Expresia genelor imune și rețele funcționale în clase distincte de nefrită lupică Ⅱ
Nov 08, 2023
REZULTATE
Caracterizarea cohortei
Din arhivarea noastrăBiopsii de rinichi FFPE, am identificat 55 de biopsii LN care conțin suficient țesut pentru analiză. Biopsiile proveneau de la paciente de sex feminin și au constat din clasa III (n=11), clasa IV (n=23) și clasa V (n=21) biopsii LN. Au fost incluse doar biopsiile LN de clasa III și IV cu leziuni active (adică, A sau A/C, dar nu C). Am folosit boala TBM (n=14) ca martori. De asemenea, am comparat clasa V LN cu MN (n=9), având în vedere asemănări histologice clare la microscopia cu lumină, dar etiologii diferite. Datele demografice, clinice și de biopsie sunt prezentate în Tabelul 1. Vârstele biopsiei au variat de la sub 1 an până la peste 11 ani. Leziunile glomerulare active, semiluna glomerulară și necroza au fost prezente în clasa III și IV, dar nu și în biopsiile LN de clasa V. Tromboza glomerulară a fost identificată doar într-o biopsie de clasa III. Incluziunile tubuparticulare (TRI) au fost identificate în majoritatea biopsiilor de clasa III (91%), clasa IV (78%) și clasa V (81%). IFTA a fost scăzut în toate clasele.Creatinina sericăși proteine din urină:creatininaraportul a fost mai mare în clasa IV în comparație cu clasa III sau clasa V LN (tabelul 1, figura suplimentară online 1A și B). Albumina serică a fost redusă în toate clasele față de TBM (tabelul 1, figura suplimentară online 1B). Complementele C3 și C4 au fost reduse semnificativ atât în clasa III, cât și în clasa IV în comparație cu clasa V LN (tabelul 1, figura suplimentară online 1C).
CLICK AICI PENTRU A OBȚINE FORMULAȚIA DE CISTANCHE PENTRU RINCHI
Analiza expresiei genelor imune în biopsiile renale LN
Mai întâi am comparat expresia genelor între toate clasele LN și probele TBM și am identificat 171 (159 crescute și 12 scăzute) gene exprimate diferențial (figura 1A, date suplimentare online S3). Analizele căilor au arătat că semnalizarea IFN de tip I a fost foarte îmbogățită în LN față de controale, în plus față de semnalizarea JAK-STAT, cascada complementului, MHC II, legarea integrinei, NF-κB și căile de apoptoză (figura 1B, date suplimentare online S4 și S5). Gruparea ierarhică folosind transcrieri cu o modificare log2 de ori mai mare sau egală cu 1 (n=49) sau Mai mică sau egală cu −0,5 (n=5) peste întreaga cohortă a evidențiat trei grupuri principale (figura 1C). De la stânga la dreapta în Figura 1C, grupul 1 conținea numai mostre LN (n=16), grupul 2 conținea toate eșantioanele TBM, cu excepția uneia (n=13TBM, n=3LN) iar grupul 3 a fost LN-dominant (n=36LN vs n=1TBM). După cum sa raportat,16 nu a existat o relație clară între clusterele moleculare și clasele histologice de LN (figura 1C).
Comparația dintre clasa V LN și MN idiopatică
Leziunea histologică din clasa V LN este membranoasă difuzăglomerulopatiecu asemănări cu MN idiopatică. Când am comparat clasa V LN cu mostre MN, au existat 26 (23 de gene cu expresie mai mare și 3 cu expresie mai mică) exprimate diferențial (figura 2A, date suplimentare online S6). Termenul de îmbogățire de top a fost semnalizarea IFN de tip I (figura 2B, date suplimentare online S4 și S7). Un set de bază de 67 de gene asociate cu IFN de tip I este suprareglat în subseturile de leucocite (neutrofili, celule T pozitive CD4 și CD8, monocite) în LES24. expresia au făcut parte din acest set de bază, indicând faptul că semnătura IFN de tip I este o distincție moleculară cheie între clasa V LN și MN.
Figura 1 DGE în LN în comparație cu boala TBM. (A) Graficul vulcanului care ilustrează DGE de LN (n=55 biopsii) față de boala TBM (n=14 biopsii). Benjamini-Hochberg a ajustat p=0.05 și log2 FC cutoff=0.5. (B) Rețea de interacțiune STRING pentru toate cele 171 de gene semnificative exprimate diferențiat între LN și TBM (cel mai mare scor de încredere=0.9). Noduri roșii — IFN de tip I; noduri albastre — cascadă de complement; noduri roz—MHC II; noduri galbene — semnalizare JAK-STAT; noduri violete - legarea integrinei; noduri de culoare verde deschis—domeniu NF-kB+TIR; noduri de culoare verde închis—NF-kB și modularea apoptozei. (C) Harta termică a tuturor transcrierilor exprimate diferențial crescut semnificativ cu log2 FC Mai mare sau egal cu 1 (n=49) și a tuturor transcrierilor subreglate semnificativ cu log2 FC Mai mic sau egal cu -0,5 (n=5 ) identificate în LN vs TBM, în întreaga cohortă (LN n=55 biopsii, MN n=9 biopsii, TBM n=14 biopsii). DGE, expresie diferenţială a genelor; FC, fold change; LN, nefrită lupică; MN, nefropatie membranoasă; NS, nesemnificativ; TBM, membrană bazală subțire.
Gruparea ierarhică folosind cele 17 transcrieri asociate cu IFN de tip I a separat LN de ambele probe MN și TBM (figura 2C). Proporția de biopsii LN în clusterul IFN-pozitiv (n=48, 87%) a fost semnificativ mai mare decât cea din clusterul IFN-negativ (n=7, 13%, p<0.0001, Fisher exact test). Within the IFNpositive cluster, the next hierarchy contained two clusters, with higher or lower IFN expression. The proportion of class V LN samples in the cluster with lower IFN expression (n=14, 74%) was significantly greater than that in the cluster with higher IFN expression (n=5, 26%, p=0.0009, Fisher exact test). TRIs in glomerular endothelial cells is frequent in LN and related to the type I IFN response. TRIs were present in 45 out of 54 LN biopsies (83%, data unavailable for one biopsy) and of the 47 biopsies in the IFN-positive cluster, 89% (n=42) had TRIs (figure 2C). We measured the blood type I IFN signature in 25 (46%) of the 55 patients with LN. A high blood IFN score was present in 13 (62%) of the 21 patients within the renal biopsy IFN-positive cluster and 1 of the 5 (20%) of patients within the renal biopsy IFN-negative cluster. There were no significant differentially expressed genes between MN and TBM samples (online supplemental figure 2, online supplemental data S15).
Analiza expresiei genelor în cadrul claselor histologice de LN
Apoi am efectuat DGE (figura 3A–C) și analiza căii (figura suplimentară online 3 și date suplimentare online S4, S16–S18) pentru fiecare clasă LN. Comparativ cu boala TBM, în clasa III LN au existat 63 de gene exprimate diferențial (60 au crescut și 3 au scăzut, figura 3A, date suplimentare online S8); în clasa IV LN 205 gene exprimate diferențial (189 au crescut și 16 au scăzut, figura 3B, date suplimentare online S9) și în clasa V LN 95 gene exprimate diferențial (92 au crescut și 3 au scăzut, figura 3C, date suplimentare online S10). Au existat 52 de gene semnificative exprimate diferențial comune între clase (figura 3D, tabelul suplimentar online 2) și analiza căii a arătat o îmbogățire pentru căile de semnal IFN de tip I, complement și MHC II (figura 3E, date suplimentare online S4 și S11). FC a fost mai mare în clasa IV pentru toate cele 52 de gene în comparație cu clasa V și pentru 85% dintre gene în comparație cu clasa III (tabelul suplimentar online 2).
În comparație cu boala TBM, au existat 105 gene care au fost exprimate diferențial semnificativ în clasa IV, dar nu în biopsiile LN de clasa III sau V (figura 3D). Analiza căilor a arătat îmbogățirea semnalizării NF-κB și a domeniului de rezistență Toll-IL1-, reglarea pozitivă a proceselor metabolice ale speciilor reactive oxidative (ROS) și reglarea pozitivă a căilor de activitate a peptidazei (figura 3F, date suplimentare online S4 și S12) ). Când am trasat mărimile efectului tuturor celor 205 transcrieri de clasă IV exprimate diferențiat semnificativ cu mărimile efectului respective pentru clasa III (figura 3G) și clasa IV (figura 3H) LN. majoritatea modificărilor au fost concordante. Acest lucru a indicat că doar un număr mic de transcrieri din setul nostru de date au fost reglementate diferențiat în mod unic în biopsiile LN de clasa IV (adică, unde dimensiunile semnificative ale efectului din transcrierile de clasa IV LN au avut dimensiuni scăzute sau zero ale efectului fie în clasa III, fie în clasa IV LN).
Pentru a explora diferențele dintre LN proliferativ și membranos, am comparat clasa IV cu LN clasa V. Aceasta a arătat 179 (167 de expresii mai mari și 12 de expresii inferioare) gene exprimate diferențial în clasa IV (figura 4A, date suplimentare online S13). Analiza căii a arătat îmbogățirea pentru semnalizarea IFN de tip I, semnalizarea JAK-STAT, Complement Cascade, MHC II, legarea integrinei, NF-κB și căile de apoptoză (figura 4B, date suplimentare online S4 și S14). Deși majoritatea acestor căi au fost identificate și în analiza noastră unică subclasă a clasei IV și V în comparație cu boala TBM (figura suplimentară online 3BC), respectiv, am observat o reglare suplimentară semnificativă și o îmbogățire semnificativă pentru aceste căi în clasa IV în raport cu clasa V ( figura 4B).
Figura 4 Expresia diferențială a genei între clasa IV și clasa V LN. Grafice vulcanilor care prezintă expresia genică diferențială (DGE) din clasa IV (n=23 biopsii) față de clasa V (n=21 biopsii). Benjamini-Hochberg a ajustat p=0.05 și log2 FC cutoff=0.5. (B) Rețea de interacțiune STRING pentru 167 de gene semnificative exprimate diferențial, cu expresie mai mare în clasa IV față de clasa V (cel mai mare scor de încredere=0.9). Noduri roșii — IFN de tip I; noduri albastre — cascadă de complement; noduri roz—MHC II; noduri galbene — semnalizare JAK-STAT; noduri violete - legarea integrinei; noduri de culoare verde deschis—domeniu NF-kB+TIR; noduri de culoare verde închis—NF- κB și modularea apoptozei. FC, fold change; LN, nefrită lupică; NS, nesemnificativ.
În comparație cu boala TBM, au existat 105 gene care au fost exprimate diferențial semnificativ în clasa IV, dar nu în biopsiile LN de clasa III sau V (figura 3D). Analiza căii a arătat îmbogățirea semnalizării NF-κB și a domeniului de rezistență Toll-IL1-, reglarea pozitivă a proceselor metabolice ale speciilor reactive oxidative (ROS) și reglarea pozitivă a căilor de activitate a peptidazei (figura 3F, date suplimentare online S4 și S12) . Când am trasat mărimile efectului tuturor celor 205 transcrieri de clasă IV exprimate diferențiat semnificativ cu mărimile efectului respective pentru clasa III (figura 3G) și clasa IV (figura 3H) LN. majoritatea modificărilor au fost concordante. Acest lucru a indicat că doar un număr mic de transcrieri din setul nostru de date au fost reglementate diferențiat în mod unic în biopsiile LN de clasa IV (adică, unde dimensiunile semnificative ale efectului din transcrierile de clasa IV LN au avut dimensiuni scăzute sau zero ale efectului fie în clasa III, fie în clasa IV LN).
Pentru a explora diferențele dintre LN proliferativ și membranos, am comparat clasa IV cu LN clasa V. Aceasta a arătat 179 (167 de expresii mai mari și 12 de expresii inferioare) gene exprimate diferențial în clasa IV (figura 4A, date suplimentare online S13). Analiza căii a arătat îmbogățirea pentru semnalizarea IFN de tip I, semnalizarea JAK-STAT, Cascada de complement, MHC II, legarea integrinei, NF-kB șicăi de apoptoză(figura 4B, date suplimentare online S4 și S14). Deși majoritatea acestor căi au fost identificate și în analiza noastră unică subclasă a clasei IV și V în comparație cu boala TBM (figura suplimentară online 3BC), respectiv, am observat o reglare suplimentară semnificativă și o îmbogățire semnificativă pentru aceste căi în clasa IV în raport cu clasa V ( figura 4B).
DISCUŢIE
Studiul nostru și alții16 18 19 au demonstrat fezabilitatea utilizării tehnologiei NanoString pentru a cuantifica expresia transcriptului peFFPE țesut de biopsie renalăși, în mod remarcabil, acest lucru a fost posibil folosind biopsii care aveau până la 11 ani. Această abordare are o utilitate clinică potențială, deoarece țesutul FFPE este o componentă integrală a căii de diagnosticare a biopsiei renale. În comparația noastră a LN cu boala TBM, au fost identificate 36 de grupuri semnificative de rețea STRING, primii 10 termeni implicând NF-kB (top 6 clustere STRING, 8 din 36 în total) sau semnalizare IFN alfa/beta (6 din 36 clustere STRING) . Complementul a fost, de asemenea, foarte reprezentat (6 din 36 de grupuri STRING). În concordanță cu datele publicate, am putut detecta o semnătură IFN de tip I în toate cele trei clase de LN.16 Această semnătură transcriptomică asociată cu IFN a fost atât de bine reprezentată în LN încât a diferențiat clar între clasa V LN și MN, în ciuda asemănărilor lor morfologice izbitoare. Interesant, nu au existat transcrieri semnificativ crescute atunci când am comparat MN cu TBM.
Profilul molecular al LN a fost studiat pentru prima dată folosind glomeruli capturați cu laser din țesutul înghețat de la pacienți cu LN proliferativ (clasa III și IV).17 Patru grupuri de gene care identifică celulele B, un răspuns IFN de tip I, descendența mieloidă și producerea de celule extracelulare. au fost descrise matrice. În special, a existat o eterogenitate marcată între biopsii (care ar putea fi atât din motive tehnice, cât și biologice) și nici un profil distinct între biopsiile de clasa III și IV. Într-un studiu care a inclus LN proliferativ, mixt și de clasa V și care a analizat compartimentele glomerulare și tubulointerstițiale separat, abundența transcriptelor ARN nu s-a corelat nici cu clasa histologică, nici cu indicii de activitate și cronicitate ai Institutului Național de Sănătate.16 În mod similar, în Un studiu de 28 de biopsii pereche de la 14 pacienți cu LN, evaluat folosind un panou imunitar NanoString analog studiului nostru, nu au existat grupuri distincte atunci când abundența transcriptului ARN a fost analizată fie din compartimentele glomerulare, fie din compartimentele tubulointerstițiale.18 Un punct forte al studiului nostru a fost selecția de biopsii de clasă III, IV și V bine definite, fără leziuni mixte. În ciuda acestei abordări și în acord cu studiile prezentate mai sus, nu am putut detecta o semnătură transcriptomică distinctă pentru fiecare subtip histologic.
Totuși, am identificat 52 de gene exprimate diferențial în toate cele trei clase de LN. Analiza STRING a demonstrat îmbogățirea pentru semnalizarea IFN, MHC II și activarea complementului mediată de anticorpi clasice. FC din clasa IV LN a fost mai mare pentru majoritatea acestor gene în comparație cu clasa III sau V. Este de remarcat faptul că expresia intrarenală a genelor asociate cu IFN este influențată de apariția bolii și de tratament, cu MX1, STAT1 și IRF7 toate suprareglate. la erupție, și redusă sau crescută în continuare în biopsia post-tratament a tratamentului sau, respectiv, non-respondenți. 19 În această analiză și în analiza noastră, nu a fost posibil să se determine contribuțiile răspunsului IFN din celulele endoteliale glomerulare rezidente și din leucocite infiltrate, semnalul de la acestea din urmă a fost mai probabil să fie influențat de terapia antiinflamatoare. Am identificat 105 gene exprimate diferențial semnificativ în clasa IV LN în care toate grupurile de îmbogățire STRING identificate au fost implicate în NF-kB și apoptoză. Dovezile acumulate implică NF-kB în patogeneza LN, inclusiv leziunile podocitelor25, iar expresia citokinei mediată de NF-kB a fost evidențiată în non-răspuns. 19 Variante ale mai multor gene în semnalizarea TLR/NF-kB sunt asociate cu LN, inclusiv TLR 3/7/9, MYD88, IRAK1, TNFAIP3 și TNIP1, 26, dar aceasta este prima dată când NF-kB a fost atribuit clasei IV. LN. VCAM-1 a fost sugerat ca un biomarker al activității LN,27 cu o expresie crescută între biopsia inițială și cea de erupție18 și capacitatea de a diferenția clasa IV de alte clase. De acord, am observat doar o creștere semnificativă în studiul nostru în clasa IV LN. Analiza noastră de clasă IV a evidențiat, de asemenea, reglarea proceselor metabolice ROS, care a fost raportată ca având un rol în SLE.21 CYBB, gena care codifică lanțul beta al citocromului-245, o subunitate a complexului enzimatic NADPH oxidază. , iar markerul de macrofage M2 CD163 au fost crescute în toate clasele, dar cele mai multe au fost marcate în clasa IV. CD163 a fost sugerat ca un biomarker urinar al activității în LN.18 Prezența semnalizării IFN de tip I a fost asociată cu anomalii mitocondriale, ducând la insuficiență mitocondrială și la creșterea morții celulare ca mecanism de reglare în răspunsul persistent IFN de tip I.21 Cu toate acestea, s-a demonstrat pe modelele animale că disfuncția metabolică alterată este o modificare reversibilă a țesuturilor afectate de lupus, care nu este determinată de expunerea la IFN de tip I și modularea corectă poate fi restabilită după imunosupresie la modelele animale.28 Am observat o rețea de interacțiune STRING similară în cadrul nostru. clasa IV vs clasa V și clasa noastră IV versus analiza TBM. De fapt, comparând cele două, 71,4% (135 din 189) dintre genele identificate în raport cu TBM sunt, de asemenea, semnificativ mai mari atunci când se compară clasa IV cu clasa V, cu căi îmbogățite pentru semnalizarea IFN de tip I, semnalizarea JAK-STAT, cascada de complement, MHC II, legarea integrinei, NF-kB și apoptoză. Din aceasta, putem concluziona că îmbogățirea imunologică în clasa IV LN este semnificativ suprareglată din controlul bolii noastre (biopsiile TBM) și din clasa V LN.
Analiza exploratorie a identificat osteopontina (OPN/SPP1), fibronectina (FN1) și galectina-3 (LGALS3) ca gene de interes în ceea ce privește activitatea bolii lupusului.16 FN1 a fost, de asemenea, legat de erupție.18 În studiul nostru, LGALS3 nu a fost exprimat semnificativ. Cu toate acestea, FN1 a fost semnificativ atât în clasa IV, cât și în V. OPN a fost semnificativ doar în clasa IV, o observație nedesprinsă în studiul original. OPN a fost propus ca marker candidat al LN16 agresiv și proliferativ și a fost asociat cu hipercelularitate, proliferare celulară și formare de semilună în LN murin.29 Un obiectiv cheie al studiului nostru a fost de a oferiprofiluri transcriptomice întregi a rinichilorpentru clasa III, IV și V LN cu scopul de a identifica căi moleculare și molecule inflamatorii care ar putea fi vizate pentru terapie. Deși nu am identificat noi căi de țintire în LN, aprobarea recentă a anifrolumab, un anticorp monoclonal uman blocant la subunitatea 1 a receptorului IFN de tip I, pentru tratamentul lupusului oferă o oportunitate de a înțelege modul în care semnătura IFN intrarenală ar putea influența răspunsul. Inhibarea complementului poate fi, de asemenea, o terapie potențială în LN și utilizarea markerilor complementului renal, cum ar fi combinarea imunocolorării complementului și a profilurilor transcriptomice, poate fi o metodă de selectare a pacienților pentru studiile de dovadă a conceptului.30
Studiul nostru are limitări importante. Analiza transcriptomică a fost limitată la cele 750 de transcrieri interogate de panoul nostru NanoString. Cu toate acestea, panoul a fost selectat pentru capacitatea sa de a interoga transcrierile imune și legate de inflamație, care sunt în mod clar de o importanță majoră în înțelegerea patogenezei moleculare a LN. Am folosit secțiuni întregi de țesut renal în loc să separăm țesutul glomerular și tubulointerstițial, așa că nu am putut distinge expresia din diferite compartimente renale. Utilizarea țesutului întreg are avantajul de a fi cea mai fezabilă abordare din punct de vedere tehnic din punct de vedere experimental și cea mai practică pentru aplicarea clinică în aval. Acesta a fost un studiu retrospectiv și astfel abordările de tratament au fost eterogene. Ne-am limitat biopsiile la leziuni de clasă III, IV și V bine definite, fără cicatrici semnificative, pentru a ne consolida capacitatea de a detecta diferențele dintre clase. Modul în care semnalele ar fi afectate de leziuni mixte sau leziuni cu leziuni cronice (de exemplu, arterioscleroza, IFTA și glomeruloscleroza) ar necesita un studiu suplimentar.
În rezumat, am furnizat o analiză transcriptomică a secțiunii renale întregi a biopsiilor LN de clasa III, IV și V folosind un panou de sonde de gene imune și inflamatorii. Am identificat căi comune tuturor celor trei clase și am caracterizat căi care au fost doar modulate semnificativ în biopsiile noastre de clasa IV. Pe măsură ce sunt dezvoltate tratamente mai țintite pentru LN, ar putea fi posibilă utilizarea analizei transcriptomice pentru a informa selecția tratamentului.
Mulțumiri Dorim să mulțumim colaboratorilor noștri pacienți pentru implicarea lor în consorțiul MASTERPLANS (https://sites.manchester.ac.uk/masterplans/). De asemenea, am dori să-i mulțumim lui James E. Peters pentru ajutorul său cu codificare, sfaturi statistice și sprijin. Mulțumim facilității Nanostring University College London. Recunoaștem sprijinul acordat de Institutul Național pentru Cercetare în Sănătate Centrul de Cercetare Biomedicală cu sediul la Imperial College Healthcare National Health Service Trust și Imperial College London și de la National Institute for Health Research Clinical Research Network. INB este un Institutul Național de Cercetare în Sănătate (NIHR) Senior Investigator Emeritus și este finanțat de Centrul de Cercetare Biomedicală NIHR Manchester.
Colaboratorii ACG au efectuat experimentele, au analizat datele și au co-scris manuscrisul. HRW a oferit ajutor cu achiziționarea de probe și fenotiparea clinică. HTC a oferit expertiză în patologia renală. MB, LL, TDC și INB au oferit ajutor pentru fenotiparea clinică și interpretarea datelor. MCP a supravegheat proiectul și a co-scris manuscrisul și este garantul.
Finanțare Această lucrare a fost finanțată de Consiliul de Cercetare Medicală, grant MR/ M01665X/1, „Maximizarea potențialului terapeutic LES prin aplicarea abordărilor noi și sistemice și a ingineriei (MASTERPLANS)”.
Disclaimer Opiniile exprimate sunt ale autorilor și nu neapărat cele ale Serviciului Național de Sănătate, Institutului Național de Cercetare în Sănătate sau Departamentului de Sănătate.
Interese concurente Nu au fost declarate.
Consimțământul pacientului pentru publicare Nu este cazul.
Aprobare etică Aprobarea etică a fost obținută prin intermediul Imperial College Tissue Bank: MREC 12/WA/0196, Proiect: R16063. Participanții și-au dat consimțământul informat pentru a participa la studiu înainte de a lua parte.
Proveniență și evaluare inter pares Nu este comisionat; revizuit extern de colegi.
Declarație de disponibilitate a datelor Datele sunt disponibile la cerere rezonabilă. Toate datele relevante pentru studiu sunt incluse în articol sau încărcate ca informații suplimentare. Datele sunt furnizate în fișierul Excel suplimentar. Fișierele cu date brute sunt disponibile la cerere.
REFERINȚE
1 Gasparotto M, Gatto M, Binda V, et al. Nefrita lupică: prezentări clinice și rezultate în secolul 21. Reumatologie 2020;59:v39–51.
2 Hoover PJ, Costenbader KH. Perspective asupra epidemiologiei și managementului nefritei lupice din perspectiva reumatologului american. Kidney Int 2016;90:487–92.
3 Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, et al. Actualizarea din 2019 a recomandărilor Ligii Europene împotriva Reumatismului și Asociației Renale Europene-Asociația Europeană de Dializă și Transplant (EULAR/ERA-EDTA) pentru gestionarea nefritei lupice. Ann Rheum Dis 2020;79:713–23.
4 Moroni G, Vercelloni PG, Quaglini S, et al. Schimbarea tiparelor în prezentarea clinico-histologică și rezultatul renal în ultimele cinci decenii într-o cohortă de 499 de pacienți cu nefrită lupică. Ann Rheum Dis 2018;77:1318–2
5. 5 Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, et al. Clasificarea glomerulonefritei în lupusul eritematos sistemic revizuită. J Am Soc Nephrol 2004;15:241–50.
6 Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Revizuirea clasificării Societății Internaționale de Nefrologie/Societatea de Patologie Renală pentru nefrita lupică: clarificarea definițiilor și modificarea activității Institutului Național de Sănătate și a indicilor de cronicitate. Kidney Int 2018;93:789–96.
7 Haring CM, Rietveld A, van den Brand JAJG, et al. Subclasele segmentare și globale ale nefritei lupice de clasa IV au rezultate renale similare. J Am Soc Nephrol 2012;23:149–54.
8 Austin HA, Muenz LR, Joyce KM, et al. Nefrita lupică proliferativă difuză: identificarea caracteristicilor patologice specifice care afectează rezultatul renal. Kidney Int 1984;25:689–95.
9 Dall'Era M, Cisternas MG, Smilek DE, et al. Predictori ai rezultatului renal pe termen lung în studiile privind nefrita lupică: lecții învățate din cohorta Euro-nefrită lupusică. Artrita Rheumatol 2015;67:1305–13.
10 Moroni G, Gatto M, Tamborini F, et al. Lipsa răspunsului EULAR/ERA-EDTA la 1 an prezice rezultate renale slabe pe termen lung la pacienții cu nefrită lupică. Ann Rheum Dis 2020;79:1077–83.
Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Cumpărați pentru mai multe detalii despre specificații:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
