrus. Endocrinologie. 1977;100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341

30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM, et al. Reglarea clivajului catenei laterale a colesterolului și a activităților 17 alfa-hidroxilaze/liază în proliferarea celulelor teca internă umane în cultura monostrat pe termen lung. Endocrinologie. 1989;125(4):1959-1966. doi:10.1210/ endo-125-4-1959

31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. Insulina stimulează acumularea de androgeni în incubațiile stromei și tecii ovariene umane. Obstet Gynecol. 1984;64(3 Suppl):73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019

32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Mecanisme care stau la baza sinergiei steroidogene a insulinei și hormonului luteinizant în celulele granuloasei porcine: amplificarea comună a genelor pivotale de reglare a sterolului care codifică receptorul de lipoproteine ​​cu densitate joasă (LDL), proteina de reglare acută steroidogenă (StAR) și citocromul P450-chain al ciclului lateral. (P450scc) enzimă. Mol Cell Endocrinol. 2000;159(1-2):25-35. doi:10.1016/s0303-7207(99)00203-8

33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N, et al. Creșterea producției și eliberării prostaglandinei-E2 de către celulele granuloasei umane din ovarele polichistice. Prostaglandine. 1996;52(3):187-197. doi:10.1016/ s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Ovulația: paralele cu procesele inflamatorii. Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416. doi:10.1210/er.2018-00075

Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 și Antoni J. Duleba2,

1 Divizia de Infertilitate și Endocrinologie Reproductivă, Departamentul de Ginecologie, Obstetrică și Oncologie Ginecologică, Universitatea de Științe Medicale din Poznan, 60-535 Poznan, Polonia; și

2 Divizia de Endocrinologie Reproductivă și Infertilitate, Departamentul de Obstetrică, Ginecologie și Științe Reproductive, Universitatea din California San Diego, La Jolla, California 92093-0633, SUA