Impactul asupra funcției renale grefate a Rocuronium-sugammadex vs Cisatracurium neostigmine Strategia pentru managementul blocului neuromuscular.

Discuţie

În acest studiu, s-a dovedit că sugammadexul administrat pentru a inversa un NMB indus de rocuroniu îmbunătățește recuperarea dupătransplant de rinichi. Comparativ custrategia cisatracurium-neostigmină, strategia rocuronium-sugammadex a dus la o incidență mai mică a evenimentelor respiratorii postoperatorii, externare mai rapidă în secția de chirurgie, internare în UTI mai scăzută și valori mai bune alefunctia rinichilordupa operatie.

CÂT TIMP TREBUIE PENTRU CISTANCHEA?

La pacientii cuinsuficiență renală, s-a demonstrat că sugammadexul inversează eficient atât NMB moderat (Staals și colab. 2008; Staals și colab. 2010) cât și profund (Cammu și colab. 2012; de Souza și colab. 2015; Panhuizen și colab. 2015) indus de rocuroniu. Nu au fost raportate complicații, probabil sau posibil legate de medicamentul de inversare (Staals și colab. 2008; Staals și colab. 2010; Cammu și colab. 2012; de Souza și colab. 2015; Panhuizen și colab. 2015). La pacienții supuși transplantului de rinichi, utilizarea cu succes a sugammadex pentru inversarea NMB moderată indusă de rocuroniu a fost raportată de studii observaționale retrospective (Unter-Buchner, 2016; Ono și colab. 2018; Arslantas și Cevik, 2019; Adams și colab. 2020; Paredes et al., 2020; Efectele potențiale ale sugammadex, sau complexul sugammadex rocuronium, asupra funcției renale și riscul de recidivă postoperatorie a BNM sunt principalele preocupări legate de strategia rocuronium-sugammadex la subiecții cu BRST, inclusiv cei supuși transplantului renal.

După administrare, sugammadex (și complexele sugammadex-rocuroniu) este excretat (Bom și colab. 2009; Staals și colab. 2010). Într-un studiu de farmacocinetică, excreția de sugammadex marcat cu (14)C a fost rapidă, aproximativ 70% din doză excretată în 6 ore și aproximativ 90% în 24 de ore. În consecință, calea majoră de eliminare a rocuroniului se modifică de la calea hepatică la cea renală (Peeters et al. 2011). La pacienții cu BRST, clearance-ul plasmatic total al sugammadexului a fost de 17 ori mai mic, iar timpul mediu de înjumătățire prin eliminare a fost de 16 ori mai mare în grupul cu insuficiență renală comparativ cu controlul (Staals et al. 2010). Prin urmare, administrarea de sugammadex după procurarea mediului are ca rezultat expunerea prelungită a glomerulilor și tubilor renali la complexele sugammadex și sugammadex-rocuronium, ceea ce duce la rolul lor ipotetizat în insuficiența renală după intervenție chirurgicală (Bostan et al. 2011). Cu toate acestea, ciclodextrinele sunt oligozaharide ciclice foarte solubile în apă, fără activitate biologică intrinsecă; prin urmare, este puțin probabil ca efectele secundare să apară după administrare (Staals et al. 2011). Studiile de toxicitate asupra ciclodextrinelor au arătat că medicamentele sunt bine tolerate și nu provoacă efecte toxicologice (Munro et al. 2004). De asemenea, sugammadex, aparținând familiei - ciclodextrinelor, este biologic inactiv și, administrat în doza recomandată, este bine tolerat la pacienții cu insuficiență renală (Staals et al. 2008; Staals et al. 2010; Cammu et al. 2012; de Souza et al. 2020; Într-un studiu experimental, numai sugammadex administrat la o doză mai mare (96 mg/kg) decât cea recomandată (mai mică sau egală cu 16 mg/kg) a dus la o creștere semnificativă a modificărilor histopatologice la nivelul rinichiului de șobolan (dilatație, vacuolare vasculară și hipertrofie, infiltrare a limfocitelor și desfacere a celulelor tubulare) în comparație cu grupul de control (Bostan și colab. 2011). Descoperiri similare au fost raportate la șobolanii diabetici induși de streptozotocină. Nefropatia diabetică predispune la modificări ale țesuturilor renale, inclusiv inflamație, degenerare, necroză, dilatare tubulară, degenerare a celulelor tubulare, dilatare în spațiul lui Bowman, gips tubular hialin și infiltrare limfocitară. În probele de țesut renal, s-a constatat o creștere semnificativă a modificărilor histopatologice după tratamentul cu sugammadex 96 mg/kg, dar nu cu sugammadex 16 mg/kg, comparativ cu controlul diabetic (Kip et al. 2015). Aceste rezultate sugerează că, la dozele recomandate, sugammadexul nu are un impact semnificativ asupra funcției renale (Bostan et al. 2011), precum și în cazul nefropatiei diabetice (Kip et al. 2015). Într-un studiu de determinare a dozei și de siguranță la pacienți adulți, niveluri anormale de N-acetil-glucozaminidază au fost găsite doar la 5 din 20 de pacienți incluși în populația cu intenție de tratare și în populația de siguranță (Sorgenfrei și colab. 2006). Cu toate acestea, modificări ale analizei urinei au fost raportate în grupurile de tratament activ (sugammadex 0,5-4,0 mg/kg), precum și în grupul placebo, dar nu au fost considerate a fi relevante din punct de vedere clinic (Sorgenfrei și colab. 2006).

De asemenea, merită luat în considerare impactul asupra funcției renale a sugammadex în comparație cu neostigmină pentru inversarea NMB. Un studiu conceput pentru a evalua efectele citotoxice, genotoxice și apoptotice ale diferitelor doze ale ambelor medicamente de inversare asupra celulelor renale embrionare umane (HEK-293) a arătat că neostigmină administrată in vitro la 50, 100, 250 și 500 ug/ mL a avut efecte citotoxice, genotoxice și apoptotice mai mari asupra celulelor HEK-293 decât dozele echivalente de sugammadex (Büyükfırat și colab. 2018). La pacienții adulți supuși anesteziei cu desfluran/opi oid cărora li s-a administrat neostigmină 40 ug/kg și sugammadex 4 mg/kg pentru a inversa NMB indusă de rocuroniu, filtrarea glomerulară renală și funcțiile tubulare au fost afectate minim. Cu toate acestea, aceste efecte au fost mai mari cu neostigmină decât cu sugammadex. Nu s-au observat modificări semnificative ale creatininei serice și ale ureei între cele două grupuri. În schimb, în ​​analiza de la Torino, valoarea postoperatorie a cistatinei C, un marker specific al funcției glomerulare, s-a dovedit a fi semnificativ mai mare în grupul cu neostigmină comparativ cu grupul cu sugammadex (Isik et al. 2016). Comparând strategia rocuronium-sugammadex cu strategia cisatracurium neostigmină la pacienții adulți, s-au găsit diferențe semnificative doar la analiza urinei, cu N-acetil-glucozaminidaza mai mare în grupul rocuronium-sugammadex și 2-microglobulina mai mare în grupul cu cisatracurium neostigmină (Flockton et al. 2008).

O comparație a strategiilor rocuronium-sugammadex și cisatracurium-neostigmină a fost evaluată retrospectiv întransplant de rinichi, dar dimensiunea eșantionului nu a fost suficient de mare pentru a concluziona impactul sugammadexului și neostigminei asupra funcției renale la o astfel de populație de pacienți și nu sunt incluse date despre sugammadex administrat pentru a inversa NMB indus de rocuronium profund (Vargas et al. 2020). Acest studiu a confirmat avantajul rocuronium-sugammadex față de strategia cisatracurium-neostigmină nu numai în îmbunătățirea funcției renale postoperatorii (Vargas et al. 2020), ci și în promovarea unei recuperări generale mai bune, independent de nivelul NMB la sfârșitul intervenției chirurgicale. . Acest lucru poate fi explicat prin impactul diferit al celor două medicamente de inversare asupra funcției renale (Munro și colab. 2004; Sorgenfrei și colab. 2006; Flockton și colab. 2008; Staals și colab. 2011; Bostan și colab. 2011; Kip și colab. 2011; 2015; Isik et al. 2016 Vargas et al. 2020), o restabilire a filtrării glomerulare care minimizează staza de sugammadex ( și tubul . et al. 2011; Într-un studiu experimental, sugammadex 16 mg/kg și 100 mg/kg, administrat pentru a evalua beneficiul ciclodextrinelor împotriva ischemiei cerebrale globale tranzitorii, a arătat un efect neuroprotector dependent de doză într-un model de șobolan tranzitoriu de ischemie/reperfuzie cerebrală globală (Ozbilgin et. al. 2016). În perioada postoperatorie, creșterea tranzitorie a ureei serice, care a atins vârful în a treia zi după intervenție chirurgicală, se poate datora efectelor catabolice ale corticosteroizilor administrați perioperator pentru a preveni respingerea grefei și a diureticelor (Vargas et al. 2020).

Nivelurile creatininei serice au scăzut semnificativ în timp după transplantul de rinichi. Vârsta primitorului a fost asociată negativ cu valorile postoperatorii ale creatininei serice. Nu a fost găsită nicio asociere semnificativă între nivelurile de creatinine serice și IMC, sexul sau istoricul de dializă al primitorului (Younespour et al. 2016). Pe baza analizei noastre, creatinina serică postoperatorie depinde în mod semnificativ de valorile preoperatorii. Cel mai important, medicamentele implicate în managementul NMB nu au afectat creatinina serică. S-a demonstrat o asociere pozitivă între nivelul creatininei serice și eșecul grefei, ceea ce înseamnă că eșecul grefei este mai probabil să apară la pacienții cu niveluri postoperatorii mai ridicate ale creatininei serice (Younespour et al. 2016; Maraghi et al. 2016). O creștere de o unitate a nivelului creatininei serice a fost asociată cu un risc de patru (Youne Spour și colab. 2016) sau de cinci ori (Maraghi și colab. 2016) mai mare de eșec al grefei.

O afinitate mare a rocuronium față de sugammadex permite complexului oaspete-gazdă să existe în echilibru cu o rată de asociere foarte mare (o constantă de asociere de 107 M−1 ) și o rată de disociere foarte scăzută, astfel încât complexul este strâns, iar recurența NMB este foarte puțin probabilă (Bom și colab. 2{{20}}09). Absența recurențelor NMB observată în cohorta noastră mare de pacienți susține siguranța strategiei rocuronium-sugammadex în transplantul de rinichi și confirmă constatările din alte studii observaționale. Ono et al. (2018) au raportat utilizarea cu succes a sugammadex la 99 de pacienți consecutivi supuși transplantului de rinichi, Adams și colab. (2020) la 48 de pacienți, iar Vargas și colab. (2020) la 30 de pacienți, fără recidive ale BNM. Interesant este că printre 158 de pacienți cu BRST supuși unei proceduri chirurgicale, sugammadex a fost administrat la 24 de pacienți (18%) care au fost inițial inversați cu o doză standard de neostigmină (70 ug/kg până la o doză maximă de 5 mg) pentru NMB rezidual. , cu inversarea imediată și completă a pierderii forței musculare și extubarea traheală cu succes la sfârșitul intervenției chirurgicale (Adams et al. 2020). O recuperare mai favorabilă după sugammadex comparativ cu neostigmină este susținută de literatură. Recuperarea la TOFR > 1,0 este recomandată atunci când se utilizează acceleromiografia (Eikermann et al. 2007). Deși TOFR mai mare sau egal cu 0,9 indică o recuperare adecvată din NMB, nu înseamnă neapărat că funcția neuromusculară a revenit la normal și poate crește riscul de obstrucție a căilor aeriene superioare, hipoventilație, hipoxie și alte complicații respiratorii postoperatorii (Eikermann et al. 2007; Blobner et al. 2020). S-a demonstrat că extubarea traheală la pacienții cu TOFR > 0,95 reduce riscul ajustat de complicații pulmonare postoperatorii în comparație cu extubarea la TOFR > 0,9 (Blobner și colab. 2020). Atât monitorizarea cantitativă a funcției neuromusculare, cât și o doză adecvată de medicament de inversare titrată la nivelul NMB concurează cu o inversare completă (TOFR mai mare sau egală cu 1,0) și cu o îmbunătățire a rezultatelor pacientului (Eikermann și colab. 2007; Blobner și colab. 2020). În comparație cu neostigmină, sugammadex a fost asociat cu un risc mai scăzut de complicații postoperatorii (Carron M, Baratto F 2016) și un profil de recuperare mai bun care permite descărcarea mai rapidă din sala de operație și PACU (Carron et al. 2020) și un risc redus de ICU admiterea (Carron M, Baratto F 2016).

Acest studiu are unele limitări. În primul rând, nu este un studiu controlat randomizat și, prin urmare, are dezavantajele tuturor studiilor observaționale. Dovezile de non-inferioritate pot justifica o perspectivă specifică, un studiu clinic randomizat. În al doilea rând, factorul temporal poate fi un potențial părtinire, chiar dacă majoritatea pacienților au fost recrutați aproape de schimbarea strategiei pentru managementul NMB și nu au fost adoptate modificări în echipa chirurgicală sau îngrijirea perioperatorie în perioada de studiu. În al treilea rând, nu am reușit să comparăm valorile exacte ale TOFR mai mari sau egale cu 0,90 înainte de extubare, ceea ce ar putea determina un nivel de recuperare fără egal după inversarea blocului neuromuscular la momentul extubarii între cele două studii. grupuri. În al patrulea rând, markeri mai specifici (de exemplu, cistatina C, N-acetil-glucozaminidaza, 1-microglobulina, 2- 2-microglobulina) nu au fost disponibili pentru o analiză țintită a funcției renale postoperatorii.

În concluzie, sugammadex ar trebui luat în considerare pentru inversarea NMB indusă de rocuronium la pacienții supuși transplantului de rinichi.

Abrevieri

AOR: Rata de cote ajustată; IMC: indicele de masă corporală; CC: Coeficient de corelație; CrCl: clearance-ul creatininei; DBP: Tensiunea arterială diastolică; EC: Coeficient de estimare; eGFR: rata de filtrare glomerulară estimată; BRST: boală renală în stadiu terminal; HR: ritmul cardiac; UTI: Unitate de terapie intensivă; NMB: Bloc neuromuscular; NMBA: agent bloc neuromuscular; NRS: Scala de evaluare numerică; PACU: Unitate de îngrijire post-anestezie; PaCO2: Presiunile parțiale arteriale ale dioxidului de carbon; PaO2: Presiunile parțiale arteriale ale oxigenului; PONV: greață și vărsături postoperatorii; SaO2: Saturația de oxigen din sângele arterial periferic; SBP: Tensiunea arterială sistolica; SE: Eroare standard; STROBE: Întărirea raportării studiilor observaționale în epidemiologie; TOFR: Raportul tren-of-four Mulțumiri Nu se aplică Contribuțiile autorilor CM: conceptualizare, metodologie, investigare, conservare a datelor, analiză formală, validare, redactare-pregătirea proiectului original și scriere-revizuire și editare, aprobare finală. AG, PE: conceptualizare, metodologie, investigare, curatarea datelor, analiză formală, validare și scriere-revizuire și editare, aprobare finală. DCA, FP, LF, SM, DBC, DBM, NF, SC, FL, NP: metodologie, analiză formală, validare și scriere-revizuire și editare, aprobare finală. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Finanțarea

Nu se aplică Disponibilitatea datelor și materialelor Seturile de date utilizate și analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător la cererea rezonabilă. Declarații Aprobarea etică și consimțământul de participare Acest studiu observațional retrospectiv a fost aprobat de către Institutional Review Board (Comitetul de etică în cercetare clinică-CESC din Padova, Italia, prot.n.42587, 16 iulie 2020), care a renunțat la cerința de a obține pacienți consimțământ informat scris. Consimțământ pentru publicare Nu se aplică Interese concurente CM a primit plăți pentru prelegeri de la Merck Sharp & Dohme (MSD), Italia. Alți autori nu au interese de dezvăluit cu privire la acest studiu.

Detalii autor

1 Departamentul de Medicină, DIMED, Secția de Anestezie și Terapie Intensivă, Universitatea din Padova, Via V. Gallucci, 13, 35121 Padova, Italia.

2 Institutul de Anestezie și Terapie Intensivă, Azienda Ospedale Università Padova, Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italia.

3 Departamentul de Anestezie și Terapie Intensivă, Spitalul Regional Ca' Foncello Treviso, Piazzale Ospedale 1, 31100 Treviso, Italia.

4 Departamentul de Științe Chirurgicale, Oncologice și Gastroenterologice, Unitatea de Transplant de Rinichi și Pancreas, Universitatea din Padova, Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italia.

5 Unitatea de transplant de rinichi și pancreas, Azienda Ospedale Università Padova, Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italia

Referințe

Adams DR, Tollinche LE, Yeoh CB, Artman J, Mehta M, Phillips D și colab. Siguranța și eficacitatea pe termen scurt a sugammadexului pentru pacienții operați cu boală renală în stadiu terminal: un studiu retrospectiv în două centre. Anestezie. 2020;75(3):348– 52.https://doi.org/10.1111/anae.14914. 

Arslantas R, Cevik BE. Investigarea retrospectivă a funcției renale grefate dupăinversarea blocajului neuromuscular folosind neostigmină sau sugammadex.Transplant Proc. 2019;51(7):2265–7. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2019.03.051. 

Blobner M, Hunter JM, Meistelman C, Hoeft A, Hollmann MW, Kirmeier E, et al.Utilizarea unui raport de tren din patru de 0.95 versus 0.9 pentru extubarea traheală: oanaliza exploratorie a datelor POPULARE. Fr. J Anaesth. 2020;124(1):63–72. https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.08.023. 

Bom A, Hope F, Rutherford S, Thomson K. Farmacologie preclinica asugammadex. J Crit Care. 2009;24(1):29–35. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2008.10.010. 

Bostan H, Kalkan Y, Tomak Y, Tumkaya L, Altuner D, Yılmaz A, și colab. Inversareabloc neuromuscular indus de rocuroniu cu sugammadex și rezultândefecte histopatologice în rinichii de șobolan. Ren Fail. 2011;33(10):1019–24. https://doi.org/10.3109/0886022X.2011.618972. 

Brull SJ, Kopman AF. Starea actuală a inversării și monitorizării neuromusculare:provocări și oportunități. Anestezie. 2017;126(1):173–90. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000001409.