Răspunsul imun la COVID-19: ce urmează?
Sep 12, 2023
Boala coronavirus 2019 (COVID-19) este o pandemie globală de mai bine de 2 ani și încă ne afectează stilul de viață zilnic și calitatea în moduri fără precedent. Este nevoie urgentă de o mai bună înțelegere a imunității și a reglementării acesteia ca răspuns la infecția cu SARS-CoV-2. Pe baza literaturii actuale, trecem în revistă aici diferitele mutații ale virusului și manifestările evolutive ale bolii, împreună cu modificările răspunsurilor imune, cu accent pe răspunsul imun înnăscut, capcanele extracelulare pentru neutrofile, imunitatea umorală și imunitatea celulară. Diferite tipuri de vaccinuri au fost comparate și analizate pe baza proprietăților lor unice pentru a obține o imunitate specifică. Au fost discutate diferite strategii terapeutice, cum ar fi un anticorp, medicamente antivirale și controlul inflamației. Previzăm că, odată cu noile tehnologii disponibile și care apar continuu, vaccinuri mai puternice și programe de administrare, medicamente mai eficiente și măsuri mai bune de sănătate publică, pandemia COVID-19 va fi sub control în curând.
Beneficiile suplimentului cistanche-cum să întărești sistemul imunitar
FAPTE
1. Răspunsurile imune asociate infecției cu SARS-CoV-2 sunt esențiale pentru patogeneza COVID{-19.
2. Sistemele imunitare înnăscute simt ARN viral prin TLR3, TLR7 și RIG-1 și hiperactivează răspunsurile imune înnăscute.
3. Formațiunile dereglate de capcane extracelulare de neutrofile (NET) induc tromboză imună și exacerba inflamația în plămânii pacienților cu COVID-19.
4. Limfocitopenia indusă de apoptoză și formarea sincitiei promovează progresia COVID-19. 5. Vaccinurile SARS-CoV-2 adesea nu pot bloca infecția, dar oferă imunitate pentru a reduce severitatea bolii.
ÎNTREBĂRI DESCHISE
1. Cum se determină importanța anumitor celule CD8+ T în imunitatea la SARS-CoV-2?
2. Cum se va încheia pandemia de COVID-19? Va deveni COVID-19 endemic?
3. Cum va evolua varianta Omicron? Ce proprietăți imunitare va avea următoarea variantă?
4. Va pune capăt imunității de turmă acumulată prin vaccinare și infecții naturale cu transmiterea virusului SARS-CoV-2?
Bolile infecțioase pandemice au făcut ravagii în societatea umană de mai multe ori, inclusiv în perioada „ciumei de la Atena” (peste 100,000 decese în 430 î.Hr.), Yersinia pestis (50 de milioane de decese în 1340) sau „gripa spaniolă”. „(50 de milioane de decese în 1918). Acestea includ, de asemenea, câteva boli virale precum HIV (40 de milioane de decese în 1980–2000), H1N1 „gripa porcină” (300.000 de decese în 2009), febra galbenă, Zika, Ebola, SARS, MERS și actualul coronavirus. boala 2019 (COVID-19) cauzată de sindromul respirator acut sever CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2). În ciuda acestui fapt, au trecut mai bine de doi ani de la prima apariție a COVID-19, iar stilul de viață, activitățile economice și comportamentele sociale ale lumii noastre sunt încă afectate de această pandemie [1]. Cu peste 500 de milioane de cazuri confirmate de COVID-19 (peste 6% din populația lumii) și aproximativ 6,5 milioane de decese în întreaga lume, virusul cauzator, SARS-CoV-2 [2–6], arată o expansiune rapidă. genealogia justifică acum o clasificare pentru cel puțin 13 variante și pare a deveni endemică, cu mutații la capătul N-terminal și regiunea de legare la receptor, inclusiv p.Glu484Lys găsite în cele mai periculoase variante [7], Fig. 1. Variantele de îngrijorare (VoC) au fost Alpha, Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) și Omicron (B.1.1.529), Delta și Omicron fiind cele mai alarmante cele [8]. Îngrozitor, a apărut o nouă variantă cu coloana vertebrală Delta și vârful Omicron [9]. S-au făcut progrese mari în controlul pandemiei de COVID-19, cu toate acestea, multe dintre eforturile încă se concentrează pe reducerea severității infecției și a bolii prin vaccinare (mai mult de 11 miliarde de doze de vaccin administrate) [10–12], care uneori a cauzat unele efecte adverse [13]. Între timp, virusul tinde să evolueze în variante cu transmitere ridicată și patogenitate scăzută [14]. Din păcate, este aproape sigur că virusul va dobândi noi mutații, posibil cu patogenitate mai mare. Aici, analizăm yin și yang ale imunității înnăscute și adaptative ale infecției acute cu SARS-CoV-2 și subliniem întrebările rămase deschise.
Fig. 1 Peisajul de mutație al proteinelor cu vârf ale variantelor selectate de SARS-CoV-2. Panoul de sus arată profilul mutațiilor și prevalența proteinelor cu vârf în 13 linii SARS-CoV-2 care au primit o denumire grecească și 7 variante apărute recent de SARS-CoV-2 cu atenția publicului. Liniile părinte ale noilor variante SARS-CoV-2 sunt descrise în tabel. Imaginile de jos arată vedere laterală și de sus a structurii 3-dimensionale pentru proteina spike Omicron cu mutația aminoacizilor mapați [170]. Notă: Mutațiile de inserție nu sunt profilate.
CONDIȚII INFLAMATORIE SUBIACENTE ȘI GRAVITATEA INFECȚIEI
Majoritatea persoanelor infectate cu SARS-CoV-2 se confruntă cu afecțiuni respiratorii ușoare până la moderate, inclusiv febră, tuse, dificultăți de respirație, dureri musculare, dureri de cap, pierderea gustului și a mirosului, dureri în gât, congestie sau secreții nazale; în timp ce unii se îmbolnăvesc grav și necesită asistență medicală, în special persoanele în vârstă și cei cu afecțiuni medicale subiacente, cum ar fi boli cardiovasculare, diabet, boli respiratorii cronice sau cancer [15]. În mod clar, condițiile inflamatorii, precum și starea imunitară a pacienților, sunt critice în determinarea cursului progresiei bolii [12]. Decedatul dintre pacienții cu COVID-19 a prezentat o asociere puternică cu vârsta [1]. Grupul de 30 de ani sau mai tineri a avut mai puține mortalități, în timp ce grupul de 65 de ani sau mai mult a prezentat o mortalitate dramatic ridicată (Data.CDC.gov). În majoritatea țărilor, s-au observat mai multe decese la bărbații infectați decât la femeile infectate [16]. O rată mai mare de deces COVID-19 a fost observată și la fumători, persoanele obeze și pacienții care suferă de boli renale cronice, boli cardiovasculare sau cancer [17]. Cea mai mare modificare a ratei mortalității este asociată cu apariția recentă a variantei Omicron, care este foarte transmisibilă, cu o rată a mortalității mai mică decât alte VoC [18, 19]. Desigur, această modificare a ratei mortalității s-ar putea datora succesului vaccinării. Într-adevăr, s-a raportat că printre cei nevaccinați, în special cei peste 75 de ani, mortalitatea este încă foarte semnificativă [20]. Ca mamifere zburătoare, liliecii sunt un super rezervor zodiacal de viruși, în special coronavirus. Cu toate acestea, liliecii au un sistem imunitar unic, care este bine echilibrat între apărare și toleranță imunitară, ceea ce îi împiedică să dezvolte modificări patologice după infecția virală. Ei au o expresie constitutivă îmbunătățită a interferonilor (IFN), a genelor stimulate de interferon și a mai multor proteine de șoc termic. Pe de altă parte, liliecii au un stimulator redus al genelor interferonului (STING) și un domeniu pirin al familiei NLR suprimat care conține inflamazomul 3 (NLRP3) [21]. Spre deosebire de lilieci, oamenii nu sunt complet rezistenți la unele infecții cu coronavirus [21]. Este interesant de remarcat faptul că, spre deosebire de infecțiile cu alți virusuri, cum ar fi variola, rujeola sau rabia, expunerea la SARS-CoV-2, în special cu varianta Omicron, a persoanelor care au primit un vaccin sau s-au recuperat după o infecție anterioară. cu alte variante, ar putea duce la boală, dar cu simptome mai ușoare sau fără simptome [22]. O astfel de evaziune a sistemului imunitar face eliminarea virusului mai dificilă. Variația genetică a virusului SARS-CoV-2 este cu siguranță un factor major care contribuie la protecția imunitară incompletă. Cele mai multe lucrări de până acum au susținut cu tărie ideea că SARS-CoV-2 nu infectează leucocitele sanguine circulante, deoarece acestea nu exprimă receptorul SARS-CoV{-2, enzima de conversie a angiotensinei 2 (ACE2). Un studiu foarte recent [23] a sugerat că până la 6% din monocitele din sânge pot fi infectate cu virus, totuși, acest lucru necesită o confirmare suplimentară. Un alt factor important este că IgM și IgA specifice SARSCoV-2 ale mucoasei se descompun foarte repede [24]. De asemenea, este posibil ca neutralizarea virusului să poată fi realizată numai de anticorpii specifici domeniului de legare la receptor (RBD) și ca RBD să fie ascuns prin plierea proteinei până chiar înainte de legarea la ACE2 [25].
cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar
IMUNITATEA ÎNĂSCUȚĂ
Numeroase studii din ultimii doi ani au stabilit că sistemul imunitar înnăscut este un apărător critic împotriva SARSCoV-2. În cele mai bune cazuri, imunitatea înnăscută elimină SARS-CoV-2 fără activarea sistemului imunitar adaptativ, creând astfel o așa-numită cohortă „niciodată-COVID”. Această noțiune este susținută puternic de un studiu de provocare SARS-CoV-2 uman lansat recent (NCT04865237), în care 36 de tineri voluntari din domeniul sănătății au fost administrați intranazal cu 10 TCID50 de SARS-CoV-2/ uman/GBR/ 484861/2020 (un D614G care conține virus de tip sălbatic pre-alfa; numărul de acces Genbank OM294022). În mod surprinzător, 16 voluntari (~44,4%) au rămas neinfectați după expunerea deliberată la SARS-CoV-2. Proteina lor C-reactivă (CRP), anticorpul de neutralizare SARS-CoV-2 și IgG specifice spike-ului rămân negative, excluzând contribuțiile celulelor imune adaptative la astfel de protecții [26]. Cu toate acestea, apărătorii imuni înnăscuți pot deveni, de asemenea, dăunători atunci când sunt activați în mod necorespunzător în timpul infecțiilor cu SARSCoV-2 [27].
IMUNITATE CELULARĂ ÎNĂNĂ
Dovezile genetice indică faptul că imunitatea înnăscută mediată de celule joacă un rol cheie în rezistența la COVID-19 și în patogeneza bolilor severe [28-30]. Genele care apar ca jucând un rol cheie includ chemokinele și receptorii lor înrudiți și membrii căii IFN. Receptorii imunitari celulari și înnăscuți care recunosc SARS-CoV-2 aparțin unor clase diferite [31]. Datele genetice umane și de șoarece demonstrează fără echivoc că secvențele de ARN bogate în GU sunt recunoscute de receptorul Toll-like 7 (TLR7) în celulele dendritice plasmacitoide (pDC) și TLR8 în DC și celulele mieloide convenționale [32]. Acești receptori TLR sunt localizați în compartimentul endozomal și declanșează producția de IFN (pDC), prezentarea antigenului și inflamația necontrolată în stadiile ulterioare. În concordanță cu aceste date in vitro și in vivo la șoarece, deficiența genetică TLR7 a fost asociată cu o boală severă [33]. Receptorii citosolici, inclusiv complexul genei inductibile de acid retinoic-1 (RIG{-1), s-au sugerat, de asemenea, să detecteze acizii nucleici SARS-CoV-2 [31]. În cele din urmă, dovezile recente sugerează că lectinele de tip C de suprafață interacționează cu componentele glicozidice ale spike și joacă un rol important în intrarea virală [34-37]. Macrofagele proinflamatorii sunt tipul major de celule imunitare care exprimă niveluri ridicate de ACE2 [38]. La infecția cu SARS-CoV-2, aceste macrofage eliberează citokine și chemokine inflamatorii, inclusiv ligandul 7 al chemokinei cu motiv CC (CCL7), CCL8 și CCL13 pentru a recruta și activa celulele T. La rândul lor, celulele T produc IFN- și alte citokine pentru a activa în continuare macrofagele [39]. Această buclă de feedback pozitiv conduce la creșterea și continuarea inflamației patologice. Datele epidemiologice arată că adulții în vârstă și persoanele cu afecțiuni de sănătate subiacente au prezentat o rată dramatic de înaltă a bolilor severe și a mortalității [17]. Odată cu îmbătrânirea, există o tendință de creștere a macrofagelor inflamatorii [40]. Acest lucru nu numai că explică de ce apariția bolii inflamatorii cronice este mai răspândită, dar oferă și o posibilitate de a explica incidența ridicată a cazurilor severe de COVID-19 la persoanele în vârstă. Împreună cu acest scenariu, este rezonabil să înțelegem de ce infecția cu SARS-CoV-2 la cei cu afecțiuni medicale de bază a prezentat, de asemenea, o prevalență mai mare a bolilor severe și a mortalității [12]. Secvențierea cu o singură celulă în combinație cu citometria în funcție de timpul de zbor (CyTOF), Cite-Sequencing sau citometria colegială multicoloră a fost deosebit de informativă în descrierea abaterilor celulelor imune înnăscute la pacienții cu COVID-19. La început s-a demonstrat că granulocitele și monocitele au fost modificate dramatic la pacienții cu cursuri severe ale bolii, în timp ce cursurile moderate și ușoare ale bolii au arătat programe mai degrabă regulate de activare a celulelor inflamatorii cu antigen leucocitar uman-DR (HLA-DR) și expresie CD11c de nivel înalt. 27]. În cazul COVID-19 sever, monocitele sunt caracterizate prin exprimarea la nivel înalt a alarminelor și a CD163, în timp ce moleculele complexe majore de histocompatibilitate (MHC) sunt reduse. În compartimentul pentru neutrofile, stări celulare care amintesc de celulele de tip supresor derivat din mieloid sunt observate în COVID-19 sever și, în același timp, programele celulare necesare pentru formarea capcanelor extracelulare (NET) pentru neutrofile sunt supraexprimate. În plus, apariția precursorilor de neutrofile în sânge este evidentă pentru mielopoieza de urgență la pacienții cu COVID sever-19. Fagocitele mononucleare sunt extrem de plastice și diverse și suferă diferite forme de activare și toleranță [41, 42]. Funcția macrofagelor are o componentă adaptativă care a fost denumită „antrenament”. Imunitatea înnăscută antrenată stă la baza protecției agnostice de patogen asociată cu vaccinuri, infecții și citokine selectate, cum ar fi interleukina-1 (IL{-1) [43]. Există dovezi că imunitatea înnăscută antrenată poate contribui la rezistența împotriva COVID-19. De exemplu, dacă mamele au fost expuse indirect la vaccinul viu împotriva poliomielitei din cauza vaccinării, s-a constatat că bebelușii lor au scăzut infecția simptomatică cu COVID-19 [44]. Rămâne de definită relevanța imunității înnăscute antrenate la COVID-19 și pentru vaccinurile utilizate în prezent. O problemă clinică majoră a COVID-19 sever este dezvoltarea unui „sindrom de detresă respiratorie acută” (ARDS) asociat cu insuficiență respiratorie prelungită și mortalitate ridicată. De asemenea, aici celulele imune înnăscute sunt legate de această reacție fiziopatologică în COVID sever-19 [45]. La pacienții cu SDRA, se acumulează macrofage derivate din monocite care exprimă CD163-care au dobândit un fenotip transcripțional profibrotic [45]. Programele profibrotice ale macrofagelor pulmonare în COVID-19 amintesc de reprogramarea celulară identificată anterior în fibroza pulmonară idiopatică. În mod surprinzător, expunerea in vitro a monocitelor la SARS-CoV-2 a indus suficient un astfel de fenotip profibrotic [45]. Alte celule imune înnăscute sunt, de asemenea, modificate în COVID-19 [46]. De exemplu, la pacienții cu COVID-19 sever, celulele Nature Killer (NK) au arătat o expresie prelungită a genelor stimulate de IFN (ISG), în timp ce genele induse de factorul de necroză tumorală (TNF) au fost observate în bolile ușoare și moderate. În plus, celulele NK din COVID-19 sever au prezentat o funcție afectată împotriva celulelor infectate cu SARS-CoV-2 și activitate antifibrotică afectată [46]. Alte studii au sugerat că răspunsurile intempestive ale factorului de creștere transformant (TFG) limitează funcțiile antivirale ale celulelor NK în bolile severe [47]. În mod surprinzător, alte celule derivate din sânge, inclusiv megacariocitele și celulele eritroide, au fost, de asemenea, caracterizate printr-o exprimare crescută a ISG-urilor în COVID sever, dar nu ușor, susținând în continuare răspunsul prelungit IFN în legătură directă cu severitatea bolii [48]. În plus, SARS-CoV-2 pare să declanșeze o funcționalitate înnăscută într-un subset de celule T, și anume celulele T CD16+ foarte activate, care apar în principal în COVID-19 sever în CD4, CD8 și compartimentele celulelor T δ [49]. S-a demonstrat că generarea crescută de C3a în COVID sever-19 a indus acest fenotip specific al celulelor T. Din punct de vedere funcțional, CD16 a permis degranularea și citotoxicitatea mediată de complexul imun, independent de receptorul celulelor T (TCR), care până acum pare să fie specifice SARS-CoV-2.
Aceste funcții au fost legate în continuare de eliberarea de chemoatractanți neutrofile și monocite și de leziuni ale celulelor endoteliale microvasculare, acestea din urmă fiind responsabile pentru simptomele clinice eterogene și multiple care implică multe organe diferite în COVID-19 sever-19. Îngrijorătoare este persistența fenotipului citotoxic al clonelor de celule T CD16+ dincolo de boala acută care ar putea fi, de asemenea, implicată în mecanismele fiziopatologice asociate cu COVID-ul lung. Cu toate acestea, acest lucru necesită în mod clar investigații suplimentare. Funcționalitatea înnăscută a celulelor CD16+ T nu numai că pare să joace un rol fiziopatologic important, dar proporția acestor celule împreună cu nivelurile plasmatice ale proteinelor complementului în amonte de C3a s-a dovedit a fi asociată cu rezultate fatale.
beneficii supliment cistanche-crește imunitatea
Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Enhance Immunity
【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
RĂSPUNS UMORAL IMUN ÎNĂNAT LA INFECȚIA SARS-COV-2
Imunitatea înnăscută constă dintr-un braț celular și unul umoral [50]. Componentele brațului umoral al imunității înnăscute sunt un set divers de molecule, cum ar fi componentele complementului, colecțiile (de exemplu, lectina care leagă manoza, MBL), ficolinele și pentraxinele (de exemplu, proteina C reactivă, CRP și PTX3) [50] , 51]. Aceste molecule de recunoaștere a modelului de fază fluidă au funcții similare cu anticorpii (autoanticorpi). Printre acești anti-anticorpi, s-a descoperit că MBL leagă vârful prin recunoașterea fragmentelor sale glicozidice și inhibă SARSCoV-2 [36]. Toate VoC, inclusiv Omicron, au fost recunoscute de MBL. S-a constatat că haplotipurile MBL sunt asociate cu severitatea bolii [36]. Pentraxina 3 (PTX3), dar nu și ruda sa îndepărtată CRP a legat nucleoproteina SARS-CoV-2, dar rămâne de elucidat dacă recunoașterea sa amplifică inflamația [36]. Într-adevăr, PTX3 a apărut ca un biomarker important al severității bolii, de exemplu moartea ca punct final [52-56]. Rezultatele au fost extinse la COVID lung [57], PTX3 fiind parte a semnăturii severității bolii. Complementul a apărut ca o cale de amplificare a inflamației și a leziunilor tisulare [58]. Calea lectinei poate juca un rol în activarea complementului. Mici studii pilot sugerează că țintirea complementului prin inhibarea convertazei C3 sau prin blocarea serin proteazei asociate manozei (MASP) și a căii lectinei poate fi benefică în COVID-19 [49, 59-63]. Dacă aceste abordări terapeutice ar putea avea un impact asupra funcționalității celulelor T CD16+ puternic activate cu funcție imunitară înnăscută necesită investigații suplimentare [49]. Astfel, imunitatea înnăscută umorală (anti-anticorpi) joacă un rol important în COVID-19. MBL reprezintă o cale neredundantă de rezistență împotriva SARS-CoV-2 VoC. Pentraxinele CRP și PTX3 oferă indicatori de prognostic importanți, PTX3 integrând activarea celulelor mieloide și a celulelor endoteliale. Va fi important să se exploreze în continuare valoarea și semnificația anticorpilor ante ca biomarkeri (PTX3), terapii candidate (MBL) și ținte terapeutice (complement). Macrofagele și monocitele exprimă o varietate de receptori de recunoaștere a modelelor (PRR), inclusiv TLR, proteinele familiei de receptori (NOD)-like (NLR), absenți în melanomul 2 (AIM2) și calea ciclică GMP-AMP sintază (cGAS)-STING. Acestea pot declanșa răspunsuri imune înnăscute la infecția virală prin infecția directă și detectarea SARS-CoV-2 sau prin detectarea modelelor moleculare asociate leziunilor (DAMP) sau modelelor moleculare asociate patogenului (PAMP) eliberate de celulele infectate care acționează ca un mecanism de feedforward care propagă răspunsul inflamator sistemic. Secvențierea unicelulare și analizele citometrice colegiale au stabilit prezența ARN-ului SARS-CoV-2 în macrofagele pulmonare umane [30, 39] și monocitele sanguine [64]. Nici macrofagele pulmonare umane, nici monocitele nu exprimă receptorul primar de internalizare SARS-CoV-2- 2 ACE2 și, ca atare, au fost propuse mecanisme alternative de internalizare virală, inclusiv absorbția mediată de Fcreceptor [23, 65]. Celulele mieloide pulmonare infectate cu SARS-CoV-2 induc programele transcripționale și cascadele de semnalizare ale răspunsului imun înnăscut. Celulele infectate cu SARS-CoV-2-reglează chemokinele, citokinele, calea IFN și genele asociate cu TNF [30, 39]. Acestea acționează pentru a inhiba expansiunea virală și recrutează monocite și celule T la locul infecției. Cu toate acestea, eliberarea excesivă de citokine proinflamatorii a fost identificată devreme la pacienții cu COVID-19 severi [66]. Detectarea ARN viral determină potențial activarea acestui răspuns transcripțional de către TLR3 și TLR7 endozomal, precum și detectarea proteinei SARS-CoV-2 E pe membrana celulară de către TLR2 [67]. Rapoarte recente au arătat prezența unei proteine de tip speck asociată apoptozei oligomerizate care conține un domeniu de activare și recrutare a caspazei (CARD) alături de NLRP3 în monocite și macrofage pulmonare de la pacienții cu COVID-19 [68]. Monocitele au prezentat o activare concomitentă a caspazei-1 și clivajul și translocarea complexului de pori de gastrină D la membrana plasmatică, un eveniment în aval de activare a inflamazomului care facilitează eliberarea citokinelor și precede procesul inflamator al morții celulelor litice cunoscut sub numele de piroptoză. . Într-adevăr, serurile de la pacienții cu COVID-19 sunt îmbogățite cu IL-1, IL{-18 și lactat dehidrogenază (LDH), indicând piroptoza în curs [68]. În plămânii persoanelor cu COVID-19, activarea inflamazomului nu este exclusivă celulelor infectate cu SARS-CoV-2-, sugerând că semnalele paracrine cauzate de infecția cu SARS-CoV{-2 pot induce piroptoza în celulele vecine. , potențarea răspunsului inflamator și severitatea bolii [64]. Inhibitorii care vizează componentele căii inflamazomului, inclusiv caspaza-1 și patologia redusă NLRP3 într-un model umanizat de șoarece al infecției cu SARS-CoV{-2 [65], sugerând că țintirea terapeutică a inflamazomului NLRP3 poate oferi beneficii translaționale pe măsură ce societatea progresează să trăiască alături de SARSCoV-2. Cu toate acestea, este important de reținut că majoritatea studiilor pe pacienți umani se bazează pe țesuturi post-mortem și, prin urmare, reprezintă cea mai gravă formă a bolii. În consecință, rămâne de văzut dacă inhibarea inflamasomului poate da rezultate eficiente în formele ușoare de COVID-19. Răspunsul imun înnăscut la infecția cu SARS-CoV-2 nu se limitează la macrofage și monocite și este frecvent asociat cu activarea și recrutarea anormale de neutrofile. S-a raportat că există o creștere dramatică a celulelor de tip supresor derivate din mieloid (ca MDSC) [69], în special la cele aflate în stadii severe ale COVID-19, contribuind la patogeneza SARS-CoV{ {106}} infecție. MDSC-urile pot întârzia eliminarea virusului SARS-CoV{108}} și pot inhiba proliferarea și funcțiile celulelor T. Se știe că neutrofilele eliberează NET, iar dezechilibrul dintre formarea și degradarea NET joacă un rol central în fiziopatologie prin captarea celulelor inflamatorii și prevenirea recrutării celulelor care repară țesuturile. Strategiile care dereglează formarea NET sau distrug NET cu agenți precum DNaza ar putea reprezenta noi terapii pentru pacienții cu COVID-19, în special pentru cei care suferă de boli severe [2], vezi mai jos.
OCCLUZIILE VASCULARE DIN NET-DRIVEN IMPULSĂ PATOLOGIA ÎN COVID-19 SEVER-19
În timpul rupturii membranei granulocitelor în procesul de formare a NET, citokinele proinflamatorii preformate (de exemplu, IL-6) și chemokinele (de exemplu, IL-8, CCL3), precum și peptidele antimicrobiene (de exemplu, proteine și histone bactericide/care cresc permeabilitatea), serin proteaze (de exemplu, elastaza neutrofilă și proteinaza 3), alte enzime (de exemplu, mieloperoxidază, lactoferină, lizozimă și fosfolipaza A2) și specii reactive de oxigen (ROS) sunt eliberate în vecinătate de NET. Activitatea mediatorilor solubili se estompează pe măsură ce NET formată în densități mari de neutrofile tinde să se agrega. Aceste agregate acționează antiinflamator ca proteaze purtate de NET degradează proteolitic mediatorii inflamatori și histonele toxice [70, 71]. Important, proteazele legate de ADN nu sunt antagonizate de anti-proteaze [72]. Astfel, formarea NET este considerată o sabie cu două tăișuri care inițial inițiază inflamația și mai târziu ajută la orchestrarea rezoluției acesteia. Dezechilibrul dintre formarea și degradarea NET poate, de asemenea, să conducă la inflamație, de exemplu, prin ocluzia vaselor și a canalelor [73]. Primele rapoarte despre rolul NET la pacienții cu COVID-19 au fost deja publicate la scurt timp după debutul pandemiei, care descriu niveluri crescute de markeri NET, cum ar fi ADN-ul fără celule, histona citrulinată H3 (citH3) și mieloperoxidază-ADN. complexe (MPO-ADN) în serurile acestor pacienți [74]. Secvențierea unicelulare a neutrofilelor derivate din sânge din sângele periferic a susținut o reprogramare a unui subset de neutrofile către programele transcripționale legate de formarea NET, în special în cazul COVID sever-19 [27]. Se pare că serul de la pacienții cu COVID-19, precum și virusul în sine au fost capabili să declanșeze formarea NET însoțită de niveluri crescânde de ROS intracelular [74–76]. Această cale ROS-NET împreună cu activarea neutrofilelor, formarea agregatelor plachetare neutrofile și agregarea intravasculară a NET îmbogățită cu complement și factori de țesut formează imunotromboze ocluzive derivate din NET, Fig. 2. Acest lucru este deosebit de periculos în microvasculatură, unde apar leziuni severe ale organelor din cauza microcirculației întrerupte [72, 77–79]. Datorită rolului lor central în patofiziologia COVID-19, NET este o țintă principală pentru intervenția terapeutică. S-a demonstrat că dozele terapeutice de heparină previn agregarea NET de către nano și microparticule, iar eficiența acestei terapii la pacienții cu COVID-19 a fost demonstrată recent [80, 81]. În plus, se știe că heparina accelerează degradarea NET mediată de DNaza I și au fost întreprinse primele studii cu Dornase Alfa, o DNază recombinată [82, 83]. Se pare că disulfiram a avut, de asemenea, succes în reducerea NET, creșterea supraviețuirii și îmbunătățirea oxigenării sângelui la modelele animale, ceea ce îl face un nou candidat promițător pentru tratamentul patologiilor legate de NET la pacienții cu COVID-19 [84 ]. În cele din urmă, inhibitorii peptidil-arginin deiminazelor (PAD) sunt discutați ca terapii pentru tratarea complicațiilor trombotice legate de NET la pacienții cu COVID-19, cu toate acestea, nu a fost efectuat încă niciun studiu clinic [85].
Fig. 2 NEToza. Fluorescența imună detectează componentele NET Histonă H3 citrulinată și elastaza neutrofilă (ambele verzi), precum și ADN extranuclear (DAPI; roșu) în vasele unui plămân uman central. Rețineți că complexele ADN-enzimă-histone intravasculare umplu întregul lumen al multor vase (unele dintre vasele înfundate sunt marcate cu asteriscuri).
VIZIREA PRODUCȚIEI DE IFN DE TIP I DE SARS-COV-2
În timp ce imunitatea înnăscută constituie prima linie de apărare a gazdei împotriva infecției cu virus, răspunsul IFN de tip I este nucleul care conferă activități antivirale celulelor gazdă, care constă în două etape consecutive majore, inclusiv producția de IFN și exprimarea ISG [{{1]. }}]. Aici, ne concentrăm în mod special pe reglarea producției de IFN de tip I, care este primul pas critic pentru un răspuns imun înnăscut eficient și, prin urmare, este vizat în primul rând de proteinele SARS-CoV-2 pentru suprimare.
După cum este descris în Fig. 3, producția de interferon de tip I este inițiată de recunoașterea ARN-ului dublu catenar (dsRNA) generat în timpul ciclului de viață a virusului de către receptorii RIG-1-like (RLR), inclusiv RIG -1 și/sau gena de diferențiere a melanomului 5 (MDA5) în citoplasmă sau TLR-urile din endozom [87]. La încărcarea cu ARNdc, RIG-1 și MDA5 pot interacționa cu proteina de semnalizare antivirală mitocondrială adaptor (MAVS), ducând la formarea unui complex de semnalizare constând din kinaza de legare TANK 1 (TBK1) și kinaza IκB inductibilă (IKKi) . Complexul TBK1/IKKi apoi fosforilează factorul de reglare a interferonului 3/7 (IRF3/7), promovând translocarea lor în nucleu pentru a determina expresia IFN-/. Între timp, TLR-urile, cum ar fi TLR3, ar putea recunoaște și PAMP-urile în endozom pentru a induce producția de citokine și chemokine, sporind răspunsul imun înnăscut [87].
În timpul acestui proces, s-a raportat că SARS-CoV-2 a codificat cel puțin 14 proteine, reprezentând aproximativ jumătate din totalul proteinelor codificate de virus, pentru a interfera cu producția de IFN [88–90]. Aceste proteine includ membrana structurală (M), proteinele nucleocapside (N), proteinele accesorii (3, 6, 8 și 9b) și proteinele nestructurale (NSP1, 3, 5, 6, 12, 13, 14 și 15) generate dintr-un cadru mare de citire deschis (ORF) care codifică 1ab de către clivarea mediată de proteinază asemănătoare papaină (NSP3, NLpro) și proteinază asemănătoare 3C (NSP5, 3CLpro). Suprimarea producției de IFN de către proteinele SARS-CoV-2 a fost executată în principal prin patru tipuri de mecanisme, inclusiv scăparea recunoașterii ARN viral (de către N, ORF9b, NSP1 și NLpro), compromiterea RIG-1 sau TLR semnalizare (prin M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b și ORF9b), țintirea complexului TBK1 (prin M, N, NSP13, ORF9b) și interferarea cu activarea IRF3 (de către M, N, NLpro, 3CLpro, NSP1, NSP12–15, ORF3b, ORF6 și ORF8), Fig. 3. Corespunzător interferenței extinse a producției de IFN de către proteinele codificate SARS-CoV-2-, pacienții cu COVID-19 au prezentat de obicei un răspuns întârziat de tip I IFN [90], adică producția de IFN a fost inhibată în stadiul incipient al infecției cu SARS-CoV-2, ceea ce permite virusului să obțină replicare cu succes în celulele gazdă, subminând infecția asimptomatică. Îmbunătățirea răspunsului IFN în această etapă s-a dovedit a ajuta la restricționarea infecției cu SARS-CoV-2 [91–93].
cistanche beneficii pentru bărbați-întărește sistemul imunitar
După un răspuns latent IFN, pacienții cu COVID-19, în special cei în forme severe, au prezentat un răspuns IFN substanțial exagerat, manifestat cu furtună necontrolată de citokine și inflamație, corespunzătoare unui alt braț al răspunsului întârziat de tip I IFN la etapa târzie [90], asupra căreia studii recente aruncă lumină. Zhao și colab. a raportat că un rol dublu bazat pe nivelul de expresie al proteinei structurale N poate fi parțial responsabil, în cazul în care proteina N în doză mică a fost supresoare, în timp ce doza mare a fost promotivă, pentru activarea semnalizării IFN. Acest lucru a rezultat prin reglarea duală a fosforilării și a translocației nucleare a IRF3 [94]. Alternativ, Ren și colab. a constatat că SARS-CoV-2 poate activa răspunsul IFN în mod neașteptat prin calea de semnalizare cGAS-STING, care a fost indusă de micronucleii citoplasmatici produși în sincitia multinucleată între celulele care exprimă spike și ACE2 [95]. Rezultatele au fost confirmate în continuare independent de Zhou et al., care au demonstrat că fuziunea celulă-celulă a fost suficientă pentru a induce cromatina citoplasmatică, iar calea cromatina citoplasmatică-cGAS-STING, dar nu calea de detectare a ARN-ului viral mediată de MAVS, contribuie la interferon. și expresia genei proinflamatorii la fuziunea celulară [96]. Interesant este că mai multe proteine SARS-CoV-2 (3CLpro, ORF3a și ORF9) au fost, de asemenea, capabile să țintească STING pentru a regla răspunsul IFN [97], indicând probabil o interacțiune complexă de feedback între SARSCoV-2 și imunitate înnăscută și, prin urmare, este necesară o interferență imună bine echilibrată care vizează răspunsul IFN pentru terapia COVID-19.
Fig. 3 Țintirea producției de IFN de tip I de către SARS-CoV-2. O demonstrație schematică a proteinelor virale. S-a raportat că cei marcați cu asteriscuri reglementează producția de IFN. b Căile de semnalizare a producției de IFN vizate de proteinele SARS-CoV-2. Infecția cu SARS-CoV-2 induce un răspuns întârziat cu IFN de tip I, care este susținut de semnalizarea RIG-I/MDAS-MAVS inhibată în stadiul incipient și de semnalizarea cGAS-STING activată de micronucleii citoplasmatici în stadiul târziu. .
IMUNITATE ADAPTIVĂ: IMUNITATE UMORALĂ LA SARS-COV-2
Imunitatea adaptivă oferă imunitate specifică patogenului, care eradica infecția și oferă memorie lungă și reamintire a răspunsurilor imune, Fig. 4. Prin producerea de anticorpi, celulele B joacă un rol critic în imunitatea antivirale. Diferite clase de anticorpi, cum ar fi IgM, IgA, IgG și IgE, sunt implicate în răspunsurile imune umorale la infecțiile virale. Aceste clase de anticorpi sunt caracterizate prin proprietățile lor intrinseci, funcțiile, distribuțiile tisulare și timpii de înjumătățire. La infecția sau vaccinarea cu SARS-CoV-2, IgD și IgM sunt primele tipuri de anticorpi produse. Testul pozitiv al anticorpilor IgM indică faptul că virusul poate fi prezent sau un pacient s-a vindecat recent de la infecție și că răspunsul imun specific al virusului a început [98]. În timpul infecției cu SARS-CoV-2, simptomele încep în jurul zilei 5 și organismul începe să producă anticorpi IgM în aproximativ 7-8 zile după infecție [99]. Datorită maturării inadecvate a afinității, anticorpii IgM au o afinitate relativ scăzută în comparație cu IgG. Pe de altă parte, datorită naturii lor pentamerice, anticorpii IgM au aviditate mare pentru antigeni și joacă roluri critice în opsonizare.
Anticorpii IgG apar de obicei mai târziu în timpul unui răspuns imun, din cauza timpului necesar pentru maturarea afinității lor pentru a dobândi aviditate mare și o capacitate mai puternică de a neutraliza agenții patogeni, de a activa calea complementului și de a ucide celulele infectate prin citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (ADCC). Anticorpii IgG au un timp de înjumătățire relativ lung în ser și sunt asociați cu memoria celulelor B. Anticorpii IgG la SARS-CoV-2 nu se dezvoltă până la aproximativ 14 zile după infecție [100]. Un test pozitiv pentru IgG este un bun indiciu că a fost infectat sau vaccinat. Interesant este că printre cei infectați cu SARS-CoV-2, anticorpii IgG detectabili sunt în principal IgG1 și IgG3 [101]. Anticorpii IgA sunt produși imediat după IgM cu niveluri serice mai mari decât IgM și sunt clasa principală de anticorpi pe suprafețele și secrețiile mucoasei. S-a raportat că IgA specifică SARS-CoV-2- poate fi detectată înainte de apariția IgM și domină răspunsurile de neutralizare precoce [102]. IgA formează dimeri la secreție pentru a crește aviditatea. Anticorpii IgA secretați în tractul respirator joacă un rol cheie în imunitatea mucoasei la infecția SARSCoV-2 prin facilitarea agregării și prevenirea infecției inițiale a celulelor gazdă. Este important de reținut că nivelurile detectabile de anticorpi neutralizanți împotriva SARS-CoV-2 încep să scadă în decurs de trei luni după infecții ușoare și asimptomatice. Acest lucru ar putea prezice imunitate tranzitorie și un risc crescut de reinfecție. În mod intrigant, mai multe grupuri au raportat o asociere clară între amploarea imunității celulelor T și răspunsul umoral la persoanele convalescente [103-105]. Pacienții cu COVID-19 sever au fost găsiți găzduind frecvențe scăzute de mutație în genele lor din regiunea variabilă a lanțului greu în primele săptămâni după infecție, în special în acei anticorpi împotriva proteinei spike [106], indicând o maturare suboptimă a imunoglobulinei. Mai mult, a fost observată o întârziere a apariției anticorpilor, inclusiv a anticorpilor neutralizanți anti-SARSCoV-2, de asemenea, în formele severe, în comparație cu formele mai ușoare de COVID{-19 [107, 108]. Acestea sunt în concordanță cu faptul că celulele T CD4+ sunt esențiale pentru susținerea formării centrului germinal (GC) și diferențierea celulelor B care conduc la schimbarea izotipului și maturarea imunoglobulinei, două caracteristici ale răspunsului umoral dependent de celulele T. În mod constant, formarea defectuoasă a GC este asociată cu epuizarea celulelor T CD4+ în ganglionii limfatici ai pacienților cu COVID-19 severi [109]. Acest defect și întârzierea dezvoltării anticorpilor împotriva proteinei spike pot contribui la diseminarea virală și la persistența mai lungă a SARS-CoV-2 la pacienți [110]. Mai mult, epuizarea prematură a celulelor T din cauza apoptozei a fost asociată cu un răspuns mai scăzut al celulelor B la indivizii infectați cu filovirus [111] sau retrovirus [112, 113]. Prin urmare, în ce măsură moartea celulelor CD4+ T prin apoptoză [114] se poate corela cu o întârziere în apariția unui răspuns umoral eficient și în dezvoltarea sechelelor merită investigații suplimentare.
cistanche plant-creșterea sistemului imunitar
IMUNITATE ADAPTIVĂ: IMUNITATE CELULARĂ ȘI REZISTENTĂ LA SARS-COV-2
Imunitatea celulară specifică la SARS-CoV-2 este mediată de celulele T. Aceste celule sunt naive și circulă în fluxul sanguin și în organele limfoide periferice până când își întâlnesc peptidul antigen specific prezentat de MHC. Virusul SARS-CoV-2 în sine sau peptidele virale goale nu au putut activa celulele T. Interacțiunea de mare afinitate între peptidele SARS-CoV-2 prezentate de auto-MHC și TCR induce proliferarea și diferențierea celulelor T în celule capabile să contribuie la îndepărtarea celulelor infectate cu virus sau să ajute la producerea de anticorpi. MHC de clasa I a prezentat peptide antigene endogene care activează celulele T CD8+, în timp ce MHC de clasa II a prezentat peptide antigene exogene care activează celulele T CD{4+. Celulele T specifice SARS-CoV-2 sunt critice în imunitatea la infecții și s-a raportat că susceptibilitatea la boli severe se corelează cu alelele HLA [115]. Se știe că monocitele și macrofagele inflamatorii, precum și DC exprimă ACE2, care permite intrarea SARS-CoV-2 în aceste celule profesionale prezentatoare de antigen pentru a activa celulele T, în special celulele T CD{8+. Deși expresia ACE2 pe macrofage și DC este doar la niveluri intermediare, co-expresia CD209 (DC-SIGN) ar putea facilita în mod dramatic intrarea SARS-CoV-2 în DC [116]. Trebuie subliniat că, în majoritatea cazurilor, infecțiile cu SARS-CoV-2 nu provoacă un răspuns inflamator dramatic la macrofage și DC. IL-6 este aproape nedetectabil și alte citokine, cum ar fi IL-1, sunt foarte scăzute [117]. Acest lucru poate limita migrarea lor către țesutul limfoid local și maturarea către celule cu expresia moleculelor de costimulare care sunt foarte eficiente în prezentarea antigenului la celulele T recirculate, indicând un răspuns robust al celulelor T la SARS-CoV-2 poate fi dificil de induce și astfel limitează dezvoltarea imunității. Este important de reținut că celulele B pot servi și ca celule prezentatoare de antigen SARS-CoV-2, în special cele cu imunoglobulină de suprafață specifică antigenilor SARS-CoV-2. Pacienții cu COVID-19 în stadiul sever s-au manifestat cu scăderea limfocitelor periferice, denumită limfopenie sau limfocitopenie, despre care se credea că favorizează progresia bolii [118]. Deoarece limfocitele abia exprimă ACE2, este puțin probabil să fie o țintă directă a virusului SARS-CoV-2 [119]. Au fost propuse două mecanisme indirecte majore pentru a explica pierderea limfocitelor. Una este moartea autonomă celulară sporită, în primul rând prin apoptoză. Celulele T izolate de la pacienții cu COVID sever-19 au prezentat o tendință crescută de a muri prin apoptoză, așa cum este demonstrat de un nivel mai ridicat de activare a caspazei și de expunere la fosfatidilserină și o rată ridicată de apoptoză spontană [114]. Acest lucru a fost puternic asociat cu creșterea ligandului Fas solubil în ser și cu o expresie crescută a Fas/CD95 pe celulele T, în special pe celulele T CD4+ [114, 120]. În timp ce atât apoptoza extrinsecă, cât și cea intrinsecă, dar nu necroptoza, s-au dovedit a fi implicate, tratamentul cu Q-VD, un inhibitor de pan-caspază, a protejat celulele T izolate de moartea celulelor și a îmbunătățit expresia transcriptelor Th1 [114]. În mod constant, TNF- și IFN- au fost găsite în mod proeminent suprareglate în serul pacienților cu COVID sever-19, care a fost legat de un fenomen numit furtună de citokine sau sepsis viral [31]. Acest fenomen este cel puțin parțial indus de o moarte celulară inflamatorie PANOptoză, prescurtată pentru moartea celulară mixtă de piroptoză, apoptoză și necroptoză. Este important că letalitatea indusă de TNF-/IFN- -la animale ar putea fi salvată, împreună cu nivelul crescut de celule T, la șoarecii Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒, la care PANoptoza a fost suprimată [121]. Un alt mecanism responsabil pentru pierderea limfocitelor este mediat în mod neautonom de sincitia, care ar putea fi indusă eficient de SARS-CoV-2 prin intermediul proteinei sale fusogene cu vârf dictată de un motiv de bi-arginină încorporat [122]. Sincitia multinucleată s-a dovedit a fi capabilă să internalizeze limfocitele vii infiltrate, de preferință celulele CD8+ T, pentru a forma structuri celulă în celulă, un fenomen unic care este predominant în țesuturile tumorale [123] și joacă roluri importante. în selecția clonală și homeostazia imună și altele asemenea [124–126]. În mod implicit, așa cum are loc în celulele canceroase, formarea structurii celulă în celulă a dus în primul rând la moartea limfocitelor internalizate din sincitie, ducând la o eliminare rapidă, care ar putea fi salvată fie prin blocarea formării sincitiei, fie prin blocarea formării celulelor. moartea mediată de celule, oferind astfel o nouă țintă pentru terapia COVID-19 [127–130]. Interesant este că cele două mecanisme de limfopenie par să prezinte o preferință pentru limfocitele vizate, cu cel autonom pentru celulele T CD{4+, în timp ce cel neautonom pentru celulele T CD{{8+ [114, 122], dacă preferința se aplică și altor tipuri de limfocite și proprietățile sale biologice și implicațiile potențiale justifică investigații suplimentare. Pe lângă reglarea directă a celularității limfocitelor, s-a demonstrat recent că syncytia poate activa semnalizarea cGAS-STING prin inducerea micronucleilor citoplasmatici goi [95, 96] și să inițieze moartea celulelor inflamatorii [131], ambele, deși poate ajuta la creșterea imunității anti-infecții, ar promova în cele din urmă inflamația și deteriorarea țesuturilor, ducând la afecțiuni clinice mai severe. În mod coincidență, varianta Omicron mai puțin patogenă a SARS-CoV-2 a afișat o capacitate compromisă de a induce formarea sincitiei în celulele care exprimă ACE2 uman [132-134]. Împreună, sincitia și diferitele tipuri de moarte celulară pot servi ca un centru important pentru patogeneza indusă de infecția cu SARS-CoV-2. Deși este recunoscut în general că imunitatea celulelor T joacă un rol central în controlul SARS-CoV-2, importanța sa este încă subestimată și neclară din punct de vedere mecanic. Un răspuns adecvat al celulelor T este important pentru a limita infecția. Spre deosebire de anticorpi, care sunt mai puțin susținute și numai cei specifici RBD se pot neutraliza, celulele T reacţionează la cel puţin 30 de epitopi de proteine virale și prezintă memorie susţinută. Faptul că celulele CD4+ T sunt mai predispuse la apoptoză poate contribui, de asemenea, la dezvoltarea celulelor T CD8+ „neputincioase”, care sunt celule epuizate și cu viață mai scurtă [135, 136], ceea ce duce la toxicitate defectuoasă a celulelor T [137] și moartea celulelor T CD8+ [114] la pacienții cu COVID sever-19. În plus, celulele T CD16+ foarte activate menționate anterior contribuie și la patofiziologia COVID-19 [49]. Astfel, prevenirea limfopeniei, a morții celulelor T și a funcționalității necorespunzătoare a celulelor T CD16+ ar putea fi de interes pentru a limita patogenitatea și probabil sechelele pe termen lung. În mod constant, utilizarea inhibitorilor de caspază în faza incipientă a infecției a oferit protecție maimuțelor care dezvoltă sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) [138]. Prin urmare, strategii similare ar putea fi de interes pentru infecția cu SARS-CoV{121}}. Între timp, deși COVID-19 la copii este rareori sever, un subgrup de pacienți a dezvoltat sindrom inflamator multisistem la copii cu răspunsuri robuste de interferon de tip II și NF-kB, manifestat printr-o expansiune tranzitorie a celulelor T TRBV11-2 clonotipuri și semne de activare inflamatorie a celulelor T [139]. O asociere cu alelele HLA A*02, B*35 și C*04 sugerează o predispoziție genetică, care nu a fost încă validată în cohorte mai mari [139]. În timp ce stresurile fizice și mentale, fie acute sau cronice, au un impact dramatic asupra sistemului imunitar, atât componentele imune înnăscute, cât și cele adaptative ar putea fi afectate. Oamenii și animalele supuse condițiilor de stres au prezentat o reducere semnificativă a limfocitelor [140], o creștere a producției de IL-6 [141], o scădere a IFN- [142], creșterea celulelor T reglatoare [142] și alterarea microbiotei intestinale [143]. Inducerea exprimării Fas pe limfocite prin stres cronic [144] ar putea explica, cel puțin parțial, dezvoltarea limfopeniei la pacienții cu COVID-19 menționați mai sus. Este imperativ să subliniem faptul că prevalența stresului asociată cu anxietatea, depresia, frica și sprijinul social inadecvat în timpul pandemiei de COVID{139}} nu trebuie ignorată. Există o nevoie puternică de a înțelege impactul stresului asupra experiențelor COVID{140}}, iar gestionarea stresului ar trebui inclusă în îngrijirea pacienților, în special a celor care suferă de tulburări mentale și psihologice.
Fig. 5 Figura arată domeniul de legare la receptorul de proteină cu vârf SARS-CoV-2 (RBD) legat de anticorpi de neutralizare clasa 1/2 (albastru), clasa 3 (portocaliu) și clasa 4 (verde). Potența și amploarea neutralizării în variantele SARS-CoV-2 sunt indicate pentru fiecare clasă de anticorpi [171–173].
ANTICORPI TERAPEUTIC ÎMPOTRIVA SARS-COV-2
Monoclonalii, indiferent dacă sunt de origine animală sau umană, au fost utilizați pentru dezvoltarea majorității testelor de diagnosticare bazate pe reacția în lanț nonpolimerazei (PCR)--. Acestea vizează de obicei nucleocapsidul, care este cea mai abundentă proteină a virusului. În timpul pandemiei, acestea au fost folosite în sute de milioane de teste rapide. Aici, ne vom concentra atenția asupra utilizării anticorpilor monoclonali umani (plite). Înainte de pandemia SARS-CoV-2, hmAbs au fost utilizați pe scară largă pentru a trata cancerul și bolile inflamatorii și autoimune [145]. Cu excepția unui anticorp împotriva virusului respirator sincițial aprobat pentru utilizare clinică în 1998 [146], hmAbs nu au fost utilizați pentru boli infecțioase deoarece necesită cantități mari pentru a fi administrate intravenos și sunt prea scumpe în comparație cu standardul de îngrijire al bolilor infecțioase. Jocul a început să se schimbe odată cu munca de pionierat realizată de Antonio Lanzavecchia în timpul focarului de SARS-CoV din 2002-2003-1 [147]. Pentru prima dată, laboratorul său a reușit să cloneze de la un pacient convalescent un anticorp producător de celule B care neutralizează virusul. De atunci, multe alte tehnologii au devenit disponibile pentru a izola hmAb pornind de la celulele B ale donatorilor convalescenți sau vaccinați. Mulți anticorpi au fost dezvoltați și testați în clinică pentru HIV, iar tehnologia îmbunătățită a permis izolarea anticorpilor care erau de 1000-ori mai puternici decât cei izolați inițial împotriva acestui agent patogen [148]. În acest mediu, Wellcome Trust a publicat în 2019 un raport care afirmă că timpul pentru dezvoltarea hmAbs pentru bolile infecțioase a fost matur (Wellcome Trust. „Expanding Access to Monoclonal Antibody-Based Products.” (2020)).
De îndată ce pandemia SARS-CoV-2 a început, mai multe laboratoare academice și industriale au izolat celulele B de la persoanele convalescente și au generat numeroase publicații în reviste de prestigiu care arată identificarea hmAbs capabili să neutralizeze virusul in vitro, precum și să protejeze și tratarea șoarecilor, hamsterilor și primatelor non-umane in vivo din provocarea virală [149]. Anticorpii neutralizanți sunt de obicei împărțiți în patru clase care leagă diferite regiuni ale vârfului, Fig. 5. În plus față de dovezile preclinice, mai multe studii clinice au arătat că, atunci când sunt utilizați timpuriu după infecție, hmAbs au avut o eficacitate foarte mare în prevenirea bolilor severe. 150]. Având în vedere eficacitatea lor și deoarece acestea au fost primele molecule terapeutice dezvoltate în timpul pandemiei, numeroase hmAb au fost utilizate de urgență în SUA și Europa: REGN COV2 (Casirivimab și Imdevimab), Bamlanivimab (LYCoV555), Sotrovimab (VIR 7831 sau S309), Evusheld. (tixagevimab și cilgavimab) și Bebtelovimab (LY-CoV1404) [150]. Timp de mai bine de un an, hmAbs a rămas singurul instrument terapeutic real pe care l-am avut împotriva SARS-CoV-2. Din păcate, hmAbs nu au funcționat într-un cadru terapeutic în timpul bolii severe avansate la pacienții spitalizați și mulți dintre aceștia nu au fost insuficienti odată cu apariția variantelor SARSCoV-2 care poartă diferite mutații asupra proteinei spike, ținta principală pentru neutralizarea hmAbs. De fapt, odată cu apariția variantei SARS-CoV-2 Omicron, 85% din casele aprobate pentru uz clinic și-au pierdut potența împotriva acestui virus [151]. Astăzi avem încă trei hmAb aprobate care funcționează rezonabil de bine împotriva Omicron și noi monoclonali puternici împotriva acestei variante sunt descrise în literatură [151]. În concluzie, pandemia COVID-19 a sugerat potențialul de prevenire și terapeutic al hmAbs pentru boli infecțioase și care poate fi dezvoltat mai rapid decât orice alt medicament. În plus, acum este posibil să se dezvolte plante extrem de puternice care pot fi administrate intramuscular mai degrabă decât intravenos, facilitând administrarea lor în afara spitalului. Prin urmare, oamenii pot fi considerați în fruntea intervențiilor medicale în domeniul bolilor infecțioase, deoarece caracteristicile lor îi fac instrumente esențiale pentru combaterea agenților patogeni emergenti și a pandemiilor.
VACCINAREA SARS-COV-2
Expunerea la agenți patogeni atenuați sau la părți ale agenților patogeni pentru a induce o imunitate specifică împotriva unui agent patogen a început cu variația variolei în China cu mai bine de 1,000 ani în urmă [152]. Edward Jenner a folosit variola bovină pentru a proteja oamenii de variola 800 de ani mai târziu. Întrucât în latină cuvântul Vacca este pentru vacă, termenul vaccinare a fost adaptat mai târziu de către prietenul lui Jenner, Richard Dunning, în 1800. În ultimii 200 de ani, s-au dezvoltat diverse abordări pentru a adăposti ființele umane de diferite infecții prin vaccinare. Unul dintre cele mai impresionante rezultate ale medicinei moderne este dezvoltarea de vaccinuri extrem de eficiente împotriva SARS-CoV-2 în mai puțin de un an de la începutul pandemiei, Fig. 6. De la apariția SARSCoV{{9} }, oamenii de știință au încercat diferite moduri de a dezvolta vaccinuri, iar cele mai semnificative includ ARNm modificat care codifică proteina S (Moderna și BioNTech), vectorul viral defect de replicare care conține secvența proteinei S (Ad5-nCov-CanSino , AZD1222-A-AstraZeneca pe bază de ChAdOx1, GRAd-COV{2-Reithera), SARS-CoV patogen inactivat{-2 (SinoVac, SinoPharm) și subunități virale recombinante (întreaga proteină S) sau RBD), Tabelul 1. Dintre cele 10 miliarde de doze livrate, până acum vaccinurile ARNm de la BioNTech și Moderna precum și vaccinul pe bază de vector viral de la AstraZeneca și vaccinurile inactivate de la Sinovac și Sinopharm ocupă peste 95% din piață.
Datorită situației de urgență a pandemiei de COVID-19, oamenii de știință au avut suficient timp minim pentru a evalua eficacitatea vaccinurilor dezvoltate și există o mare posibilitate de îmbunătățire. De exemplu, intervalul dintre doze (21 de zile pentru Pfifizer; 28 de zile pentru Moderna) pare prea scurt, iar înțelegerea răspunsului anticorpilor de scurtă durată (6 luni) este încă evazivă. Reactivitatea încrucișată cu SARS și MERS ar putea sugera posibilitatea unui vaccin universal pan-coronavirus. Mai mult, ca și în cazul altor vaccinări, există posibilitatea ca microbiota comensală specifică, helminți, nutrienți (acizi biliari, butirați) sau antibiotice, ca să nu mai vorbim de starea imunosupresoare, să afecteze răspunsul imun. Până acum, există două metode cele mai populare, nivelurile de anticorpi și protecția împotriva infecțiilor în lumea reală, pentru a evalua eficacitatea unui vaccin. În mod clar, anticorpul este un bun predictor și există date epidemiologice care susțin o bună corelație între nivelul anticorpilor și susceptibilitatea bolii [153], mai ales având în vedere complexitatea claselor de anticorpi și cinetica acestora. Deoarece vaccinurile pot oferi doar o reducere a severității, nu există un model bun și specificații pentru a analiza cantitativ și a determina cu exactitate protecția.
We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >90% dintre adulți s-au expus anterior la virușii răcelii obișnuite. Dacă imunitatea celulară la alte coronavirusuri, cum ar fi SARS-CoV-1, rămâne încă o întrebare, deși s-a demonstrat că răspunsurile celulelor T pot fi provocate după 17 ani [155]. Răspunsurile susținute ale celulelor T au fost observate la unii pacienți infectați cu MERS, deși rămân de verificat prin studii longitudinale la mai mulți pacienți. Având în vedere distribuția largă a liliecilor cu potcoavă în Asia de Sud-Est și rata scăzută de infectare cu SARS-CoV-2 în zonă (3,1% în Asia de Sud-Est, 14,9% în Americi și 22,5% în Europa conform datelor OMS). COVID-19 Tabloul de bord din februarie 2022), este sugestiv că unii coronavirus(e) de lilieci pot oferi imunitate naturală rezidenților nativi. Așa cum a făcut Edward Jenner cu virusul variolei bovine pentru a proteja oamenii de variolă, este posibil să încercăm să identificăm un coronavirus de lilieci pentru a proteja oamenii de SARS-CoV-2. Un vaccin de succes se bazează pe diverși factori, cum ar fi identificarea epitopilor eficienți sau a componentelor virale, vectorii de livrare, adjuvantul adecvat, căile de administrare și condițiile fizice și medicale ale primitorilor [156]. Chiar dacă avem vaccinuri eficiente, rata de vaccinare într-un anumit timp, acceptabilitatea/rezistența socială și distanța socială inadecvată pot permite virusului să se prezinte într-o populație pentru o perioadă suficient de lungă pentru a muta [157]. În starea actuală, niciuna dintre formulările de vaccin disponibile nu pare să fie capabilă să prevină complet infecția cu virus, cel puțin atunci când vine vorba de variante foarte infecțioase, cum ar fi varianta Omicron. Ceea ce trebuie luat în considerare în aceste circumstanțe cu condiții de protecție imunitară adesea doar parțială este că virusul este supus unei situații nefavorabile care poate forța virusul să muteze.
Fig. 6 Strategiile heterologe de stimulare primară cu vaccin inactivat (primul) și vaccinul ARNm (al doilea) oferă protecție puternică împotriva SARS-CoV-2. Vaccinul inactivat SARS-CoV-2 rezervă toate proteinele virale pentru recunoașterea imună. Odată imunizați, acești antigeni ar putea genera un grup de ajutor T care vizează în general proteinele SARS-CoV-2. Vaccinul ARNm, pe de altă parte, provoacă răspunsuri imune umorale și celulare puternice împotriva variantelor SARS-CoV-2 la persoanele care au primit anterior vaccinul inactivat. Am emis ipoteza că grupul de ajutor T amorsat de vaccinul inactivat ar putea fi activat la vaccinarea ARNm, ceea ce facilitează construirea unui răspuns imun și a memoriei mai puternice.
CE VA URMA OMICRON
Dintre toate variantele SARS-CoV-2, Omicron aduce cele mai multe griji, confuzii și așteptări. Rata rapidă de transmitere a variantei Omicron a stârnit îngrijorări serioase în rândul epidemiologilor, politicienilor și experților în controlul bolilor de când a fost raportată pentru prima dată din Africa de Sud pe 24 noiembrie 2021 [158]. Mulți factori contribuie la răspândirea rapidă. Este posibil ca virusul să înceapă să se răspândească la scurt timp după infecția inițială și cu mult înainte de apariția simptomelor. Omicron este de aproximativ 10 ori mai contagios decât SARS-CoV de tip sălbatic-2 sau de 2,8 ori mai contagios decât Delta. Omicron BA.2 recent apărut este și mai contagios [159]. Analiza mutațiilor Omicron și a variantelor sale BA.2 indică faptul că proteinele lor spike poartă cantități mari de mutații mult mai mult decât VoC anterioară, Fig. 1. Dintre mutații, D614G este o mutație bine-cunoscută care conferă infectivitate îmbunătățită prin mecanisme multiple, inclusiv un impact bimodular asupra stabilității spike trimer [160, 161]; se credea că mutațiile din K417 și E484 ale regiunii RBD modifică afinitatea spike față de ACE2 [162]; s-a demonstrat că mutația N501Y modifică tropismul virusului prin dotarea transmisiei între specii la șoareci [163], creând astfel o gazdă intermediară potențială care ajută la răspândirea virusului [164]. Într-adevăr, cele mai recente studii au identificat infecția cu Omicron la șobolani și șoareci [165–167], susținând transmiterea zoonotică a noii variante de îngrijorare SARS-CoV-2. Este de așteptat ca mutațiile din Omicron RBD să modifice împreună afinitatea pentru ACE2, totuși, analiza structurală a proteinei nu a găsit o afinitate mai mare [168]. Factorii care contribuie la natura extrem de contagioasă rămân un mister. Cu toate acestea, capacitatea mare de răspândire și patogenitatea aparent mai mică au aprins speranța de imunitate a turmei și de încheierea pandemiei. Întrebarea este dacă Omicron este într-adevăr mai puțin patogen acum, dar poate dobândi o patogenitate crescută prin mutații ulterioare.
Nu există nicio garanție că următoarea variantă va fi mai blândă. Cel mai îngrijorător este aspectul Deltacronului, care are coloana vertebrală a variantei Delta și vârful lui Omicron. Informații privind viteza de transmisie și patogenitatea Deltacronului sunt necesare urgent. Există multe dezbateri cu privire la eficacitatea vaccinurilor existente împotriva Omicron. Aproape toată imunitatea indusă de vaccin ar putea fi invadată de varianta Omicron. Datorită capacității lor mai mici de a induce anticorpi, se crede că vaccinurile inactivate nu sunt la fel de eficiente în asigurarea protecției împotriva infecției. Oamenii de știință așteaptă informații recente cu privire la severitatea bolii la pacienții infectați cu Omicron din China continentală, unde aproape 90% au primit vaccinuri inactivate, și din Hong Kong, unde majoritatea oamenilor sunt imunizați cu vaccinuri ARN. Trebuie remarcat faptul că un studiu multinațional a arătat că primitorii imunizați mai întâi cu un vaccin inactivat urmat de un vaccin ARN au prezentat cel mai mare anticorp RBD-specific și celule T specifice Omicron, în comparație cu două imunizări cu un singur tip de vaccin. Vaccinul inactivat induce mai multe celule T helper datorită faptului că este prezentat de MHC clasa II, Fig. 6. S-a raportat că imunizarea heterologă cu un vaccin inactivat urmată de un booster ARNm determină răspunsuri imune umorale și celulare puternice împotriva SARS-CoV{ {6}} Varianta Omicron [169]. În sfârșit, cum se va încheia pandemia de COVID-19? Omicron va fi ultima variantă? Dacă nu, ce proprietăți va avea următoarea variantă? Cea mai mare întrebare este dacă COVID-19 va deveni endemic. Sperăm doar că, odată cu imunitatea construită prin vaccinare și infecție în populație, endemismul să nu fie la fel de mortal. În mod clar, trebuie să învățăm noile rutine ale SARS-CoV-2.
REFERINȚE
1. Chen J, Lu H, Melino G, Boccia S, Piacentini M, Ricciardi W, et al. Infecția cu COVID-19: perspectivele Chinei și Italiei. Moartea celulară Dis. 2020;11:438.
2. Ackermann M, Anders HJ, Bilyy R, Bowlin GL, Daniel C, De Lorenzo R și colab. Pacienți cu COVID-19: în rețelele întunecate ale neutrofilelor. Moartea celulară diferă. 2021;28:3125–39.
3. Goubet AG, Dubuisson A, Geraud A, Danlos FX, Terrisse S, Silva CAC, et al. Eliminarea prelungită a virusului SARS-CoV-2 ARN și limfopenia sunt semnele distinctive ale COVID{-19 la pacienții cu cancer cu prognostic prost. Moartea celulară diferă. 2021;28:3297–315.
4. Matsuyama T, Kubli SP, Yoshinaga SK, Pfeffer K, Mak TW. O cale STAT aberantă este esențială pentru COVID-19. Moartea celulară diferă. 2020;27:3209–25.
5. Matsuyama T, Yoshinaga SK, Shibue K, Mak TW. Deficiența de glutamină asociată comorbidității este o predispoziție la COVID sever-19. Moartea celulară diferă. 2021;28:3199–213.
6. Verkhratsky A, Li Q, Melino S, Melino G, Shi Y. Poate pandemia COVID-19 să stimuleze epidemia de boli neurodegenerative? Biol Direct. 2020;15:28.
7. Murray CJL, Piot P. Viitorul potențial al pandemiei de COVID-19: va deveni SARSCoV-2 o infecție sezonieră recurentă? JAMA. 2021;325:1249–50.
8. Buonvino S, Melino S. Nou model de consens în Spike CoV-2: Implicații potențiale în procesul de coagulare și fuziunea celulă-celulă. Discoteca Cell Death. 2020;6:134.
9. Colson P, Fournier PE, Delerce J, Million M, Bedotto M, Houhamdi L și colab. Cultura și identificarea unui „Deltamicron” SARS-CoV-2 într-un cluster cu trei cazuri din sudul Franței. J Med Virol. 2022. Online înainte de tipărire.
10. Forni G, Mantovani A. Covid-19 Commission of Accademia Nazionale dei Lincei R. COVID-19 vaccines: where we stand and challenges forward. Moartea celulară diferă. 2021;28:626–39.
11. Lin L, Wang Y, Li Q, Hu M, Shi Y. Ținte terapeutice noi SARS-CoV-2: complex de corectare a ARN și senescență indusă de virus. Moartea celulară diferă. 2022;29:263–5.
12. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X și colab. Infecția cu COVID-19: perspectivele răspunsurilor imune. Moartea celulară diferă. 2020;27:1451–4.
13. Mauriello A, Scimeca M, Amelio I, Massoud R, Novelli A, Di Lorenzo F, et al. Tromboembolism după vaccinul COVID-19 la pacienții cu trombocitopenie preexistentă. Moartea celulară Dis. 2021;12:762.
14. Telenti A, Arvin A, Corey L, Corti D, Diamond MS, Garcia-Sastre A, et al. După pandemie: perspective asupra traiectoriei viitoare a COVID-19. Natură. 2021;596:495–504.
15. Sacco G, Briere O, Asfar M, Guerin O, Berrut G, Annweiler C. Simptome de COVID-19 printre adulții în vârstă: o revizuire sistematică a literaturii biomedicale. Geriatr. Psychol Neuropsychiatr Vieil. 2020;18:135–9.
16. Dehingia N, Raj A. Diferențele de sex în mortalitatea cu COVID-19: știm suficient? Lancet. Sănătatea Globului. 2021;9:e14–e5.
17. Flaherty GT, Hession P, Liew CH, Lim BCW, Leong TK, Lim V și colab. COVID-19 la pacienții adulți cu boli cardiace, respiratorii și metabolice cronice preexistente: o analiză critică a literaturii cu recomandări clinice. Vaccinuri Trop Dis Travel Med. 2020;6:16.
18. Karim SSA, Karim QA. Varianta Omicron SARS-CoV-2: un nou capitol în pandemia de COVID-19. Lancet. 2021;398:2126–8.
19. Atacul slab al lui Kozlov M. Omicron asupra plămânilor l-ar putea face mai puțin periculos. Natură. 2022;601:177.
20. Wolter N, Jassat W, Walaza S, Welch R, Moultrie H, Groome M, et al. Evaluarea timpurie a severității clinice a variantei de omicron SARS-CoV-2 în Africa de Sud: un studiu de legătură între date. Lancet. 2022;399:437–46.
21. Irving AT, Ahn M, Goh G, Anderson DE, Wang LF. Lecții din apărarea gazdei a liliecilor, un rezervor viral unic. Natură. 2021;589:363–70.
22. Burki TK. Variante Omicron și vaccinuri de rapel COVID-19. Lancet Respir Med. 2022;10:e17.
23. Junqueira C, Crespo A, Ranjbar S, de Lacerda LB, Lewandrowski M, Ingber J, et al. Infecția monocitelor cu SARS-CoV-2 mediată de FcgammaR activează inflamația. Natură. 2022. Online înainte de tipărire.
24. Moncunill G, Primar A, Santano R, Jimenez A, Vidal M, Tortajada M, et al. Seroprevalența SARSCoV-2 și cinetica anticorpilor în rândul lucrătorilor din domeniul sănătății dintr-un spital spaniol după 3 luni de urmărire. J Infect Dis. 2021;223:62–71.
25. Zipeto D, Palmeira JDF, Arganaraz GA, Arganaraz ER. Interacțiunea ACE2/ADAM17/TMPRSS2 poate fi principalul factor de risc pentru COVID-19. Front Immunol. 2020;11:576745.
26. Callaway E. Oamenii de știință le-au dat oamenilor în mod deliberat COVID - iată ce au învățat. Natură. 2022;602:191–2.
27. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Bassler K, Schlickeiser S, Zhang B și colab. COVID-19 sever este marcat de un compartiment de celule mieloide dereglat. Celulă. 2020;182:1419–40 e23.
28. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Erori înnăscute ale imunității cu IFN de tip I la pacienții cu COVID care pune viața în pericol-19. Ştiinţă. 2020;370:eabd4570.
29. Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti M, Albillos A, Invernizzi P, et al. Studiu de asociere la nivel de genom a COVID-19 sever cu insuficiența respiratorie. N Engl J Med. 2020;383:1522–34.
30. Delorey TM, Ziegler CGK, Heimberg G, Normand R, Yang Y, Segerstolpe A, et al. Atlasele tisulare COVID-19 dezvăluie patologia SARS-CoV{-2 și ținte celulare. Natură. 2021;595:107–13.
31. Schultze JL, Aschenbrenner AC. COVID-19 și sistemul imunitar înnăscut uman. Celulă. 2021;184:1671–92.
32. Salvi V, Nguyen HO, Sozio F, Schioppa T, Gaudenzi C, Laffranchi M, et al. ARNss asociate SARSCoV-2-activează inflamația și imunitatea prin TLR7/8. JCI Insight. 2021;6:e150542.
33. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Prezența unor variante genetice în rândul bărbaților tineri cu COVID sever-19. JAMA. 2020;324:663–73.
34. Lu Q, Liu J, Zhao S, Gomez Castro MF, Laurent-Rolle M, Dong J și colab. SARS-CoV-2 exacerba răspunsurile proinflamatorii în celulele mieloide prin receptorii de lectină de tip C și membrul familiei Tweety 2. Imunitatea. 2021;54:1304–19 e9.
35. Lempp FA, Soriaga LB, Montiel-Ruiz M, Benigni F, Noack J, Park YJ, et al. Lectinele intensifică infecția cu SARS-CoV-2 și influențează anticorpii neutralizanți. Natură. 2021;598:342–7.
36. Stravalaci M, Pagani I, Paraboschi EM, Pedotti M, Doni A, Scavello F, et al. Recunoașterea și inhibarea SARS-CoV-2 de către moleculele de recunoaștere a modelului imunității înnăscute umorale. Nat Immunol. 2022;23:275–86.
37. Chiodo F, Bruijns S, Rodriguez E, Eveline Li RJ, Molinaro A, Silipo A, et al. Noua legare independentă de carbohidrați a proteinei SARS-CoV-2 ACE2-pentru a găzdui lectinele și microbiota pulmonară. Preprintare la https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020.
38. Muus C, Luecken MD, Eraslan G, Sikkema L, Waghray A, Heimberg G, et al. Meta-analiză unicelulară a genelor de intrare SARS-CoV-2 în țesuturi și date demografice. Nat Med. 2021;27:546–59.
39. Grant RA, Morales-Nebreda L, Markov NS, Swaminathan S, Querrey M, Guzman ER, et al. Circuite între macrofagele infectate și celulele T în pneumonia SARS-CoV-2. Natură. 2021;590:635–41.
40. van Beek AA, Van den Bossche J, Mastroberardino PG, de Winther MPJ, Leenen PJM. Alterări metabolice în macrofagele îmbătrânite: ingrediente pentru inflamație? Trends Immunol. 2019;40:113–27.
41. Locati M, Curtale G, Mantovani A. Diversity, mechanisms, and significance of macrophage plasticity. Annu Rev Pathol. 2020;15:123–47.
42. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I, et al. Analiza rețelei bazată pe transcriptom dezvăluie un model de spectru al activării macrofagelor umane. Imunitate. 2014;40:274–88.
43. Mantovani A, Netea MG. Imunitate înnăscută antrenată, epigenetică și Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:1078–80.
44. Habibzadeh F, Sajadi MM, Chumakov K, Yadollahie M, Kottilil S, Simi A, et al. Infecția cu COVID-19 în rândul femeilor din Iran expuse față de neexpuse copiilor cărora li s-a administrat poliovirus atenuat utilizat în vaccinul antipoliomielită oral. JAMA Netw Open. 2021;4:e2135044.
45. Wendisch D, Dietrich O, Mari T, von Stillfried S, Ibarra IL, Mittermaier M, et al. Infecția cu SARS-CoV-2 declanșează răspunsuri macrofage profibrotice și fibroză pulmonară. Celulă. 2021;184:6243–61 e27.
46. Kramer B, Knoll R, Bonaguro L, ToVinh M, Raabe J, Astaburuaga-Garcia R, et al. Semnăturile timpurii ale IFN-alfa și disfuncția persistentă sunt trăsături distinctive ale celulelor NK în COVID-19 sever. Imunitate. 2021;54:2650–69 e14.
47. Witkowski M, Tizian C, Ferreira-Gomes M, Niemeyer D, Jones TC, Heinrich F, et al. Răspunsurile premature TGFbeta în COVID-19 limitează funcțiile antivirale ale celulelor NK. Natură. 2021;600:295–301.
48. Bernardes JP, Mishra N, Tran F, Bahmer T, Best L, Blase JI și colab. Analizele longitudinale multi-omice identifică răspunsurile megacariocitelor, celulelor eritroide și plasmablastelor ca semne distinctive ale COVID sever-19. Imunitate. 2020;53:1296–314 e9.
49. Georg P, Astaburuaga-Garcia R, Bonaguro L, Brumhard S, Michalick L, Lippert LJ, et al. Activarea complementului induce citotoxicitate excesivă a celulelor T în COVID severă-19. Celulă. 2022;185:493–512 e25.
50. Bottazzi B, Doni A, Garlanda C, Mantovani A. An integrated view of humoral innate immunity: pentraxins as a paradigm. Annu Rev Immunol. 2010;28:157–83.
51. Garlanda C, Bottazzi B, Magrini E, Inforzato A, Mantovani A. PTX3, o moleculă de recunoaștere a modelului umoral, în imunitatea înnăscută, repararea țesuturilor și cancerul. Physiol Rev. 2018;98:623–39.
52. Brunetta E, Folci M, Bottazzi B, De Santis M, Gritti G, Protti A, et al. Expresia macrofagelor și semnificația prognostică a pentraxinei lungi PTX3 în COVID-19. Nat Immunol. 2021;22:19–24.
53. Gritti G, Raimondi F, Bottazzi B, Ripamonti D, Riva I, Landi F, et al. Siltuximab reglează în jos interleukina-8 și pentraxina-3 pentru a îmbunătăți starea ventilației și supraviețuirea în cazurile severe de COVID-19. leucemie. 2021;35:2710–4.
54. Gutmann C, Takov K, Burnap SA, Singh B, Ali H, Theofifilatos K, et al. ARNemia SARS-CoV-2 și traiectorii proteomice informează prognosticul la pacienții cu COVID{-19 internați la terapie intensivă. Nat Commun. 2021;12:3406.
55. Hansen FC, Nadeem A, Browning KL, Campana M, Schmidtchen A, van der Plas MJA. Internalizarea diferențială a peptidelor de apărare ale gazdei derivate din trombină în monocite și macrofage. J Innate Imun. 2021:1–15.
56. Schirinzi A, Pesce F, Laterza R, D'Alise MG, Lovero R, Fontana A, et al. Pentraxin 3: Rol potențial de prognostic la pacienții cu SARS-CoV-2 internați în departamentul de urgență. J Infectează. 2021;82:84–123.
