Pneumonia gazdă imunocompromisă: definiții și criterii de diagnostic

Abstract

Pneumonia impune o povară clinică semnificativă persoanelor cu afecțiuni imunocompromisante. Milioane de indivizi trăiesc cu imunitate compromisă din cauza tratamentelor pentru cancer citotoxic, a terapiilor biologice, a transplanturilor de organe, a imunodeficiențelor moștenite și dobândite și a altor tulburări ale sistemului imunitar. În ciuda gradului de conștientizare în rândul clinicienilor că acești pacienți prezintă un risc crescut de a dezvolta pneumonie infecțioasă, persoanele imunodeprimate sunt adesea excluse din ghidurile clinice și studiile de tratament pentru pneumonie. Absența unei definiții larg acceptate pentru pneumonia imunocompromisă a gazdei este un deficit semnificativ de cunoștințe care împiedică îngrijirea clinică consecventă și cercetarea pneumoniei infecțioase la aceste populații vulnerabile. Pentru a aborda acest decalaj, Societatea Toracică Americană a convocat un atelier ai cărui participanți aveau experiență în boli pulmonare, boli infecțioase, imunologie, genetică și medicină de laborator, pentru a defini entitatea pneumoniei imunocompromise ale gazdei și criteriile sale de diagnostic.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Enhance Immunity

【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Cuvinte cheie: pneumonie; gazdă imunocompromisă; imunosupresie; diagnostic

Prezentare generală

Pneumonia impune o povară clinică semnificativă persoanelor cu afecțiuni imunocompromisante din cauza tratamentelor citotoxice, a terapiilor biologice, a transplanturilor de organe, a imunodeficiențelor moștenite și dobândite și a altor tulburări imunitare. Absența unei definiții larg acceptate pentru pneumonia imunocompromisă a gazdei (ICHP) este un deficit semnificativ de cunoștințe care împiedică îngrijirea clinică consecventă și cercetarea pneumoniei infecțioase la aceste populații vulnerabile. Pentru a aborda acest decalaj, ATS (American Thoracic Society) a convocat un atelier ai cărui participanți aveau experiență în boli pulmonare, boli infecțioase, imunologie, genetică și medicină de laborator, pentru a defini entitatea ICHP și criteriile sale de diagnostic. Concluziile noastre includ următoarele:

ICHP este definită ca pneumonie infecțioasă care apare la o persoană cu o tulburare cantitativă sau funcțională a apărării imune a gazdei.

Criteriile de diagnostic ale ICHP includ suspiciunea clinică a unei infecții pulmonare, cu sau fără semne și simptome clinice compatibile și dovezi radiografice ale unui infiltrat pulmonar nou sau înrăutățit.

Introducere

Pneumonia este o cauză importantă de morbiditate și mortalitate pentru toate populațiile, dar afectează în mod disproporționat persoanele cu imunitate afectată la diverse etiologii. În plus față de pacienții care urmează terapii de supresie a măduvei osoase pentru a trata afecțiunile maligne, milioane de indivizi iau imunosupresoare și medicamente țintite pentru a controla bolile autoimune și inflamatorii (1). Aproape toți primitorii de transplant de organe solide (SOT) necesită imunosupresie pe tot parcursul vieții pentru a preveni respingerea alogrefei (2). În 2020, peste 37 de milioane de oameni din întreaga lume trăiau cu virusul imunodeficienței umane (HIV), cu 1,5 milioane de noi infecții cu HIV diagnosticate anual (3). Imunodeficiențele moștenite, deși mai puțin frecvente decât tulburările imunitare asociate tratamentului, expun, de asemenea, pacienții la risc de infecții. Gazdele imunocompromise (ICH) pot dezvolta pneumonie din cauza agenților patogeni neobișnuiți care sunt greu de tratat, precum și a agenților patogeni comuni, cum ar fi Streptococcus pneumoniae sau sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), care pot duce la apariție mai severă. rezultate (4–7). În ciuda recunoașterii generale a sarcinii pneumoniei în ICH, entitatea ICHP rămâne slab definită. Ghidurile de tratament pentru pneumonia dobândită în comunitate (PAC) exclud în mod explicit pacienții imunocompromiși din cauza eterogenității stărilor imunocompromisante subiacente, provocărilor în diagnostic din cauza prezentărilor atipice, precum și a gamei largi de agenți patogeni oportuniști care confundă abordările de tratament empiric (8). Doar recent s-a luat în considerare o abordare de tratament pentru CAP în ICH, recunoscând că nu există un consens cu privire la cine ar trebui să fie considerat imunocompromis (9). Adesea, ICH-urile sunt considerate în termeni largi, fără a se recunoaște eterogenitatea și gradul de afectare a sistemului imunitar. Până în prezent, nu există nicio definiție aprobată oficial a ICHP pentru a ghida îngrijirea clinică sau pentru a informa proiectarea studiilor intervenționale. Lipsa unei definiții uniforme este o limitare semnificativă a îngrijirii clinice consecvente și a identificării standardizate a pacienților pentru studiile intervenționale țintite. Pentru a aborda aceste provocări, a fost convocat un atelier ATS cu scopul de a defini ICHP și de a dezvolta criterii de diagnosticare pentru această entitate.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Formatul și metodele atelierului

Participanții la atelier au fost invitați pe baza expertizei în infecții pulmonare și populații imunocompromise, reprezentând domenii ale medicinei pulmonare, medicinei de laborator, bolilor infecțioase, imunologiei, geneticii și metodologiei de cercetare. Toți participanții au fost verificați pentru conflicte de interese, conform politicilor ATS. Pentru a concentra discuțiile din atelier, două runde ale unui sondaj Delphi creat de copreședinți (SEE, G.-SC și KC) au fost administrate electronic tuturor participanților cu câteva săptămâni înainte de atelierul live (vezi suplimentul de date). Acestea au permis copreședinților să caracterizeze ce subiecte au generat consens versus dezacord. Runda întâi a constat din 34 de întrebări referitoare la definiția ICHP, inclusiv populațiile de pacienți și categoriile de risc, criteriile de diagnostic care implică microbiologie și radiologie și considerente ale studiilor clinice. Participanții au răspuns la fiecare declarație Delphi pe o scară Likert (total de acord/de acord/neutru/de acord/total dezacord), cu un consens definit ca acord de cel puțin 70% dintre răspunsurile participanților. Un al doilea set de declarații Delphi a fost generat pe baza răspunsurilor la primul set, permițând rafinarea zonelor de consens. Zonele cu un puternic consens au fost reținute ca elemente inițiale ale declarațiilor definiționale, iar zonele cu un acord mai puțin clar au fost incluse în agenda atelierului live pentru a fi discutate de întregul grup.

Atelierul live a fost desfășurat în perioada 6-7 mai 2021, printr-o videoconferință în două părți. Prima zi a constat în prezentări scurte care au în vedere populațiile specifice ICH pentru a încadra conceptual definiția ICHP. A doua zi sa concentrat pe metodele de detectare a agenților patogeni pentru a obține un algoritm de diagnostic pentru ICHP. După atelierul live, au fost organizate două videoconferințe ulterioare pentru a obține un consens asupra declarațiilor definiționale propuse. Aceste afirmații nu constituie un ghid bazat pe dovezi, ci mai degrabă un consens al experților. Rezumatul prezentărilor atelierului și declarațiile de consens sunt raportate aici.

Definirea ICHP

Pentru a obține o definiție a ICHP, am luat în considerare spectrul populațiilor gazdă imunocompromise. Discuția s-a centrat pe caracteristicile comune ale populațiilor de pacienți care sunt considerate în mod convențional imunocompromiși, care pacienți ar trebui luați în considerare în această rubrică și în ce scenarii clinice ar trebui suspectat ICHP. Trei întrebări cheie au încadrat discuția: Care este defectul în apărarea imună a gazdei? Pentru ce agenți patogeni prezintă un risc crescut populația imunocompromisă? Există un biomarker cuantificabil care se corelează cu gradul de risc?

Populațiile ICH

Beneficiari de cancer și transplant de celule hematopoietice (HCT).

În studiile privind eficacitatea vaccinului și insuficiența respiratorie acută (9-11), pacienții cu cancer sunt clasificați împreună în mod larg, indiferent de tipul de malignitate sau stadiul bolii. Cu toate acestea, în timp ce morbiditatea și mortalitatea CAP sunt crescute la pacienții cu cancer în general, incidența variază în funcție de tipurile de afecțiuni maligne și fazele de tratament: pacienții cu cancer pulmonar au o creștere de 21-ori a pneumoniei în comparație cu 1.{{. Creștere de 4}} ori la cele cu cancer de sân în comparație cu populația generală (12). Pacienții cu sindroame mielodisplazice au un risc mai mare de a dezvolta pneumonie după chimioterapia de inducție decât cei cu leucemii acute, în mare parte din cauza citopeniei profunde și persistente (13). Defectul imunitar cel mai ușor cuantificabil în practica clinică pentru pacienții cu cancer și care primesc HCT este neutropenia, care apare în diferite faze ale chimioterapiei citotoxice pentru diferite tipuri de cancer. Neutropenia este, de asemenea, intrinsecă proceselor bolii care infiltrează măduva, cum ar fi bolile maligne hematologice. Profunzimea și durata neutropeniei conferă grade eterogene de vulnerabilitate la infecții la aceste populații (14). Perioada de neutropenie pentru majoritatea pacienților cu tumori solide care primesc chimioterapie este scurtă, adesea mai mică de 7 zile. Pacienții cu leucemii acute și primitorii de HCT înainte de grefă au frecvent mai mult de 10 zile de neutropenie, punându-i la un risc substanțial pentru ICHP. Neutropenia profundă poate apărea împreună cu sau independent de limfopenie, monocitopenie și hipogammaglobulinemie, care cresc și mai mult riscul. Aceste defecte imunitare depind de mecanismul de acțiune al tratamentelor pentru cancer administrate. Limfopenia este, de asemenea, răspândită la pacienții care urmează tratamente pentru cancer citotoxic. Deși utilizarea numărului absolut de limfocite pentru a stratifica riscul de infecție nu este bine definită, aceasta poate fi utilizată pentru a ghida necesitatea profilaxiei pneumoniei cu Pneumocystis (15) sau pentru a indica probabilitatea pneumoniei virale (16-19).

Terapiile noi pentru cancer, în special cele care exploatează activitatea imună intrinsecă împotriva celulelor canceroase, au introdus noi deficiențe iatrogenice ale sistemului imunitar. La pacienții care primesc terapie cu celule T cu receptorul antigen himeric, neutropenia inițială a condiționării este scurtă, în timp ce hipogammaglobulinemia în afara tumorii poate fi cronică, crescând riscul de infecții sinopulmonare recurente (20). Pacienții cu afecțiuni maligne limfoide (precum și boli autoimune și alte afecțiuni) care primesc terapii anti-CD20, cum ar fi rituximab, au răspunsuri semnificativ slabe ale celulelor B la vaccinare chiar și la mai mult de 12 luni de la primirea terapiei (21). Alte mecanisme de compromis imunitar la pacienții cu cancer includ expunerea la corticosteroizi și alte terapii imunosupresoare pentru tratamentul bolii grefă contra gazdă sau pneumonite cu inhibitori ai punctelor de control. Pacienții cu cancer care își recuperează numărul de neutrofile după terapia citotoxică nu sunt considerați cu risc crescut de infecții (14); pot exista încă defecte persistente mediate de leucocite din terapia mielosupresivă cumulativă, iar riscul de pneumonie rămâne adesea crescut din cauza altor afecțiuni, cum ar fi întreruperea barierei epiteliale (de exemplu, mucozita), alimentația deficitară și boala pulmonară structurală (22).

HIV în era terapiei antiretrovirale (ART)

În 1997, apariția ART a transformat HIV într-o boală cronică și a redus dramatic mortalitatea cauzată de infecțiile pulmonare oportuniste, cum ar fi pneumonia cu Pneumocystis (23, 24). Persoanele cu HIV (PWH) (în special cele care nu beneficiază de un TAR eficient) rămân vulnerabile la o varietate de infecții pulmonare oportuniste, în funcție de numărul lor de celule T CD41 (25). Numărul de celule CD4 este defectul imunitar cel mai ușor cuantificabil în PWH, riscul pentru multe infecții oportuniste crescând brusc odată ce numărul de celule CD4 scade sub 200 de celule/microlitru. Riscul de pneumonie bacteriană crește, de asemenea, odată cu scăderea numărului de celule CD4. Cu toate acestea, chiar și pacienții tratați cu TAR cu boală HIV bine controlată și un număr normal de CD4 au deficiențe semnificative ale sistemului imunitar (26) și un risc crescut de pneumonie bacteriană neoportunistă de către organisme precum Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, Staphylococcus aureus și Klebsiella. pneumoniae(27). PWH cu un număr de CD4 peste 500 celule/microlitru au un risc de cinci ori mai mare de pneumonie cu S. pneumoniae și boală pneumococică invazivă în comparație cu populația generală (28, 29). În plus, epidemia HIV a contribuit la o reapariție semnificativă a ratelor globale de infecție cu Mycobacterium tuberculosis, iar PWH rămâne la un risc ridicat de tuberculoză chiar și cu un ART adecvat și un număr de celule CD4 conservat (30). Astfel, deși numărul de celule CD4 este un marker recunoscut al imunocompromisului, o varietate de alte defecte imunitare, inclusiv anomalii cantitative și calitative ale celulelor B care duc la producerea de anticorpi specifici patogenului afectat, anomalii ale funcției sau numerelor neutrofilelor, anomalii ale macrofagelor alveolare. funcția și modificările funcției mucociliare și ale moleculelor de apărare solubile din secrețiile respiratorii, conferă, de asemenea, risc de infecții pulmonare la PWH (31).

cistanche beneficii pentru bărbați-întărește sistemul imunitar

Imunosupresie cronică și produse biologice noi

Utilizarea cronică a corticosteroizilor este poate cea mai frecventă cauză a supresiei imune iatrogene. Corticosteroizii rămân terapia de primă linie pentru o varietate de boli autoimune, afecțiuni inflamatorii, cancer, respingere SOT și boala grefă contra gazdă. Mecanismele de supresie imună includ reglarea în jos a citokinelor și chemokinelor proinflamatorii și diminuarea funcției mai multor tipuri de celule imune, în special macrofagele și celulele T (32). Acest lucru face ca pacienții să prezinte un risc crescut pentru o serie de infecții, inclusiv pneumonia cu Pneumocystis, aspergiloza invazivă, precum și cauzele tipice de CAP (33-35), deși acest risc este dependent de doză. Riscul crescut apare, în general, atunci când este expus la cel puțin 20 mg echivalent de prednison zilnic timp de mai mult de 2-4 săptămâni (36); dozele mai mici (adică, 10 mg/zi) luate pe perioade prelungite pot conferi, de asemenea, un risc crescut (5). Persoanele care iau noi produse biologice pentru boli autoimune și inflamatorii sunt susceptibile la pneumonie într-o manieră previzibilă din cauza deteriorării răspunsului imun atât în ​​brațele mieloide, cât și a celulelor T și B (37). Blocarea TNFa (factor de necroză tumorală-a), care reglează răspunsurile macrofagelor și celulelor T la micobacterii și formarea granulomului, crește susceptibilitatea la tuberculoză (TB) (38, 39) și mai rar, alte infecții granulomatoase, inclusiv infecții fungice endemice ( 40). Utilizarea blocanților TNFa, inclusiv etanercept și infliximab, este în creștere (41); în consecință, cazurile de TB raportate odată cu utilizarea lor pot crește în zonele endemice, chiar și cu screening-ul infecției TB latente (42, 43). Inhibitorii IL-6 (interleukinei 6) și inhibitorii cu molecule mici țintite, cum ar fi inhibitorii kinazei JAK, au fost asociați cu un risc mai mare de TB (44-48). Agenții de epuizare a celulelor B și terapia costimulatoare a celulelor T (abatacept) prezintă un risc mai mic. Alți blocanți de citokine (anti-IL-12/IL-23, anti-IL-23 și anti-IL-17) poartă, de asemenea, avertismente privind TB, dar un risc crescut de TB nu a fost demonstrat până în prezent (49, 50). ). Cu toate acestea, o incidență crescută a TB poate fi anticipată pe măsură ce experiența cu agenți noi se acumulează în timp. Risc suplimentar se acumulează odată cu utilizarea medicamentelor biologice în stabilirea altor factori de risc, inclusiv diabet, fumatul de țigară, vârsta înaintată și utilizarea concomitentă a altor imunosupresoare (51).

BEȚIV

Odată cu creșterea numărului de proceduri SOT efectuate în întreaga lume, populația de transplant cu risc de pneumonie continuă să se extindă. Riscul de pneumonie este dinamic și depinde de timpul scurs de la transplant și de starea netă a imunosupresiei, care depinde de natura regimului imunosupresor de inducție și de întreținere, de comorbiditățile subiacente și de expunerea epidemiologică (52). Deoarece beneficiarii SOT sunt de obicei pe mai mulți agenți imunosupresori concomitent, aceștia prezintă un risc crescut de pneumonie din cauza agenților patogeni oportuniști, precum și a celor identificați în mod obișnuit la gazdele imunocompetente. Beneficiarii SOT prezintă defecte disproporționate ale imunității celulare, predispunându-i la infecții pulmonare virale, fungice și micobacteriene. Beneficiarii de transplant pulmonar prezintă cel mai mare risc de pneumonie în rândul primitorilor SOT, cu o mortalitate atribuibilă ridicată, în special în primul an după transplant (53). Anumiți agenți patogeni respiratori, și anume virusurile respiratorii dobândite în comunitate, sunt asociați cu un risc crescut de disfuncție a alogrefei pulmonare și de respingere cronică (54).

Erori înnăscute ale imunității

Imunodeficiențele primare (PID) cuprind un grup eterogen de boli cauzate de erori înnăscute ale imunității (IEI) sau mutații genetice specifice care conferă susceptibilitate la infecții, boli autoimune, alergii, insuficiență a măduvei osoase și malignitate (55). Pneumonia fungică care se prezintă la indivizi aparent sănătoși a condus la descoperirea IEI cu o singură genă și la descoperirea mecanismelor de apărare a gazdei (56). Variantele liniei germinative ale genelor implicate în explozia oxidativă în polimerizarea citoscheletului/actinei, în semnalizarea citokinelor, în semnalizarea receptorului de lectină de tip C sau alți factori de transcripție stau la baza multor sindroame PID, cum ar fi boala granulomatoasă cronică (de exemplu, CYBB/gp91phox). [X-linked] și NCF1/p47phox [autosomal recesiv, AR]), sindromul Wiskott-Aldrich (WAS/WASP [Xlinked]), sindromul hiper-IgE (de exemplu, IL6ST/gp130 [autozomal recesiv (AR) sau autosomal dominant ( AD)], IL6R/IL-6R [AR], STAT3/STAT3 [AD]), pentru a numi câteva (57). Aceste variante ale genelor cu pierdere sau câștig de funcție duc la afectarea funcției celulelor imune și/sau a funcției celulelor epiteliale pulmonare, predispunând indivizii la infecții severe virale, bacteriene, micobacteriene diseminate și fungice. În plus, autoanticorpii anti-citokine dobândiți sunt un set important și în expansiune de imitații PID care sunt direcționați împotriva unor ținte precum IFNg (interferon g) (susceptibilitate micobacteriană), IFNa (sensibilitate severă la boala coronavirus [COVID-19]), și GM-CSF (factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage) (susceptibilitatea criptococică și Nocardia) (58, 59).

rezumat

A existat un consens larg că un ICH este un individ cu o tulburare imunitară cantitativă sau funcțională și, prin urmare, definiția ICHP ar trebui să fie ancorată pe gazda cu un defect imunitar identificabil. Panelul a recunoscut că caracterizarea clinică a răspunsului gazdei și a deteriorării sale funcționale este limitată la indici impreciși (de exemplu, numărul de leucocite și expunerea la medicamente imunosupresoare). Un defect imunitar cuantificabil poate fi fezabil pentru unele afecțiuni, cum ar fi HIV, în care starea imunitară este reflectată cel puțin parțial de numărul de celule CD4. Cu toate acestea, extrapolarea acestor markeri la alte boli nu este neapărat justificată, exactă sau predictivă. Unii indivizi pot să nu aibă un defect imunitar cuantificabil prin testele de laborator disponibile în prezent și totuși să aibă imunocompromis funcțional, cum ar fi cei pe corticosteroizi cronici sau cei cu boală granulomatoasă cronică. Alți indivizi, cum ar fi beneficiarii de SOT și HCT, sunt expuși la diverși agenți imunosupresori și de modulare a imunității care provoacă efecte variate și suprapuse asupra brațelor înnăscute, celulare și umorale ale sistemului imunitar care se modifică în timp (60). O metodă de măsurare a stării nete de imunosupresie, așa cum este propusă pentru SOT (61), ar trebui investigată și validată pentru alte populații ICH. Markerii indirecti disponibili ai stării imune pot include concentrațiile serice de medicamente, numărul circulant de celule imune (CD3, CD4, CD8 și natural killer), markeri solubili (Ig, C3, MLB și sCD30) și markeri ai funcției celulelor T. . În absența biomarkerilor unici, riscul de pneumonie în ICH este cel mai bine măsurat folosind o abordare multifactorială care ia în considerare diferiți factori imuni și clinici într-un mod dinamic (62). Luând în considerare toate aceste elemente, juriul a aprobat următoarele afirmații.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Definiție de consens

ICHP este pneumonia infecțioasă care apare la o persoană cu o tulburare cantitativă sau funcțională a apărării imune a gazdei.

Declarație de clarificare 1: Tulburarea de apărare imună a gazdei este un proces sistemic care are ca rezultat afectarea detectării, uciderii și/sau eliminarea agenților patogeni. Astfel, definiția ICHP se bazează mai degrabă pe baza gazdei decât pe identificarea unui agent patogen. Tulburările de apărare imună a gazdei cuprind mecanisme imune înnăscute, celulare și umorale (Tabelul 1).

Afirmația de clarificare 2: Tulburarea de apărare imună a gazdei este prezentă în momentul infecției. Deteriorarea tranzitorie a funcției imune, așa cum poate apărea în situația de sepsis sever, nu este suficientă pentru ca pacientul să fie considerat în mod inerent imunodeprimat. Pacienții care au antecedente de afecțiuni imunocompromisante care s-au rezolvat nu ar trebui să fie considerați ICH. De exemplu, pacienții cu cancer fără leucopenie în curs de desfășurare, limfopenie, defecte ale imunoglobulinei sau utilizarea recentă a medicamentelor imunosupresoare nu mai sunt imunocompromiși. Aceasta include pacienții cu tumori maligne solide care au primit doar terapie locală, cum ar fi rezecția chirurgicală sau radioterapie specifică unui organ.

Afirmația clarificatoare 3: Condițiile sistemice cu efecte metabolice cunoscute asupra funcției imune ar trebui să fie considerate comorbidități, dar nu condiții care definesc imunocompromisul. Aceste afecțiuni includ diabetul și disfuncția hepatică cronică. Persoanele de vârstă înaintată, deși cu risc crescut de pneumonie, nu ar fi considerate ICH în conformitate cu definiția propusă, deoarece susceptibilitatea crescută la pneumonie nu este sinonimă cu imunocompromis.

Declarația de clarificare 4: Bolile pulmonare mecanice și structurale care cresc riscul de pneumonie nu sunt incluse în această definiție a ICHP. Acestea includ condiții care duc la aspirație recurentă, obstrucție mare a căilor respiratorii, cauze nesistemice de bronșiectazie, boală pulmonară obstructivă cronică sau alte boli pulmonare cronice. Deși aceste condiții adaugă un risc suplimentar pentru pneumonie, ele nu sunt defecte imune sistemice.

Declarația de clarificare 5: Tulburarea de apărare imună a gazdei crește riscul individului de apariție a bolilor mai frecvente sau severe cauzate de agenți patogeni comuni comuni. Această declarație recunoaște că CAP în ICH cu organisme tipice, cum ar fi S. pneumoniae, se poate prezenta cu manifestări mai frecvente, severe, prelungite sau recurente în comparație cu persoanele imunocompetente.

Declarația de clarificare 6: Tulburarea de apărare imună a gazdei crește riscul de pneumonie din cauza agenților patogeni mai puțin obișnuiți sau oportuniști. ICH sunt susceptibile la o gamă mai largă de infecții pulmonare decât populația generală.

Declarația de clarificare 7: Un ICH cu pneumonie justifică luarea în considerare a unor strategii terapeutice suplimentare și/sau alternative de diagnosticare, dincolo de cele recomandate în ghidurile privind pneumonia care vizează populația generală de pacienți. Infecțiile oportuniste și multiorganisme pot apărea cu o tulburare de apărare imună a gazdei; prin urmare, urmărirea identificării unei etiologii specifice este importantă în timp ce se ia în considerare acoperirea empirică pentru pacienții care sunt ICH pe baza deficienței imune subiacente.

Tabelul 1. Tipuri de defecte sistemice de apărare a gazdei și evaluare sugerată

Definirea criteriilor de diagnostic ale ICHP

Definiția ICHP se bazează pe un diagnostic clinic al pneumoniei și al factorilor gazdă mai degrabă decât pe etiologia infecțioasă. Cu toate acestea, identificarea agentului patogen este esențială pentru gestionarea adecvată a ICHP. Așa cum recunoaștem că definiția ICHP este limitată de lipsa markerilor raportabili universal ai disfuncției imune a gazdei, criteriile de diagnostic pentru ICHP sunt complicate de limitările instrumentelor de diagnosticare. A doua parte a atelierului sa concentrat pe criteriile de diagnostic pentru ICHP. O discuție a ghidurilor recente, a diagnosticului clinic și a tehnologiilor de diagnosticare disponibile în prezent pentru identificarea patogenilor este urmată de un algoritm de diagnostic propus și de declarații clarificatoare.

Abordări diagnostice actuale

Diagnosticul clinic al pneumoniei: lecții învățate din pneumonia dobândită în spital (HAP)/pneumonia asociată cu ventilatorul (VAP) șiGhidurile CAP

Grupul care a scris orientările HAP/VAP 2016 (63, 64) și 2019 CAP (8) a întâmpinat anterior provocări care au informat abordarea noastră actuală de a formula recomandări pentru diagnosticul ICHP. Toate cele trei entități clinice au similarități: un subiect extins, o populație eterogenă de pacienți și o relativă lipsă de dovezi de înaltă calitate. Membrii grupului de ghid HAP/VAP și CAP au considerat că definiția clinică acceptată anterior a pneumoniei, care necesită semne și simptome clinice compatibile cu dovezi radiografice ale unui infiltrat pulmonar nou sau care se agravează, deși în mod clar nu este 100% sensibilă sau specifică, a fost utilă clinic la noptiera si general acceptata. Cu alte cuvinte, orice criterii de diagnostic sau definiții care se bazează pe rezultatele testelor care nu sunt disponibile în momentul luării deciziilor clinice inițiale vor avea o utilizare limitată pentru îngrijirea clinică. Prin urmare, am folosit acest cadru ca bază pentru a defini diagnosticul clinic al pneumoniei la pacienții cu ICH, așa cum este detaliat mai jos, recunoscând că această populație poate să nu aibă semne clinice tipice, cum ar fi febra sau leucocitoza.

Tabel 2. Teste de diagnostic disponibile din probele de lavaj bronhoalveolar pentru evaluarea pneumoniei imunocompromise ale gazdei

Identificarea agentului patogen dependent de cultură în ICHP

Metodele bazate pe creșterea microbiană sunt specifice pentru detectarea majorității agenților patogeni întâlniți clinic, deși sensibilitatea variază în funcție de scenariul clinic. Identificarea unui agent patogen bacterian cu un model de susceptibilitate antimicrobiană poate fi stabilită atunci când există o creștere microbiană. Cu toate acestea, rămân câteva probleme semnificative cu abordările bazate pe cultură. Raportarea este lentă, necesitând utilizarea frecventă a antimicrobienelor empirice în ICHP. Infecțiile cu mucegai prezintă o provocare deosebită la pacienții care sunt ICH atunci când confirmarea diagnosticului este necesară pentru optimizarea terapiei și evitarea toxicității antifungicelor empirice. Din păcate, ratele de creștere a mucegaiului sunt lente, iar capacitatea noastră de a recupera mucegaiurile, cum ar fi Aspergillus spp., Scedosporium spp. și diverse mucormicete, este mai mică de 10% (65-67). Cererea de probe de lavaj bronhoalveolar (BAL) este în creștere, în parte din cauza introducerii de noi teste de diagnostic (Tabelul 2), care impun o povară suplimentară, risc pentru pacient și timp suplimentar pentru obținerea datelor.

Identificarea agentului patogen independent de cultură în ICHP

Ultimul deceniu a cunoscut o creștere rapidă a diagnosticelor independente de cultură pentru agenții patogeni respiratori. Acestea includ omniprezenta transcripție inversă-reacție cantitativă a polimerazei în lanț (qPCR) pentru SARS-CoV-2, panouri multiplex largi pentru specimenele de tract respirator superior și inferior și ADN fără celule plasmatice pentru specimenele de tract respirator inferior. Deși nu sunt teste moleculare din punct de vedere tehnic, testele de antigen imunoenzimatic pentru pneumofilia Legionella și ciupercile endemice sunt teste independente de cultură care pot fi efectuate pe probe de urină sau BAL. Aceste teste oferă timpi de răspuns mai rapid și o sensibilitate mai mare decât culturile respiratorii. Utilizarea lor a demonstrat gama largă de agenți patogeni care provoacă ICHP, inclusiv Pneumocystis, precum și lipsa sezonalității virusului respirator (68) și eliminarea pe termen lung a acizilor nucleici virali adesea observate în ICH (69). Înainte de pandemia COVID-19, noile panouri multiplex ale tractului respirator inferior ofereau testarea amplă a peste 24 de ținte cu o durată mai mică de 90-minut, împreună cu cuantificarea agenților patogeni detectați (70); COVID-19 a accelerat și mai mult disponibilitatea diagnosticelor moleculare de mare capacitate. Aceste panouri, fără a fi surprinzător, detectează adesea mai mulți agenți patogeni decât abordările tipice bazate pe cultură (71). Cu toate acestea, aceste instrumente nu au acoperire pentru ciuperci, citomegalovirus și câțiva agenți patogeni bacterieni importanți în ICH, cum ar fi Nocardia, Actinomyces și Stenotrophomonas (72).

Metagenomică și abordări viitoare ale ICHP

Definiția clinică existentă a pneumoniei este sindromică și lipsită de specificitate. O strategie de diagnostic promițătoare pentru identificarea agenților patogeni în ICHP este încorporarea tehnicilor metagenomice și metatranscriptomice, în care ADN-ul sau ARN-ul din probele respiratorii sunt extrase, secvențiate (cu sau fără amplificare PCR), clasificate și interpretate. Această abordare are avantajul de a fi agnostică din punct de vedere taxonomic: capabilă să identifice agenți patogeni independent de filogenia lor (bacteriană, fungică, virală și protozoară). Detectarea rapidă a genelor de rezistență ar putea informa selecția agenților antimicrobieni mai rapid decât testarea rezistenței pe bază de cultură. Progresele recente în secvențierea nanoporilor au făcut posibilă secvențierea în timp real, la cerere, iar studiile timpurii de demonstrare a principiului au demonstrat potențialul său de a identifica agenții patogeni respiratori în câteva ore de la prelevare (73, 74). În plus, metatranscriptomica în timp real ar putea oferi clinicienilor o caracterizare bogată, cu dimensiuni înalte, a răspunsului gazdei și a deficiențelor acestuia. Cu toate acestea, implementarea clinică poate fi dificilă din cauza caracteristicilor de detectare, a cerințelor bioinformatice și a problemelor de rambursare (75). Mai mult, sensibilitatea crescută a tehnicilor bazate pe secvențiere a estompat diferențele dintre agenți patogeni, colonizatori, comensali și contaminanți, deoarece detectarea agenților patogeni tipici în probele respiratorii nu implică neapărat infecție acută. Abordările bazate pe cultură pentru identificarea microbiană sunt adesea prea lente și insensibile pentru a informa terapia antimicrobiană țintită în timp util, necesitând utilizarea unor scheme de tratament empirice. Metodele bazate pe PCR sunt mai rapide, dar acestea necesită o țintă predefinită pentru identificare; chiar și un panou larg multiplex nu poate cuprinde o gamă largă de agenți patogeni din ICHP. Metagenomica poate reprezenta următoarea frontieră pentru înțelegerea interacțiunilor patogen-gazdă, dar aplicarea clinică necesită cercetări suplimentare. Având în vedere aceste limitări, grupul a dezvoltat un algoritm de diagnostic practic clinic pentru ICHP, care ține cont de diversitatea prezentărilor clinice și de o diferență largă de agenți patogeni din cauza mecanismelor care stau la baza răspunsului afectat al gazdei și a modalităților de diagnostic disponibile în prezent.

Tabelul 3. Agenții patogeni oportuniști din plămâni care ar trebui să determine luarea în considerare a unui defect imunitar al gazdei (dacă nu se știe deja că este o gazdă imunocompromisă)

Tabelul 3. (Continuare)

Declarație de consens

Diagnosticul de ICHP necesită suspiciunea clinică a unei infecții pulmonare, cu sau fără semne și simptome clinice compatibile și cu dovezi radiografice ale unui infiltrat pulmonar nou sau agravat. Din cauza numeroaselor defecte ale gazdei potențiale și agenți patogeni care se pot prezenta ca ICHP, grupul a stabilit că criteriile de diagnostic formale pentru ICHP ar fi cel mai bine prezentate ca un algoritm. După cum este prezentat în Figura 1, la o gazdă cu un defect imunitar cunoscut, diagnosticul de ICHP este determinat în continuare de prezentarea clinică compatibilă, identificarea posibilă a patogenului și excluderea cauzelor concurente ale manifestărilor clinice, microbiologice și radiografice. Figura 2 prezintă un algoritm de diagnostic alternativ pentru ICHP care se adresează pacienților fără defecte imune cunoscute anterior, care prezintă dovezi de pneumonie cauzată de un agent patogen neobișnuit sau oportunist, crescând posibilitatea ICHP.

Declarația de clarificare 1: Manifestările clinice ale pneumoniei sunt adesea atipice în ICH; prin urmare, nu sunt necesare semne și simptome de pneumonie. Cu toate acestea, ar trebui să existe dovezi radiografice ale unei infecții ale tractului respirator inferior pentru un diagnostic de ICHP. Semnele și simptomele clasice compatibile cu infecția pulmonară includ tuse, febră, leucocitoză, hipoxemie, dificultăți de respirație, dureri pleuritice în piept și zgomote respiratorii bronșice. Aceste semne și simptome nu sunt întotdeauna prezente în ICH, chiar și atunci când sunt prezente opacități radiografice sugestive pentru pneumonie. De exemplu, aspergiloza pulmonară invazivă la un primitor HCT pe corticosteroizi pentru boala grefă contra gazdă se poate prezenta asimptomatic, boala pulmonară fiind detectată incidental pe tomografia computerizată toracică. În schimb, poate exista o suspiciune clinică ridicată pentru pneumonie la un individ ICH cu simptome compatibile, dar un număr redus de constatări la radiografiile toracice de rutină. Acest lucru ar trebui să determine o evaluare suplimentară cu o tomografie computerizată toracică. Având în vedere multiple cauze nonpulmonare de infecție și inflamație în ICH, constatările în concordanță cu o infecție pe imagistică trebuie să fie prezente pentru diagnosticul ICHP.

Afirmația de clarificare 2: Deși anomaliile radiografice sunt necesare pentru un diagnostic de pneumonie infecțioasă, nu toate constatările radiografice reprezintă infecție. Populațiile ICH sunt, de asemenea, expuse riscului pentru o varietate de afecțiuni pulmonare neinfecțioase, care trebuie să fie diferențiate de pneumonia infecțioasă. De exemplu, diagnosticul diferențial al nodulilor pulmonari la un pacient cu poliartrită reumatoidă pe etanercept include nodulii reumatoizi și malignitatea, precum și tuberculoza și boala fungică endemică.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Declarația clarificatoare 3: Diagnosticul ICHP nu necesită detectarea unui microorganism cauzator, mai ales dacă nu este prezent un diagnostic alternativ compatibil neinfectios. Identificarea în timp util a unei etiologii în ICHP nu este întotdeauna fezabilă, dar nu ar trebui să întârzie terapia empirică dacă tratamentul prompt este dictat de situația clinică. Deși a existat un consens larg că diagnosticul ICHP nu necesită detectarea unui microorganism cauzator, ar trebui depuse eforturi concertate pentru a identifica un anumit agent patogen prin metodele disponibile dependente de cultură și independente, având în vedere diferența largă în ICHP și implicațiile pentru tratament. Aceasta va implica adesea bronhoscopie cu BAL și/sau biopsii transbronșice pentru a evalua agenții patogeni tipici și oportuniști, precum și diagnostice alternative neinfecțioase (Tabelul 2). Declarația de clarificare 4: Identificarea unui organism oportunist în plămâni ar trebui să determine evaluarea unui defect imunitar subiacent al gazdei (Figura 2 și Tabelul 3). Detectarea unui agent patogen neobișnuit la o gazdă aparent normală poate indica un defect imunitar subiacent. Exemplele includ cazul aspergilozei invazive fără factori de risc aparenti, care poate determina investigarea PID din cauza erorilor înnăscute ale imunității. Pneumonia cu Pneumocystis la un individ fără imunosupresie iatrogenă ar trebui să determine investigarea infecției cu HIV sau a BIP. Dacă se găsește un defect imunitar în cadrul unei astfel de pneumonii, atunci ICHP este diagnosticat.

Figura 1. Criterii de diagnostic și algoritm pentru pneumonie la o gazdă cu un defect imunitar cunoscut. Semnele și simptomele clinice includ febră, tuse, producție de spută, precum și hipoxemie, care ar trebui să determine evaluarea cu imagistica toracică. La gazda imunocompromisă, infiltratele pulmonare pot să nu fie evidente prin radiografie toracică și pot necesita o tomografie computerizată pentru detectare. Trebuie remarcat faptul că gazdele imunocompromise pot avea etiologii infecțioase și neinfecțioase concomitente și multiple ale infiltratelor pulmonare (de exemplu, pneumonie virală, aspergiloză invazivă și insuficiență cardiacă congestivă). ICH=gazde imunodeprimate.

Figura 2. Criterii de diagnostic și algoritm pentru pneumonie la o gazdă fără un defect imunitar cunoscut. În acest scenariu, un agent patogen oportunist este detectat la un pacient cu infiltrate radiografice. Imunocompromisul de bază poate fi de asemenea suspectat cu o prezentare radiografică neobișnuită care sugerează o infecție oportunistă (de exemplu, leziuni chistice ca o prezentare a pneumoniei Pneumocystis). ICH=gazde imunodeprimate.

Concluzii

Utilizarea definiției propuse a ICHP și a algoritmilor de diagnosticare este dublă: în primul rând, pentru a oferi un cadru conceptual pentru clinicieni să recunoască și să diagnosticheze pneumonia în ICH; în al doilea rând, să furnizeze criterii consecvente pentru includerea ICH în studiile clinice și studiile intervenționale. Prin consens, ancorăm definiția ICHP pe prezența unei tulburări de apărare imună a gazdei care precede pneumonia infecțioasă. Definițiile ICH și ICHP vor evolua odată cu o înțelegere suplimentară a imunității. Am subliniat nevoia de a identifica biomarkeri cuantificabili suplimentari și indici compoziți ai deficienței imune care reflectă mai exact starea de imunocompromis a unui individ. Imunofenotiparea populațiilor ICH și corelarea cu prezentările bolii și povara patogenilor ar permite stratificarea riscului ICHP care ar putea fi tradusă în clinică. Dezvoltarea unor tehnici mai sensibile în detectarea agenților patogeni, cum ar fi metagenomica, alături de imunofenotiparea clinică, va îmbunătăți abordările diagnostice și terapeutice și va ajuta la îmbunătățirea înțelegerii noastre a ICHP. ICH-urile sunt o populație vulnerabilă și nedeservită a cărei îngrijire va beneficia de definiții mai clare și investigații ulterioare.

Referințe

1 Harpaz R, Dahl RM, Dooling KL. Prevalența imunosupresiei în rândul adulților din SUA, 2013. JAMA 2016;316:2547–2548.

2 Pilch NA, Bowman LJ, Taber DJ. Tendințele de imunodepresie în transplantul de organe solide: viitorul individualizării, monitorizării și managementului. Farmacoterapia 2021;41:119–131.

3 UNAIDS. Statistici globale HIV & SIDA - fișă informativă. 2022 [accesat 29 septembrie 2022]. Disponibil de la: https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet.

4 Yoke LH, Lee JM, Krantz EM, Morris J, Marquis S, Bhattacharyya P, și colab. Caracteristicile clinice și virologice și rezultatele bolii coronavirus 2019 la un centru de cancer. Deschideți forumul Infect Dis 2021;8:ofab193.

5 Ward D, Gørtz S, Thomson Ernst M, Andersen NN, Kjær SK, Hallas J, et al. Efectul imunosupresoarelor asupra prognosticului infecției cu SARS CoV-2. Eur Respir J 2022;59:2100769.

6 Sousa D, Justo I, Domınguez A, Manzur A, Izquierdo C, Ruiz L, et al. Pneumonia dobândită în comunitate la pacienții vârstnici imunocompromiși: incidență, organisme cauzale și rezultat. Clin Microbiol Infect 2013;19:187–192.

7 Di Pasquale MF, Sotgiu G, Gramegna A, Radovanovic D, Terraneo S, Reyes LF, et al.; Anchetatorii GLIMP. Prevalența și etiologia pneumoniei comunitare la pacienții imunocompromiși. Clin Infect Dis 2019;68:1482–1493.

8 Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K și colab. Diagnosticul și tratamentul adulților cu pneumonie comunitară. Un ghid oficial de practică clinică al Societății Americane de Torac și al Societății de Boli Infecțioase din America. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:e45–e67.

9 Ramirez JA, Musher DM, Evans SE, Dela Cruz C, Crothers KA, Hage CA, et al. Tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate la adulții imunocompromiși: o declarație de consens cu privire la strategiile inițiale. Cufăr 2020;158:1896–1911.

10 Hughes K, Middleton DB, Nowalk MP, Balasubramani GK, Martin ET, Gaglani M, et al.; Anchetatorii studiului HAIVEN. Eficacitatea vaccinului antigripal pentru prevenirea spitalizărilor gripale confirmate de laborator la adulții imunodeprimați. Clin Infect Dis 2021; 73:e4353–e4360.

11 Azoulay E, Russell L, Van de Louw A, Metaxa V, Bauer P, Povoa P, et al.; Nouă-i anchetatori. Diagnosticul infecțiilor respiratorii severe la pacienții imunodeprimați. Terapie intensivă Med 2020;46:298–314.

12 Schmedt N, Heuer OD, H€ ackl D, Sato R, Theilacker C. Povara pneumoniei dobândite în comunitate, factori predispozanți și costurile legate de îngrijirea sănătății la pacienții cu cancer. BMC Health Serv Res 2019;19:30.

13 Garcia JB, Lei X, Wierda W, Cortes JE, Dickey BF, Evans SE, et al. Pneumonie în timpul chimioterapiei de inducție a remisiunii la pacienții cu leucemie acută. Ann Am Thorac Soc 2013;10:432–440.

14 National Comprehensive Cancer Network. Rețeaua națională cuprinzătoare de cancer v2.0.2020. 2020 [accesat 29 septembrie 2022]. Disponibil la: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines detail?category=3&id=1457.

15 Williams KM, Ahn KW, Chen M, Aljurf MD, Agwu AL, Chen AR și colab. Incidența, mortalitatea și momentul pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci după transplantul de celule hematopoietice: o analiză CIBMTR. Transplant de măduvă osoasă 2016;51:573–580.

16 Shah DP, Ghantoji SS, Ariza-Heredia EJ, Shah JN, El Taoum KK, Shah PK și colab. Indicele de scor al imunodeficienței pentru a prezice rezultate slabe la primitorii de transplant de celule hematopoietice cu infecții cu RSV. Blood 2014;123:3263–3268.

17 Chemaly RF, Hanmod SS, Rathod DB, Ghantoji SS, Jiang Y, Doshi A, et al. Caracteristicile și rezultatele infecțiilor cu virus paragripal la 200 de pacienți cu leucemie sau primitori de transplant de celule stem hematopoietice. Blood 2012;119:2738–2745. [Quiz, p. 2969.]

18 Martino R, Porras RP, Rabella N, Williams JV, Ramila E, Margall N, et al. Studiu prospectiv al incidenței, caracteristicilor clinice și rezultatului infecțiilor simptomatice ale tractului respirator superior și inferior cu virusuri respiratorii la primitorii adulți de transplant de celule stem hematopoietice pentru afecțiuni maligne hematologice. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:781–796.

19 Seo S, Gooley TA, Kuypers JM, Stednick Z, Jerome KR, Englund JA, et al. Infecții cu metapneumovirus uman în urma transplantului de celule hematopoietice: factori asociați cu progresia bolii. Clin Infect Dis 2016;63:178–185.

20 Kampouri E,Walti CS, Gauthier J, Hill JA. Gestionarea hipogamaglobulinemiei la pacienții tratați cu terapie cu celule CAR-T: puncte cheie pentru clinicieni. Expert Rev Hematol 2022;15:305–320.

21 Ito Y, Honda A, Kurokawa M. Vaccinul ARNm COVID-19 la pacienții cu malignitate limfoidă sau terapie cu anticorpi anti-CD20: o revizuire sistematică și meta-analiză. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2022;22:e691–e707.

22 Wong JL, Evans SE. Pneumonia bacteriană la pacienții cu cancer: noi factori de risc și management. Clin Chest Med 2017;38:263–277.

23 Afessa B, Green W, Chiao J, Frederick W. Complicațiile pulmonare ale infecției cu HIV: constatările autopsiei. Chest 1998;113:1225–1229.

24 Grubb JR, Moorman AC, Baker RK, Masur H. Spectrul în schimbare al bolii pulmonare la pacienții cu infecție HIV pe terapie antiretrovială. SIDA 2006;20:1095–1107.

25 Cribbs SK, Crothers K, Morris A. Patogeneza bolilor pulmonare legate de HIV: imunitate, infecție și inflamație. Physiol Rev 2020;100:603–632.

26 Staitieh BS, Egea EE, Guidot DM. Disfuncția imună înnăscută pulmonară în virusul imunodeficienței umane. Am J Respir Cell Mol Biol 2017;56:563–567.

27 Zifodya JS, Crothers K. Tratarea pneumoniei bacteriene la persoanele care trăiesc cu HIV. Expert Rev Respir Med 2019;13:771–786.

28 Garg S, Kim L, Whitaker M, O'Halloran A, Cummings C, Holstein R, et al. Ratele de spitalizare și caracteristicile pacienților internați cu boală coronavirus confirmată în laborator 2019-COVID-19, 14 state, martie 1-30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:458–464.

29 Garcia Garrido HM, Mak AMR, Wit FWNM, Wong GWM, Knol MJ, Vollaard A, et al. Incidența și factorii de risc pentru boala pneumococică invazivă și pneumonia dobândită în comunitate la persoanele infectate cu virusul imunodeficienței umane într-un cadru cu venituri mari. Clin Infect Dis 2020;71:41–50.

30 Auld SC, Staitieh BS. HIV și „punctul de referință” al tuberculozei: modul în care HIV afectează răspunsurile macrofagelor alveolare la tuberculoză și pregătește scena pentru boala progresivă. Retrovirology 2020;17:32.

31 Charles TP, Shellito JE. Infecția cu virusul imunodeficienței umane și apărarea gazdei în plămâni. Semin Respir Crit Care Med 2016;37:147–156. 32 Cain DW, Cidlowski JA. Reglarea imună prin glucocorticoizi. Nat Rev Immunol 2017;17:233–247.

33 Ledoux MP, Guffroy B, Nivoix Y, Simand C, Herbrecht R. Aspergiloza pulmonară invazivă. Semin Respir Crit Care Med 2020;41:80–98.

34 Delliere S, Dudoignon E, Fodil S, Voicu S, Collet M, Oillic PA, et al. Factori de risc asociați cu aspergiloza pulmonară asociată COVID-19-la pacienții de UTI: o cohortă retrospectivă multicentrică franceză. Clin Microbiol Infect 2020;27:790.e1–790.e5.

35 Almirall J, Serra-Prat M, Bolıbar I, Balasso V. Factori de risc pentru pneumonia dobândită în comunitate la adulți: o revizuire sistematică a studiilor observaționale. Respirație 2017;94:299–311.

36 Youssef J, Novosad SA, Winthrop KL. Riscul de infecție și siguranța utilizării corticosteroizilor. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:157–76, ix–x.

37 Keane J, Bresnihan B. Reactivarea tuberculozei în timpul terapiei imunosupresoare în bolile reumatice: strategii diagnostice și terapeutice. Curr Opin Rheumatol 2008;20:443–449.

38 Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, Manners S, Skamene E, Long R, et al. Agenți anti-factori de necroză tumorală și risc de tuberculoză: mecanisme de acțiune și management clinic. Lancet Infect Dis 2003;3:148–155.

39 Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberculoza este asociată cu infliximab, un agent alfa-neutralizant al factorului de necroză tumorală. N Engl J Med 2001; 345:1098–1104.

40 Baddley JW, Cantini F, Goletti D, Gomez-Reino JJ, Mylonakis E, San-Juan R, et al. Grupul de studiu ESCMID pentru infecții la gazde compromise (ESGICH) document de consens privind siguranța terapiilor țintite și biologice: o perspectivă a bolilor infecțioase (molecule efectoare imune solubile [I]: agenți anti-tumoral necrosis factor-a). Clin Microbiol Infect 2018;24:S10–S20.

41 Hanly JG, Lethbridge L. Utilizarea medicamentelor antireumatice modificatoare ale bolii, a medicamentelor biologice și a corticosteroizilor la pacienții în vârstă cu artrită reumatoidă de peste 20 de ani. J Rheumatol 2021;48:977–984.

42 Minozzi S, Bonovas S, Lytras T, Pecoraro V, Gonzalez-Lorenzo M, Bastiampillai AJ, et al. Riscul de infecții folosind agenți anti-TNF în artrita reumatoidă, artrita psoriazică și spondilita anchilozantă: o revizuire sistematică și meta-analiză. Expert Opin Drug Saf 2016;15: 11–34.

43 Cantini F, Nannini C, Niccoli L, Iannone F, Delogu G, Garlaschi G, et al.; SAFEBIO (grup de lucru multidisciplinar italian pentru screeningul tuberculozei înainte și în timpul terapiei biologice). Ghid pentru managementul pacienților cu infecție tuberculoasă latentă care necesită terapie biologică în practica clinică de reumatologie și dermatologie. Autoimmun Rev 2015;14:503–509.

44 Winthrop KL, Mariette X, Silva JT, Benamu E, Calabrese LH, Dumusc A, et al. Grupul de studiu ESCMID pentru infecții la gazde compromise (ESGICH) document de consens privind siguranța terapiilor țintite și biologice: o perspectivă a bolilor infecțioase (molecule efectoare imune solubile [II]: agenți care vizează interleukine, imunoglobuline și factori de complement). Clin Microbiol Infect 2018;24:S21–S40.

45 Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, Lindsey S, Takeuchi T, Fleischmann R, et al. Infecții în studiile clinice cu baricitinib pentru pacienții cu poliartrită reumatoidă activă. Ann Rheum Dis 2020;79:1290–1297.

46 Winthrop KL, Park SH, Gul A, Cardiel MH, Gomez-Reino JJ, Tanaka Y, et al. Tuberculoza și alte infecții oportuniste la pacienții cu poliartrită reumatoidă tratați cu tofacitinib. Ann Rheum Dis 2016;75:1133–1138.

47 Koike T, Harigai M, Inokuma S, Ishiguro N, Ryu J, Takeuchi T, et al. Eficacitatea și siguranța tocilizumabului: supravegherea după punerea pe piață a 7901 de pacienți cu poliartrită reumatoidă în Japonia. J Rheumatol 2014;41: 15–23.

48 Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Siguranță integrată în studiile clinice cu tocilizumab. Arthritis Res Ther 2011;13: R141.

49 Evangelatos G, Koulouri V, Iliopoulos A, Fragoulis GE. Tuberculoză și DMARD sintetice sau biologice vizate, dincolo de inhibitorii factorului de necroză tumorală. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020;12:1759720X20930116.

50 Nogueira M, Warren RB, Torres T. Riscul de reactivare a tuberculozei cu inhibitori de interleukină (IL)-17 și IL-23 în timpul psoriazisului pentru o schimbare de paradigmă. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021;35:824–834.

51 Harigai M, Koike R, Miyasaka N; Grupul de studiu al pneumoniei cu Pneumocystis în cadrul terapiei cu factor de necroză antitumorală (PAT). Pneumonie cu Pneumocystis asociată cu infliximab în Japonia. N Engl J Med 2007;357:1874–1876.

52 Roberts MB, Fishman JA. Agenți imunosupresori și risc infecțios în transplant: gestionarea „starii nete de imunosupresie”. Clin Infect Dis 2021;73:e1302–e1317.

53 Dulek DE, Mueller NJ; Comunitatea de practică a bolilor infecțioase AST. Pneumonia în transplantul de organe solide: ghiduri de la Comunitatea de Practică a Societății Americane de Transplantare Boli Infecțioase. Clin Transplant 2019;33:e13545.

54 Fisher CE, Preiksaitis CM, Lease ED, Edelman J, Kirby KA, Leisenring WM, et al. Infecție simptomatică cu virus respirator și disfuncție cronică a alogrefei pulmonare. Clin Infect Dis 2016;62:313–319.

55 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM și colab. Erori înnăscute ale imunității umane: actualizare din 2022 privind clasificarea de la comitetul de experți al Uniunii Internaționale a Societăților Imunologice. J Clin Immunol 2022;42:1473–1507.

56 Li J, Vinh DC, Casanova JL, Puel A. Erori înnăscute ale imunității care stau la baza bolilor fungice la indivizi altfel sănătoși. Curr Opin Microbiol 2017;40:46–57.

57 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM și colab. Gama din ce în ce mai mare de noi erori înnăscute ale imunității: o actualizare intermediară a comitetului IUIS. J Clin Immunol 2021;41:666–679.

58 Cheng A, Olanda SM. Autoanticorpi anticitokine: autoimunitate care incalca imunitatea antimicrobiana. J Allergy Clin Immunol 2022; 149:24–28.

59 Puel A, Bastard P, Bustamante J, Casanova JL. Autoanticorpi umani care stau la baza bolilor infecțioase. J Exp Med 2022;219:e20211387.

60 van Kessel DA, Hoffman TW, Kwakkel-van Erp JM, Oudijk ED, Zanen P, Rijkers GT și colab. Urmărirea pe termen lung a statusului imun umoral la pacienții adulți de transplant pulmonar. Transplant 2017;101:2477–2483.

61 Ling X, Xiong J, Liang W, Schroder PM, Wu L, Ju W și colab. Poate testarea funcției celulelor imune să identifice pacienții cu risc de infecție sau respingere? O meta-analiză. Transplant 2012;93:737–743.

62 Fishman JA. Infecția la primitorii de transplant de organe solide. N Engl J Med 2007;357:2601–2614.

63 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Managementul adulților cu pneumonie dobândită în spital și asociată cu ventilatorul: ghiduri de practică clinică din 2016 de către Infectious Diseases Society of America și American Thoracic Society. Clin Infect Dis 2016;63:e61–e111.

64 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Rezumat executiv: managementul adulților cu pneumonie dobândită în spital și asociată cu ventilatorul: ghiduri de practică clinică din 2016 de către Infectious Diseases Society of America și American Thoracic Society. Clin Infect Dis 2016;63:575–582.

65 Tarrand JJ, Lichterfeld M, Warraich I, Luna M, Han XY, May GS, et al. Diagnosticul infecțiilor invazive de mucegai septat. O corelație între cultura microbiologică și examenul histologic sau citologic. Am J Clin Pathol 2003;119:854–858.

66 Tarrand JJ, Han XY, Kontoyiannis DP, May GS. Aspergillus hyphae în țesutul infectat: dovezi ale adaptării fiziologice și efect asupra recuperării culturii. J Clin Microbiol 2005;43:382–386.

67 Kontoyiannis DP, Chamilos G, Hassan SA, Lewis RE, Albert ND, Tarrand JJ. Creșterea recuperării culturii de zigomicete în condiții de temperatură fiziologică. Am J Clin Pathol 2007;127:208–212.

68 Milano F, Campbell AP, Guthrie KA, Kuypers J, Englund JA, Corey L, et al. Detectarea rinovirusului uman și a coronavirusului în rândul beneficiarilor de transplant de celule stem hematopoietice alogene. Blood 2010;115: 2088–2094.

69 de Lima CR, Mirandolli TB, Carneiro LC, Tusset C, Romer CM, Andreolla HF, et al. Extinderea virală respiratorie prelungită la pacienții cu transplant. Transpl Infect Dis 2014;16:165–169.

70 Buchan BW, Armand-Lefevre L, Anderson N. Diagnosticul molecular al pneumoniei (inclusiv panouri multiplex). Clin Chem 2021;68:59–68.

71 Buchan BW, Windham S, Balada-Llasat JM, Leber A, Harrington A, Relich R, et al. Comparație practică a panoului de pneumonie BioFire FilmArray cu metodele de diagnosticare de rutină și impactul potențial asupra administrării antimicrobiene la pacienții adulți internați în spital cu infecții ale tractului respirator inferior. J Clin Microbiol 2020;58:e00135-20.

72 Murphy CN, Fowler R, Balada-Llasat JM, Carroll A, Stone H, Akerele O, et al. Evaluarea multicentrică a panoului de pneumonie/pneumonie plus BioFire FilmArray pentru detectarea și cuantificarea agenților infecției tractului respirator inferior. J Clin Microbiol 2020;58: e00128-20.

73 Pendleton KM, Erb-Downward JR, Bao Y, Branton WR, Falkowski NR, Newton DW și colab. Identificarea rapidă a agenților patogeni în pneumonia bacteriană folosind metagenomica în timp real. Am J Respir Crit Care Med 2017;196:1610–1612.

74 Charalampous T, Kay GL, Richardson H, Aydin A, Baldan R, Jeanes C, et al. Metagenomica Nanopore permite diagnosticarea clinică rapidă a infecțiilor bacteriene ale căilor respiratorii inferioare. Nat Biotechnol 2019;37:783–792.

75 Greninger AL. Provocarea metagenomicii diagnostice. Expert Rev Mol Diagn 2018;18:605–615.

76 Zhang H, He F, Li P, Hardwidge PR, Li N, Peng Y. Rolul imunității înnăscute în infecțiile pulmonare. BioMed Res Int 2021;2021:6646071.

77 Bonanni P, Grazzini M, Niccolai G, Paolini D, Varone O, Bartoloni A, et al. Vaccinări recomandate pentru pacienții adulți asplenici și hiposplenici. Hum Vaccin Immunother 2017;13:359–368.

78 Nonas S. Manifestări pulmonare ale tulburărilor de imunodeficiență primară. Immunol Allergy Clin North Am 2015;35:753–766.

79 Cinetto F, Scarpa R, Rattazzi M, Agostini C. Spectrul larg de boli pulmonare în deficiențe primare de anticorpi. Eur Respir Rev 2018;27: 180019.

80 Skattum L, van Deuren M, van der Poll T, Truedsson L. Stări de deficit de complement și infecții asociate. Mol Immunol 2011;48: 1643–1655.

81 Lombardi A, Villa S, Castelli V, Bandera A, Gori A. Epuizarea celulelor T în Mycobacterium tuberculosis și infecția cu micobacterii nontuberculoase: fiziopatologie și perspective terapeutice. Microorganisme 2021;9:2460.

82 Lewinsohn DM, Lewinsohn DA. Noi concepte în apărarea gazdei împotriva tuberculozei. Clin Chest Med 2019;40:703–719.

83 Wu UI, Olanda SM. Susceptibilitatea gazdei la infecții micobacteriene non-tuberculoase. Lancet Infect Dis 2015;15:968–980.

84 Lynch JP III, Reid G, Clark NM. Nocardia spp.: o cauză rară a pneumoniei la nivel global. Semin Respir Crit Care Med 2020;41:538–554.

85 Schlossberg D, Bonoan J. Legionella și imunosupresia. Semin Respir Infect 1998;13:128–131.

86 Jellinge ME, Hansen F, Coia JE, Song Z. Herpes simplex virus type 1 pneumonia-a review. J Intensive Care Med 2021;36:1398–1402.

87 Fonseca Brito L, Brune W, Stahl FR. Pneumonită cu citomegalovirus (CMV): tropism celular, inflamație și imunitate. Int J Mol Sci 2019;20:3865.

88 Hill JA, Vande Vusse LK, Xie H, Chung EL, Yeung CCS, Seo S, et al. Herpesvirusul uman 6b și boala tractului respirator inferior după transplantul de celule hematopoietice. J Clin Oncol 2019;37:2670–2681.

89 Seo S, Renaud C, Kuypers JM, Chiu CY, Huang ML, Samayoa E, et al. Sindromul de pneumonie idiopatică după transplant de celule hematopoietice: dovezi ale etiologiilor infecțioase oculte. Sânge 2015; 125:3789–3797.

90 Leung J, Broder KR, Marin M. Severe varicella in persons vaccinated with varicella vaccine (breakthrough varicella): a systematic literature review. Expert Rev Vaccines 2017;16:391–400.

91 Pi~ nana JL, Perez A, Montoro J, Hernani R, Lorenzo I, Gimenez E, et al. Efectul calendarului asupra mortalității infecțiilor cu virusul respirator dobândit în comunitate în primul an după transplantul de celule stem hematopoietice alogene: un studiu epidemiologic prospectiv. Transplant de măduvă osoasă 2020;55:431–440.

92 Pochon C, Voigt S. Respiratory virus infecties in hematopoietic cell transplant recipients. Front Microbiol 2019;9:3294.

93 Chemaly RF, Shah DP, Boeckh MJ. Managementul infecțiilor virale respiratorii la primitorii de transplant de celule hematopoietice și la pacienții cu afecțiuni maligne hematologice. Clin Infect Dis 2014;59:S344–S351.

94 Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al.; Clinicieni COVID-STORM; Clinicieni COVID; Imagine COVID Group; Grupul francez de studiu de cohortă COVID; Cohorta CoV-Contact; Amsterdam UMC Covid-19 Biobank; Efort genetic uman COVID; NIAID-USUHS/TAGC COVID Immunity Group. Erori înnăscute ale imunității cu IFN de tip I la pacienții cu COVID care pune viața în pericol-19. Science 2020;370:eabd4570.

95 Munting A, Manuel O. Infecții virale în transplantul pulmonar. J Thorac Dis 2021;13:6673–6694.

96 Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, Tobian AAR, Massie AB, Segev DL, et al. Răspunsul anticorpilor la 2-doza ​​SARS-CoV-2 serie de vaccin ARNm la primitorii de transplant de organe solide. JAMA 2021;325: 2204–2206.

97 Smith JA, Kauffman CA. Infecții fungice pulmonare. Respirologie 2012; 17:913–926.

98 Pergam SA. Pneumonie fungică la pacienții cu afecțiuni maligne hematologice și transplant de celule hematopoietice. Clin Chest Med 2017;38:279–294.

99 Thompson GR III, Young JH. Infecții cu Aspergillus. N Engl J Med 2021;385:1496–1509.

100 Charpentier E, Menard S, Marques C, Berry A, Iriart X. Răspunsul imun în infecțiile cu Pneumocystis în funcție de starea sistemului imunitar al gazdei. J Fungi (Basel) 2021;7:625.

101 Fishman JA. Pneumocystis jiroveci. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41:141–157.

102 Kunst H, Mack D, Kon OM, Banerjee AK, Chiodini P, Grant A. Infecții parazitare ale plămânului: un ghid pentru medicul respirator. Thorax 2011;66:528–536.