Implicațiile efectelor nespecifice pentru testarea, aprobarea și reglementarea vaccinurilor

Abstract

Cadrul actual de testare și reglementare a vaccinurilor a fost stabilit înainte de a realiza că vaccinurile, pe lângă efectul lor împotriva bolii specifice vaccinului, pot avea, de asemenea, „efecte nespecifice” care afectează riscul de boli neînrudite. Dovezile acumulate din studii epidemiologice arată că vaccinurile în unele situații pot afecta mortalitatea și morbiditatea de orice cauză în moduri care nu sunt explicate prin prevenirea bolii vizate de vaccin. Vaccinurile vii atenuate au fost uneori asociate cu scăderi ale mortalității și morbidității care sunt mai mari decât se anticipase. În schimb, unele vaccinuri nevii au fost asociate, în anumite contexte, cu creșteri ale mortalității și morbidității de orice cauză. Efectele nespecifice sunt adesea mai mari la femei decât la bărbați. Studiile imunologice au furnizat mai multe mecanisme care explică modul în care vaccinurile ar putea modula răspunsul imun la agenții patogeni neînrudiți, cum ar fi prin imunitatea înnăscută antrenată, granulopoieza de urgență și imunitatea heterologă a celulelor T. Aceste perspective sugerează că cadrul pentru testarea, aprobarea și reglementarea vaccinurilor trebuie actualizat pentru a se adapta efectelor nespecifice. În prezent, efectele nespecifice nu sunt surprinse în mod obișnuit în studiile clinice de fază I-III sau în supravegherea siguranței post-autorizare. De exemplu, infecția cu Streptococcus pneumoniae care apare la câteva luni după vaccinarea difteriei-tetanos-pertussis nu ar fi considerată un efect al vaccinării, deși dovezile indică că ar putea fi foarte bine pentru indivizi de sex feminin. Aici, ca punct de plecare pentru discuție, propunem un nou cadru care ia în considerare efectele nespecifice ale vaccinurilor atât în ​​studiile de fază III, cât și post-autorizare.

beneficii supliment cistanche-crește imunitatea

Puncte cheie

Cadrul existent pentru testarea, aprobarea și reglementarea vaccinurilor nu consideră că vaccinurile au efecte ample asupra sistemului imunitar care ar putea modifica riscul de infecții care nu au legătură. Acum este clar că vaccinurile pot avea efecte nespecifice importante care pot fi uneori foarte benefice și uneori dăunătoare. În practica curentă, acest lucru poate trece neobservat. Propunem un nou cadru pentru testarea, aprobarea și reglementarea vaccinurilor, cu studii de fază III, care ar trebui să colecteze date despre toate simptomele care apar în timpul urmăririi, și cu studii de fază IV concepute pentru a evalua efectele vaccinului asupra sănătății generale.

Beneficiile suplimentului cistanche-cum să întărești sistemul imunitar

Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Enhance Immunity

【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1 Introducere: Cadrul actual pentru testarea, aprobarea și reglementarea vaccinurilor

Vaccinurile sunt descrise ca preparate biologice care induc imunitatea față de un anumit patogen prin inducerea celulelor B producătoare de anticorpi specifici patogenului, celulelor cu memorie B, celulelor cu memorie T sau o combinație de răspunsuri celulare, care își amintesc agentul patogen și răspund. rapid la provocarea infecțioasă. Este bine cunoscut faptul că vaccinurile pot provoca reacții adverse frecvente, dar în general ușoare, cum ar fi durere la locul injectării, roșeață, durere și poate febră sau oboseală în zilele de după vaccinare. De asemenea, este acceptat că vaccinurile, în circumstanțe rare, pot provoca reacții adverse grave care pot apărea la săptămâni sau luni după vaccinare. Procesul actual de testare și aprobare clinică se bazează pe următoarele concepte general acceptate. În timpul unui studiu de fază I, grupuri mici de voluntari sănătoși primesc vaccinul candidat. În faza II, vaccinul este administrat persoanelor cu caracteristici care se potrivesc cu cele cărora le este destinat noul vaccin. În faza III, vaccinul este administrat mii de participanți într-o manieră randomizată și oarbă, atât cu un grup de intervenție, cât și cu un grup de control, testând eficacitatea și siguranța. Eficacitatea este de obicei obiectivul principal; siguranța este cel mai frecvent un obiectiv secundar. Eficacitatea este de obicei evaluată prin compararea grupurilor vaccinate cu cele martor în ceea ce privește apariția bolii specifice vaccinului și/sau corelații de protecție împotriva bolii clinice. Nu există protocoale standardizate pentru modul în care studiile de fază III ar trebui să colecteze date privind siguranța, dar există câteva linii directoare [1]. De obicei, datele de siguranță sunt colectate și raportate în două grupuri. Evenimentele adverse (AE) „solicitate” sunt evenimente așteptate legate de reactogenitate, cum ar fi durere, roșeață și umflare la locul injectării și sunt colectate de obicei până la 2 săptămâni după o vaccinare. Evenimentele „nesolicitate” sunt evenimente neașteptate care sunt raportate spontan de către participant. De obicei, acestea sunt colectate timp de până la 4 săptămâni după ultima doză. În plus, participanții sunt urmăriți pentru reacții adverse grave (EAG; decese și spitalizări pentru orice cauză) și orice reacții adverse prespecificate de interes special timp de 6 luni după ultima doză. Pentru vaccinurile care conțin adjuvanți noi, se recomandă să existe o urmărire timp de cel puțin 12 luni după ultima doză, pentru a permite documentarea oricăror boli autoimune sau a altor reacții adverse mediate imun [1]. AE rare, de obicei, nu se manifestă în programele de studii clinice și, chiar dacă se întâmplă, există de obicei prea puține cazuri pentru a concluziona cauzalitatea. De exemplu, dacă un vaccin a provocat o reacție adversă gravă în 1 din 10,000 cazuri, ar fi nevoie de un studiu cu 30,000 subiecți pentru a avea șanse de 95% de a detecta chiar și un caz [2 ]. Prin urmare, după ce un vaccin a apărut pe piață, există un sistem de raportare în care furnizorii de vaccinuri și publicul pot raporta probleme de sănătate („supravegherea siguranței post-licență”). Dacă există îndoieli cu privire la eficacitatea și siguranța în viața reală a unui vaccin, autoritățile de reglementare pot solicita, de asemenea, efectuarea unui studiu de fază IV, un studiu de siguranță post-autorizare [3]. Acest cadru a funcționat bine pentru a livra pe piață numeroase vaccinuri noi; vaccinuri care au fost eficiente împotriva bolii specifice pe care urma să o țintă vaccinul și pentru care avem o asigurare rezonabilă că vaccinul nu este asociat cu evenimente grave frecvente care ar modifica raportul beneficiu/risc. Cu toate acestea, acum este evident că vaccinurile pot afecta riscul altor boli în moduri care nu erau prevăzute la stabilirea cadrului actual. Aici, propunem că este necesar un nou cadru pentru testarea, aprobarea și reglementarea vaccinurilor. Acest cadru include o evaluare a efectelor vaccinului asupra infecțiilor, altele decât infecția țintă, și asupra sănătății generale (cum ar fi mortalitatea pentru toate cauzele, spitalizarea pentru toate cauzele sau ratele de consultare pentru toate cauzele).

În cele ce urmează, oferim un context pentru această propunere, care se bazează pe descoperirea efectelor nespecifice ale vaccinurilor. Ulterior, conturăm contururile cadrului propus, ca punct de plecare pentru discuție.

cistanche plant-creșterea sistemului imunitar

1.1 Observații ale efectelor nespecifice ale vaccinurilor: studii epidemiologice

Din punct de vedere istoric, există dovezi anecdotice că vaccinul împotriva variolei a redus riscul apariției mai multor alte boli [4]. Calmette, co-inventatorul vaccinului Bacillus Calmette-Guérin (BCG), a remarcat că mortalitatea a fost redusă cu 75% în rândul copiilor vaccinați cu BCG din Paris, mult mai mult decât ar putea fi explicat prin prevenirea tuberculozei; el a speculat că vaccinul poate avea beneficii suplimentare, întărind rezistența generală împotriva altor infecții [5]. În anii 1960 și 1970, virologul rus Voroshilova a efectuat studii ample cu enterovirusuri vii, inclusiv vaccinul oral antipolio, și a constatat că aceștia reduc semnificativ riscul de infecție cu gripă [6]. În anii 1980, când stația de teren danez-guineană Ban Dim Health Project a început o investigație sistematică asupra efectelor generale asupra sănătății ale vaccinurilor utilizate în mod obișnuit pentru copilărie, a devenit clar că majoritatea vaccinurilor au afectat mortalitatea și morbiditatea de toate cauzele mai mult decât explicate prin prevenirea boala tinta. Aceste efecte au fost denumite „efecte nespecifice” ale vaccinurilor [7]. A apărut un model cu diferențe de efecte între vaccinurile vii atenuate și vaccinurile nevii. Vaccinurile vii atenuate au efecte nespecifice în general benefice [8], efecte nespecifice benefice care se văd în timp ce sunt cel mai recent vaccin administrat. De exemplu, copiii africani, care primesc vaccinuri vii, au o mortalitate de toate cauzele considerabil mai scăzută în comparație cu copiii care nu primesc vaccinuri vii, iar diferența nu se explică prin diferențele de mortalitate datorate infecției vizate de vaccin [8]. Deoarece mortalitatea în astfel de situații se datorează în principal bolilor infecțioase, acest lucru sugerează că vaccinurile scad susceptibilitatea la infecții independente sau severitatea acestora și, acolo unde a fost posibilă stratificarea în funcție de cauzele decesului, studiile au arătat un efect deosebit împotriva deceselor infecțioase. 9, 10]. S-a observat o mortalitate de orice cauză mai mică decât cea anticipată pentru patru vaccinuri vii: vaccinul care conține rujeolă, vaccinul împotriva variolei, vaccinul BCG și vaccinul antipoliomielită oral [8]. Datele inițiale provin din studii observaționale. Este dificil să testați vaccinuri deja aprobate în studii randomizate, dar în unele situații a fost posibil, de exemplu, prin randomizarea copiilor pentru a primi vaccinul la vârste diferite, permițând o comparație imparțială în intervalul de timp dintre momentul în care grupul timpuriu și grupa târzie a fost vaccinată. Astfel de studii randomizate au coroborat în mare măsură efectele benefice nespecifice ale vaccinului BCG [9, 11], vaccinului împotriva rujeolei [12, 13] și vaccinului antipoliomielită oral [14]. Cu toate acestea, constatările nu au fost întotdeauna consecvente [15–17], interpretate ca posibil din cauza diferențelor dintre tulpinile de vaccin, unele tulpini având efecte imunologice mai puternice decât altele[18] sau din cauza interacțiunilor cu alte vaccinuri care au variat ca frecvență între studii. setări [19]. Astfel, efectele nespecifice sunt dependente de context [20]. Spre deosebire de vaccinurile vii, unele vaccinuri non-vii, deși protectoare împotriva bolii țintă a vaccinului, pot crește riscul altor infecții, în special la persoanele de sex feminin, în anumite contexte. De exemplu, în mediile cu venituri mici, femeile care primesc un vaccin non-viu difterie-tetanos-pertussis (DTP) au o rată a mortalității de 1,5-2 ori mai mare decât femeile care nu au primit vaccinul și un risc crescut similar. peste cea a indivizilor de sex masculin vaccinați cu DTP [21]. Acest model a fost observat pentru șase vaccinuri nevii: [8] vaccin DTP, vaccin pentavalent [22] (DTP plus vaccinuri împotriva hepatitei B și Haemophilus influenza tip B), vaccinul hepatitic B [23], vaccinul polio inactivat[24], Vaccinul antigripal H1N1 [25] și RTS, vaccinul contra malariei S [26]. Acest lucru nu a fost consecvent în toate studiile [27, 28], astfel încât efectele nespecifice, atât pozitive, cât și negative, pot fi modificate – cel mai clar în funcție de sex [8, 21], dar și de factori precum administrarea altor tipuri de vaccin [8]. Aceste efecte nespecifice sunt cele mai pronunțate atunci când un anumit vaccin este cel mai recent vaccin. Cele mai multe studii au fost efectuate în rândul copiilor, care de obicei primesc vaccinări frecvente și, prin urmare, există puține studii privind durata efectelor nespecifice, în cazul în care nu se administrează alte vaccinuri. Cu toate acestea, efectele nespecifice par să dureze cel puțin 6 luni [8, 29] și uneori persistă mulți ani [30, 31]. Efectele nespecifice ale vaccinurilor au fost observate inițial în medii cu venituri mici, cu mortalitate ridicată din cauza bolilor infecțioase, dar efecte nespecifice au fost raportate și în unele studii din medii cu venituri mari, care au evaluat riscul de apariție a infecțiilor ne-țintite. spitalizările pentru boală [32, 33], coroborând faptul că vaccinurile pot afecta riscul de infecții care nu au legătură.

cistanche beneficii pentru bărbați-întărește sistemul imunitar

1.2 Mecanisme imunitare care stau la baza efectelor nespecifice ale vaccinurilor

Sprijinind observațiile consecvente din studiile epidemiologice, studiile imunologice au demonstrat cel puțin trei efecte mediate de vaccin asupra sistemului imunitar care pot explica modul în care un vaccin ar putea afecta riscul de infecții care nu au legătură. În primul rând, s-a demonstrat că mai multe vaccinuri modifică capacitatea celulelor imune înnăscute de a răspunde provocărilor ulterioare fără legătură, „imunitate înnăscută antrenată” [34]. Monocitele și celulele natural killer de la oameni vaccinați cu BCG arată o producție îmbunătățită de citokine proinflamatorii, nu numai la provocarea cu Mycobacterium tuberculosis (patogenul specific), ci și la provocarea cu agenți patogeni neînrudiți, cum ar fi Staphylococcus aureus și Candida albicans [35]. Aceasta este mediată prin modificări epigenetice ale promotorilor și amplificatorilor genelor citokinelor proinflamatorii. Implicațiile clinice au fost demonstrate: atunci când un vaccin BCG a fost administrat voluntarilor umani înainte de provocarea cu vaccinul viu împotriva febrei galbene, încărcătura virală a febrei galbene în circulație a fost redusă [36]. De asemenea, în studiile experimentale la om, vaccinul BCG a modificat cursul infecției experimentale cu malarie [37]. Într-un studiu recent, BCG intravezical la pacienții cu cancer de vezică urinară a indus imunitate antrenată și a scăzut riscul de infecții ale tractului respirator [38]. Antrenamentul imun înnăscut a fost demonstrat pentru vaccinuri vii, cum ar fi vaccinul BCG și vaccinul împotriva variolei [39] și, mai recent, de asemenea, vaccinul COVID-19 pe bază de adenovirus [40] și poate explica de ce aceste vaccinuri au beneficii nespecifice. efecte. În schimb, mai multe vaccinuri nevii (vaccinul DTP [41, 42], vaccinul tifoid [43] și vaccinul antivariolic nereplicabil [39]) s-a dovedit că induc toleranță imună înnăscută față de provocările patogene care nu au legătură. Toleranța crescută înnăscută față de alți agenți patogeni poate explica de ce vaccinurile nevii sunt asociate cu o susceptibilitate crescută la alte infecții. Cu toate acestea, tiparul vaccinurilor vii care induc antrenamentul imun înnăscut și al vaccinurilor nevii care induc toleranța înnăscută nu este complet consecvent deoarece recent unele vaccinuri nevii, cum ar fi vaccinul antigripal inactivat, au fost asociate cu o inducere a imunității antrenate, deși aceste efecte apar. dependent de adjuvanți din formulare [44, 45]. În al doilea rând, s-a demonstrat că vaccinul BCG administrat nou-născuților duce la granulopoieza de urgență care extinde rezervoarele de neutrofile, eliberându-le astfel în număr mai mare ca răspuns la infecția continuă sau ulterioară cu agenți patogeni non-vaccinali [46], o explicație plauzibilă pentru efectele puternice de protecție ale vaccinului BCG administrat la naștere asupra mortalității de orice cauză în prima lună de viață [9]. În al treilea rând, vaccinurile pot induce celule T de protecție încrucișată care pot răspunde la agenți patogeni care nu au legătură cu agentul patogen al vaccinului. De exemplu, la oameni, celulele T CD8+ specifice virusului gripal cu reactivitate încrucișată pot contribui la limfoproliferarea în mononucleoza infecțioasă asociată virusului Epstein-Barr [47] Mecanismele imunologice care stau la baza diferențelor de sex în efectele nespecifice dintre vaccinuri nu au fost încă pe deplin înțelese, dar este bine documentat că indivizii de sex masculin și feminin au răspunsuri imune diferite la o provocare cu un agent patogen și că prezintă dinamici și cinetici diferite [48, 49]. Prin urmare, ar trebui anticipate rezultate diferite bazate pe sex [48, 49]. Deși există încă puține studii care leagă efectele imunologice nespecifice de efectele clinice heterologe, acum este clar că vaccinurile afectează sistemul imunitar în moduri suplimentare dincolo de inducerea imunității specifice vaccinului. Acest lucru adaugă plauzibilitate biologică la studiile epidemiologice care arată că vaccinurile pot afecta riscul de infecții care nu au legătură. Aceste noi cunoștințe necesită o reevaluare a cadrului actual pentru testarea, aprobarea și reglementarea vaccinurilor.

2 Lacune în practica curentă

2.1 Evaluare insuficientă a efectului vaccinurilor asupra bolilor infecțioase neînrudite și asupra mortalității și morbidității de orice cauză

Studiile actuale de fază III pot surprinde infecții care nu au legătură ca AE, dar astfel de evenimente ar fi „nesolicitate” și raportate numai la suspiciunea participantului la studiu sau a investigatorului. Dacă infecțiile necorelate în timpul urmăririi duc la deces sau spitalizare, acestea ar fi capturate ca EAG, dar studiile nu ar fi, de obicei, capabile să detecteze diferențe semnificative în EAG între grupuri. Dacă au existat diferențe semnificative statistic în ratele de SAE între tratamente, ghidurile stipulează că acestea ar trebui interpretate cu prudență, cu excepția cazului în care studiul a fost conceput pentru a aborda ipoteze prespecificate cu privire la astfel de obiective [1]. În plus, se stipulează că plauzibilitatea biologică că EAG ar putea fi legate de vaccinare ar trebui luată în considerare atunci când se decide cu privire la necesitatea unor studii suplimentare înainte sau post-autorizare pentru a investiga și cuantifica riscurile potențiale [1]. Cu viziunea actuală că efectele relevante induse de vaccin sunt numai cele care sunt specifice patogenului: dacă a existat o diferență semnificativă în apariția EAG din cauza infecțiilor necorelate în cele două grupuri - fie un risc mai mic, fie mai mare în intervenție decât în ​​cazul grupul de control — acest lucru ar fi probabil atribuit întâmplării, deoarece s-ar considera neplauzibil din punct de vedere biologic că s-ar fi datorat vaccinului. După acordarea licenței, profesioniștii din domeniul sănătății și publicul neprofesionist nu au nicio idee că infecțiile independente care apar la câteva săptămâni până la luni după vaccinare ar putea fi legate de efectele după vaccinare și, prin urmare, nu va exista nicio raportare sau foarte limitată a unor astfel de evenimente. În consecință, este posibilă introducerea în programul de vaccinare a unui nou vaccin care este asociat cu efecte asupra altor infecții și mortalitate și morbiditate de toate cauzele – pozitive sau negative – fără ca acestea să fie detectate. De exemplu, vaccinul împotriva rujeolei cu „titru înalt” (HTMV) introdus de Organizația Mondială a Sănătății în 1989 în zonele cu o incidență mare a infecției cu rujeolă a fost pe deplin protector împotriva rujeolei. Introducerea sa sa bazat pe capacitatea sa de a induce seroconversie în prezența anticorpilor materni și pe lipsa reacțiilor adverse în comparație cu câteva sute de copii cărora li s-a administrat vaccinul standard împotriva rujeolei și 63 de copii nevaccinați [50]. Când cercetătorii independenți au examinat efectele nespecifice ale vaccinului în studii randomizate, comparând HTMV cu vaccinul standard împotriva rujeolei, HTMV a fost asociat cu o dublare a mortalității la indivizii de sex feminin în comparație cu vaccinul standard împotriva rujeolei [51]. Ca răspuns, Organizația Mondială a Sănătății a retras HTMV în 1992 [52], când aceste constatări au fost replicate de mai multe ori. Rezultatele meta-analizei efectuate ulterior [53] au indicat că, având în vedere nivelul de mortalitate din acel moment în Africa, utilizarea continuă a HTMV ar fi putut duce la până la 500,000 decese în exces de femei pe an în Africa. Dacă cercetătorii independenți nu ar fi evaluat efectul HTMV asupra sănătății generale, efectele negative nespecifice și fatale ale introducerii HTMV la persoanele de sex feminin ar fi trecut probabil neobservate. Chiar dacă s-ar fi observat o mortalitate în exces, odată cu percepția actuală a mecanismelor de vaccinare, s-ar fi gândit puțin la posibilitatea ca introducerea HTMV să fie asociată cu efecte nespecifice fatale, pentru un vaccin considerat eficient și sigur. În mod similar, practica actuală nu permite detectarea efectelor benefice nespecifice ale vaccinurilor.

2.2 Independența de context versus dependența de context

Multe studii arată că femeile răspund cu răspunsuri de anticorpi mai puternice, dar și cu mai multe efecte secundare decât bărbații [54–57]. Deși puterea răspunsului imun poate varia în funcție de sex și de alți factori, cum ar fi vârsta [55-57] și latitudinea geografică, practica clinică actuală presupune în mare măsură că efectele vaccinului sunt independente de context, adică un vaccin aplicat corect va induce anumite protecție la majoritatea indivizilor. Studiile de fază III vizează adesea includerea ambelor sexe, dar folosesc adesea criterii de includere și excludere destul de înguste. Alte intervenții de sănătate care pot afecta sistemul imunitar, cum ar fi alte vaccinuri primite înainte sau în timpul unei urmăriri, sunt rareori luate în considerare; vaccinurile administrate concomitent pot fi investigate, dar numai pentru a detecta dacă există o interferență în generarea răspunsurilor imune sau reactogenitate inacceptabilă. După cum se indică în introducere, efectele nespecifice ale vaccinurilor, în schimb, variază semnificativ în funcție de context [8, 20]. Răspunsul imun la un vaccin nu se limitează la celulele B și T specifice, ci este influențat de starea sistemului imunitar la momentul vaccinării, inclusiv de alte intervenții și factori externi care afectează sistemul imunitar. Este posibil ca astfel de interacțiuni să nu fie luate în considerare de către vacsinologi, dar sunt bine cunoscute în farmacologie, unde este o practică standard să se caute interacțiuni, de exemplu, între medicamentele care afectează citocromul P450 [58]. Efectele nespecifice pot depinde puternic de ordinea temporară a vaccinării [8]. De exemplu, un vaccin DTP non-viu administrat după un vaccin viu care conține rujeolă este asociat cu o mortalitate crescută de toate cauzele la indivizii de sex feminin, în timp ce un vaccin care conține rujeolă administrat după un vaccin DTP este asociat cu o mortalitate redusă de toate cauzele [27]. ]. Alți modificatori ai efectului identificați includ intervenții care afectează sistemul imunitar, cum ar fi suplimentele de vitamina A și comorbiditățile care afectează starea imunitară. Efectul suplimentării cu vitamina A s-a dovedit că depinde mai mult de vaccinurile cu care se administrează decât de gradul de deficiență de vitamina A, fiind foarte benefic atunci când este administrat la momentul unui vaccin viu care conține rujeolă, dar nu la momentul respectiv. a unui vaccin DTP non-viu la indivizi de sex feminin [59]. Interacțiunile pot avea loc și de-a lungul generațiilor. Amorsarea mamei cu un vaccin poate influența răspunsul nespecific al copilului ei la vaccin, de exemplu, o vaccinare BCG este semnificativ mai benefică pentru copiii femeilor care au fost ele însele vaccinate cu BCG decât la copiii femeilor nevaccinate cu BCG [60, 61]. Practica actuală are, prin urmare, două deficiențe importante: nu pune accent pe evaluarea sistematică a efectelor nespecifice asupra infecțiilor necorelate și asupra efectelor generale asupra sănătății și rareori ia în considerare modificatorii de efect.

3 Noul cadru propus

Pentru a detecta dacă un vaccin are efecte nespecifice importante cu consecințe asupra sănătății generale, propunem un nou cadru pentru testarea, aprobarea și reglementarea unui vaccin împotriva unei boli pentru care nu există deja un vaccin existent (Tabelul 1) [Dacă există este deja un vaccin aprobat împotriva bolii, vor exista și alte considerații: de exemplu, dacă noul vaccin și vaccinul aprobat ar trebui comparate direct într-un studiu randomizat; acest lucru ar avea sens dacă vaccinul aprobat ar fi fost deja evaluat pentru efectele sale nespecifice].

3.1 Studii de fază III

• Studiile ar trebui să includă populația țintă anticipată, așa cum sa recomandat deja, dar nu întotdeauna urmată [62]. • Grupul de control ar trebui să aibă doar soluție salină, alt tratament neutru sau nicio intervenție – nu un alt vaccin sau adjuvant care ar putea avea efecte nespecifice, nefiind astfel un adevărat control [63]. • În mod ideal, studiile ar trebui, dacă este posibil, să fie efectuate cu o populație de studiu suficient de mare pentru a exclude, cu un grad prespecificat de certitudine, orice risc major de rezultate grave ale vaccinului, cum ar fi creșterea mortalității de toate cauzele sau spitalizarea.

Tabelul 1 Evaluarea actuală și propusă a siguranței vaccinului

• O urmărire sistematică pentru toate simptomele ar trebui să fie de cel puțin 12 luni pentru a înregistra rezultatele de sănătate de toate cauzele, efectele nespecifice (pozitive și negative) și posibilele reacții adverse. Toate simptomele care apar pe toată durata trebuie să fie codificate în funcție de categorie de simptome/boală și de sex și vârstă. Acestea ar trebui raportate în publicația testului și autorităților de reglementare în mod suficient de detaliat pentru a permite controlul cercetătorilor independenți. • Evaluarea plauzibilității biologice ar trebui să includă posibilitatea ca o infecție fără legătură sau o severitate crescută a infecției să se datoreze unor efecte nespecifice, de exemplu, o infecție cu Streptococcus pneumoniae care apare la câteva luni după vaccinarea DTP ar putea fi un efect al vaccinului. • Efectele specifice precum și cele nespecifice ale vaccinului trebuie analizate și raportate, aplicând principiul intenției de tratare din ziua randomizării. • Testele de vaccinuri ar trebui să înregistreze sistemic și să raporteze alte intervenții furnizate în timpul unei urmăriri care pot afecta sistemul imunitar, de exemplu, dacă participanții au primit alte vaccinuri. Eficacitatea și siguranța trebuie raportate înainte și după astfel de intervenții suplimentare. • În paralel, se recomandă să fie căutați biomarkeri adecvați pentru efectele nespecifice atât pozitive, cât și negative. În viitor, astfel de biomarkeri ar putea servi ca semnale „stop-go” deja în studiile de fază I/II.

3.2 Testarea după licență

Odată ce un vaccin este aprobat, acesta ar trebui alocat aleatoriu pentru a se asigura că pot fi urmărite și comparate în timp grupuri mari de grupuri de populație vaccinate și nevaccinate inițial comparabile. Acest lucru ar permite detectarea diferențelor de incidență sau severitate a altor boli și ar oferi o evaluare a efectului vaccinului asupra sănătății generale și a rentabilității sale. Există mai multe moduri de a face acest lucru. O modalitate este de a introduce noul vaccin sub forma unui studiu randomizat în grup; unitatea de randomizare ar putea fi clinici de medicină generală, municipalități sau regiuni. Astfel de studii randomizate pe populație au fost efectuate în Finlanda [64]. Alternativ, vaccinul poate fi introdus treptat, într-un design cu pană în trepte. De exemplu, începerea vaccinării într-o regiune și treptat, de-a lungul lunilor sau ani, introducerea acesteia în alte regiuni. Proiectarea finală a evaluării post-autorizare (fie că este efectuată ca un studiu randomizat sau printr-o lansare în etape sau altceva) ar trebui să fie triangulată pe baza cunoștințelor anterioare din studiul de fază III și a informațiilor despre tipul de vaccin. . Pe baza dovezilor actuale, dacă este un tip de vaccin nou sau dacă vaccinul nu este viu, ar trebui să declanșeze un studiu randomizat. În plus, dacă studiul de fază III nu arată un efect asupra mortalității sau morbidității de orice cauză care este în conformitate cu ceea ce a fost anticipat pe baza efectelor vaccinului împotriva bolii țintă și/sau dacă biomarkerii colectați și/sau studiile imunologice dezvăluie semnale de toleranță imună înnăscută crescută, acest lucru ar trebui să determine o evaluare mai amănunțită de fază IV. Este important că aceste evaluări post-autorizare ar trebui să includă informații despre context deoarece, după cum sa menționat, efectul unui vaccin asupra sănătății generale depinde de factori precum sexul și poate fi modificat de statutul de vaccinare al primitorului, de alte vaccinuri și intervenții. beneficiarul primește în timpul unei urmăriri și alți factori care pot influența sistemul imunitar. Cel puțin, un program ar trebui să evalueze efectele generale asupra sănătății ale noilor vaccinuri separat pentru femei și bărbați. Aceste recomandări ar duce treptat la înființarea unei baze de date globale de cunoștințe privind interacțiunile vaccinurilor cu consecințe clinice și modalități de testare a acestora.

3.3 Considerații economice

Costul efectuării unui studiu de fază III a vaccinului este în prezent responsabilitatea dezvoltatorului. Perspectiva extinderii studiilor de fază III pentru a include mai mulți participanți vine cu un cost asociat considerabil. Cu toate acestea, cu rezultate mai solide, acest lucru poate reduce necesitatea unor studii post-autorizare, iar beneficiile suplimentare pentru sănătate dincolo de protecția specifică a bolii pot duce la o utilizare mai largă a vaccinului, susținută inevitabil de guverne și autoritățile din domeniul sănătății. Prin urmare, există un potențial pentru co-sponsorizarea guvernului și a sectorului privat pentru studiile de vaccin de fază III. Evaluarea post-licență poate avea loc ca un proces de fază IV, sponsorizat de dezvoltator în parteneriat cu guvernul. Într-adevăr, ar putea fi de preferat ca supravegherea evaluării post-licență să fie de competența exclusivă a autorităților sanitare, pentru a asigura autenticitatea.

3.4 Considerații etice

Cadrul propus ridică câteva considerații etice importante. Chiar și în situații fără vaccinuri existente, unii ar susține că grupul de control ar trebui să aibă un anumit tip de intervenție. Cu toate acestea, așa cum a susținut un grup de experți al Organizației Mondiale a Sănătății, utilizarea placebo în studiile de vaccin este acceptabilă din punct de vedere etic atunci când nu există un vaccin eficient și sigur [65]. Studiile de fază III mai mari, cu durate mai lungi, ar putea cauza întârzieri în lansarea unui nou vaccin. Lansarea randomizată sau în etape a unui nou vaccin ar însemna că vaccinul nu va fi disponibil pentru toți de la data aprobării. Cu toate acestea, având în vedere realitatea limitărilor capacității de producție combinate cu eliberarea adesea lentă a unui nou vaccin, cadrul sugerat nu este doar realist, ci și probabil mai avantajos pentru sănătatea generală a populației. Nu mai este de susținut să ignorăm dovezile acumulate conform cărora vaccinurile au efecte ample asupra sistemului imunitar și, prin urmare, riscul pentru alte infecții și, în cele din urmă, riscul de mortalitate și morbiditate de toate cauzele. Ignorarea efectelor nespecifice ale vaccinului ar risca ca noile vaccinuri să crească morbiditatea de toate cauzele și chiar mortalitatea, subminând astfel grav credibilitatea programelor de vaccinare. De exemplu, introducerea HTMV ar fi dus la creșteri majore ale mortalității infantile dacă efectele nespecifice nu ar fi fost detectate de anchetatori independenți. O teamă este că aceste modificări propuse la cadrul actual pentru testarea, aprobarea și reglementarea vaccinurilor ar putea deschide ușa unei discuții nejustificate despre siguranța vaccinurilor, întărind astfel mișcarea anti-vaccinare. Cu toate acestea, în opinia noastră, ar fi devastator dacă mișcării anti-vaccinare i s-ar acorda acest tip de putere de a defini și, eventual, de a restricționa utilizarea unei metode științifice solide. Credem că publicul va înțelege logica acestei abordări motivate, din punct de vedere al sănătății, științific și economic. Cel mai probabil, aceste inițiative vor aborda preocupările legate de siguranță și vor crește încrederea în autoritățile sanitare pentru a atenua ezitarea la vaccin și a contracara retorica mișcării anti-vaccinare.

Pudra de Cistanche

4. Concluzii

În prezent, există un cadru bine dezvoltat pentru testarea, aprobarea și reglementarea vaccinurilor. Cu toate acestea, din ceea ce știm astăzi, nu testăm în mod optim vaccinurile înainte de introducerea lor. Există un număr tot mai mare de dovezi că vaccinurile au efecte ample asupra sistemului imunitar și riscul de infecții care nu au legătură. Pentru a optimiza beneficiile vaccinului, a reduce posibilele daune și a menține încrederea publicului, este esențial să se documenteze că un anumit vaccin are un efect net benefic asupra sănătății generale. Cu această lucrare, sperăm să începem o discuție despre cum ar putea fi cel mai bine realizat acest lucru.

Referințe

1. CINE. Orientări privind evaluarea clinică a vaccinurilor: așteptări de reglementare; 2017. WHO Technical Report Series 1004, Annex 9, 2017. Disponibil la https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-web-annex-9

2. Onakpoya IJ. Evenimente adverse rare în studiile clinice: înțelegerea regulii de trei. BMJ Evid Bazat Med. 2018;23(1):6.

3. Peter G. Smith, Richard H. Morrow, David A. Ross (Eds) Studii pe teren ale intervențiilor în sănătate: o cutie de instrumente. Oxford: Oxford University Press; 2015

4. Mayr A. Profitând de efectele secundare pozitive ale vaccinării împotriva variolei. J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health. 2004;51(5):199–201.

5. Calmette A. Vaccinarea preventivă împotriva tuberculozei cu BCG. Proc R Soc Med. 1931;24(11):1481–90.

6. Voroshilova MK. Utilizarea potențială a enterovirusurilor nepatogene pentru controlul bolilor umane. Prog Med Virol. 1989;36:191–202.

7. Aaby P, Benn CS. Dezvoltarea conceptului de efecte benefice nespecifice ale vaccinurilor vii cu studii epidemiologice. Clin Microbiol Infect. 2019;25(12):1459–67.

8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vac technology: time to change the paradigm? Lancet Infect Dis. 2020;20(10):e274–83.

9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB și colab. BCG precoce-Danemarca și mortalitatea neonatală în rândul sugarilor cântăriți<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90. 

10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H, et al. Vaccinarea imediată cu Bacille Calmette Guérin la nou-născuții care necesită tratament perinatal la maternitatea din Guineea-Bissau: un studiu controlat randomizat. J Infect Dis. 2021;224(11):1935–44.

11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H, et al. Efecte nespecifice induse de BCG asupra bolilor infecțioase heterologe la nou-născuții din Uganda: un studiu controlat randomizat orb de investigator. Lancet Infect Dis. 2021;21(7):993–1003.

12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A, et al. Efectele nespecifice ale vaccinului standard împotriva rujeolei la vârsta de 4,5 și 9 luni asupra mortalității infantile: studiu controlat randomizat. BMJ. 2010;341:c6495.

13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL, et al. Efectul unei a doua doze de vaccin împotriva rujeolei la vârsta de 18 luni asupra deceselor neaccidentale și a internărilor în spitale în Guineea-Bissau: analiza intermediară a unui studiu controlat randomizat. Clin Infect Dis. 2022;75(8):1370–8.

14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S, et al. Efectul vaccinului antipoliomielită oral la naștere asupra mortalității infantile: un studiu randomizat. Clin Infect Dis. 2015;61(10):1504–11.

15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M și colab. Două studii randomizate privind efectul tulpinii rusești de Bacillus Calmette-Guérin în monoterapie sau cu vaccin antipoliomielită oral asupra mortalității neonatale la sugarii cu greutate<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202. 

16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C, et al. Efectul vaccinării timpurii împotriva rujeolei cu două doze asupra mortalității în copilărie și modificării anticorpilor materni împotriva rujeolei în Guineea-Bissau, Africa de Vest: un studiu controlat randomizat, deschis, cu un singur centru. EClinicalMedicine. 2022;49: 101467.

17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A, et al. Un studiu randomizat în două centre privind o doză suplimentară timpurie de vaccin împotriva rujeolei: efectele asupra mortalității și asupra nivelurilor de anticorpi împotriva rujeolei. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1573–80.

18. Curtis N. Vaccinarea BCG și mortalitatea neonatală de toate cauzele. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.

19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC și colab. Vaccinul antipoliomielită oral are efecte nespecifice asupra mortalității de toate cauzele? Experimente naturale în cadrul unui studiu controlat randomizat al vaccinului antirujeolic timpuriu. BMJ Open. 2016;6(12): e013335.

20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Efecte benefice nespecifice ale vaccinurilor vii împotriva COVID-19 și a altor infecții care nu au legătură. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e34-42.

21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Este difteria-tetanos-pertussis (DTP) asociată cu o mortalitate crescută a femeilor? O meta-analiză care testează ipotezele efectelor nespecifice diferențiale de sex ale vaccinului DTP. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.

22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS, et al. Administrarea concomitentă a vaccinurilor vii împotriva rujeolei și febrei galbene și a vaccinurilor pentavalente inactivate este asociată cu o mortalitate crescută în comparație doar cu vaccinurile împotriva rujeolei și febrei galbene. Un studiu observațional din Guineea-Bissau. Vaccin. 2014;32(5):598–605.

23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM și colab. Vaccinarea împotriva hepatitei B asociată cu o mortalitate mai mare a femeilor decât a bărbaților în Guineea-Bissau: un studiu observațional. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.

24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C și colab. Rata crescută a mortalității femei-bărbați asociată cu vaccinurile polio inactivate și difterie-tetanos-pertussis: observații din studiile de vaccinare din Guineea-Bissau. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):247–52.

25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N și colab. Campaniile naționale de imunizare cu vaccin antipoliomielită oral reduc mortalitatea de toate cauzele: un experiment natural în cadrul a șapte studii randomizate. Frontul Sănătăţii Publice. 2018;6:13.

26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S vaccinul împotriva malariei și creșterea mortalității la fete. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.

27. Higgins JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Christensen H, et al. Asociația BCG, DTP și vaccinuri care conțin rujeolă cu mortalitate infantilă: revizuire sistematică. BMJ. 2016;13(355): i5170.

28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. Analiza OMS a posibilelor efecte nespecifice ale vaccinului difterie-tetanos-pertussis. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.

29. Fine PE, Smith PG. „Efectele nespecifice ale vaccinurilor”: o perspectivă analitică importantă și solicitați un atelier. Trop Med Int Health. 2007;12(1):1–4.

30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A, et al. Vaccinările împotriva variolei și tuberculozei sunt asociate cu o supraviețuire mai bună pe termen lung: un studiu de cohortă de caz danez 1971-2010. Int J Epidemiol. 2017;46(2):695–705.

31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, et al. Asocierea vaccinării BCG în copilărie cu diagnostice ulterioare de cancer: o urmărire pe 60-an a unui studiu clinic. JAMA Netw Open. 2019;2(9): e1912014.

32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Vaccin viu împotriva rujeolei, oreionului și rubeolei și riscul de internare în spital pentru infecții nețintite. JAMA. 2014;311(8):826–35.

33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Risc de spitalizări de boli infecțioase nețintite în rândul copiilor din SUA în urma vaccinurilor inactivate și vii, 2005–2014. Clin Infect Dis. 2017;65(5):729–37.

34. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Imunitate antrenată: o memorie pentru apărarea înnăscută a gazdei. Microbul gazdă celulară. 2011;9(5):355–61.

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, et al. Bacilul Calmette-Guerin induce protecție nespecifică dependentă de NOD2-de la reinfecție prin reprogramarea epigenetică a monocitelor. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.

36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, et al. Vaccinarea BCG protejează împotriva infecției virale experimentale la oameni prin inducerea citokinelor asociate cu imunitatea antrenată. Microbul gazdă celulară. 2018;23(1):89-100.e5.

37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, et al. Rezultatele infecției umane controlate cu malarie după vaccinarea BCG. Nat Commun. 2019;10(1):874.

38. van Pufelen JH, Novakovic B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH și colab. BCG intravezical la pacientii cu cancer de vezica urinara non-invaziva musculara induce imunitate antrenata si scade infectiile respiratorii. J Imunalt cancer. 2023;11(1): e005518.

39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS, et al. Efecte opuse ale Vaccinia și Vaccinia Ankara modificată asupra imunității antrenate. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(3):449–56.

40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ, et al. Imunitatea antrenată este indusă la oameni după imunizarea cu un vaccin cu vector adenoviral COVID-19. J Clin Invest. 2023;133(2): e162581.

41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P, et al. Efectele imunologice interacționate, nespecifice ale vaccinurilor antipoliomielite inactivate cu bacilul Calmette-Guerin și tetanos-difterie-pertussis: un studiu explorator, randomizat. Clin Infect Dis. 2020;70(3):455–63.

42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT, et al. Efectele imunologice nespecifice ale vaccinului, diferențiale de sex ale vaccinării împotriva difteriei-tetanos-pertussis și împotriva rujeolei. Clin Infect Dis. 2016;63(9):1213–26.

43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS, et al. Efectele diferențiate ale vaccinului BCG asupra răspunsurilor imune induse de vaccinarea împotriva febrei tifoide polizaharidice vi: un studiu explorator randomizat. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177–84.

44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C și colab. Peisajul epigenomic și transcripțional unicelular al imunității la vaccinarea gripală. Celulă. 2021;184(15):3915-35. e21.

45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma M, Liu Z, et al. Inducerea imunității antrenate prin vaccinarea antigripală: impact asupra COVID-19. PLoS Pathog. 2021;17(10): e1009928.

46. ​​Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R, et al. Granulopoieza de urgență indusă de vaccinarea BCG oferă protecție rapidă împotriva sepsisului neonatal. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.

47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K, et al. Celulele T CD8+ specifice virusului gripal reactiv încrucișat contribuie la limfoproliferarea în mononucleoza infecțioasă asociată virusului Epstein Barr. J Clin Invest. 2005;115(12):3602–12.

48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Diferențele de sex și gen în rezultatele vaccinării pe parcursul vieții. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;6(33):577–99.

49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L, et al. Diferențele de sex în efectele vaccinurilor specifice și nedirecționate. Vaccin. 2011;29(13):2349–54.

50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER, et al. Imunizarea sugarilor de șase luni cu diferite doze de vaccinuri Edmonston-Zagreb și Schwarz împotriva rujeolei. N Engl J Med. 1990;322(9):580–7.

51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J și colab. Diferențele specifice sexului în mortalitate după imunizarea cu titluri mari împotriva rujeolei în Senegalul rural. Bull Organul Mondial al Sănătății. 1994;72(5):761–70.

52. Programul extins de imunizare (EPI). Siguranța vaccinurilor împotriva rujeolei cu titru ridicat. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67(48):357–61.

53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F și colab. Mortalitatea infantilă în urma imunizării cu titru standard, mediu sau ridicat împotriva rujeolei în Africa de Vest. Int J Epidemiol. 1996;25(3):665–73.

54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Sexul biologic afectează eficacitatea vaccinului și protecția împotriva gripei la șoareci. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(49):12477–82.

55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H și colab. Efectele specifice sexului ale vârstei și indicelui de masă corporală asupra răspunsurilor anticorpilor la vaccinurile împotriva gripei sezoniere la lucrătorii din domeniul sănătății. Vaccin. 2022;40(11):1634–42.

56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M, et al. Asocierea fragilității, a vârstei și a sexului biologic cu imunitatea indusă de vaccinul cu ARN mesager coronavirus 2 a sindromului respirator acut sever la adulții în vârstă. Clin Infect Dis. 2022;75(Supliment_1):S61–71.

57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L, et al. Modificări asociate vârstei în impactul steroidelor sexuale asupra răspunsurilor la vaccinul antigripal la bărbați și femei. Vaccinuri NPJ. 2019;4:29.

58. Ogu CC, Maxa JL. Interacțiuni medicamentoase datorate citocromului P450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000;13(4):421–3.

59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. O enigmă: de ce suplimentarea cu vitamina A nu reduce întotdeauna mortalitatea, chiar dacă deficitul de vitamina A este asociat cu o mortalitate crescută. Int J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.

60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT și colab. Vaccinarea BCG la naștere și rata de spitalizare pentru infecție până la vârsta de 15 luni la copiii danezi: un studiu clinic multicentric randomizat. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019;8(3):213–20.

61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H și colab. Amorsarea mamei: Cicatricele vaccinului cu Bacil Calmette-Guerin (BCG) la mame sporesc supraviețuirea copilului lor cu o cicatrice de vaccin BCG. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020;9(2):166–72.

62. Doshi P. Vaccinurile COVID-19 vor salva vieți? Testele actuale nu sunt concepute pentru a ne spune. BMJ. 2020;371: m4037.

63. Byberg S, Benn CS. Utilizarea placebo în studiile de vaccin: prudență atunci când se utilizează vaccinuri active ca placebo. Vaccin. 2015;35(9):1211.

64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H, et al. Eficacitatea directă și indirectă a vaccinului pneumococic conjugat 10-valent împotriva purtării într-un studiu randomizat în grup. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.

65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. Utilizarea placebo în studiile de vaccin: recomandări ale unui grup de experți OMS. Vaccin. 2014;32(37):4708–12.