Perspectivă asupra posibilității de evadare imună a variantei SARS-CoV-2 Omicron și a posibilităților terapeutice potențiale independente ale variantei Partea 2

4. Mecanisme de răspuns imun provocate de vaccinul COVID-19

Au fost dezvoltate și administrate mai multe vaccinuri în scopuri profilactice și terapeutice împotriva infecțiilor cu SARS-CoV-2. Patru vaccinuri au fost aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru utilizare în situații de urgență, inclusiv BNT162b2 produs de Pfizer-BioNTech, mRNA1273 de Moderna și Ad26.COV2.S de Johnson & Johnson (J & J) și ChAdOx1 de AstraZeneca [70,71,72,73,74,75,76]. Alte vaccinuri sunt, de asemenea, în uz și multe altele sunt încă în dezvoltare. În studiile clinice, s-a descoperit că majoritatea vaccinurilor întăresc imunitatea și, mai important, reduc infecțiile cu COVID-19, spitalizările și decesele [70,71,72, 73].

Aceste vaccinuri folosesc ARNm al proteinei S ca șablon pentru virusul SARS-CoV-2. Pfizer și Moderna folosesc ambele nanoparticule lipidice (LNP) [77,78], iar J & J și AstraZeneca au folosit adenovirusuri [75,79,80] ca vehicul de livrare puternic și versatil. ARNm extracelular este ușor digerat de RNază în țesuturi, motiv pentru care vaccinurile cu ARN nu au succes [81]. Adenovirusul are ADN dublu catenar care este transcris în ARNm și în final tradus într-o proteină. Ingredientul activ al tuturor vaccinurilor este ARNm. Vaccinurile J & J și AstraZeneca încep cu un pas mai devreme decât Pfizer și Moderna. Scopul final este același, totuși, acela de a produce proteina S. Deoarece mecanismele specifice ale răspunsurilor imune induse de vaccin împotriva COVID-19 sunt în prezent incomplet înțelese, am descris mecanismele generale ale imunității induse de vaccin împotriva infecțiilor virale, care se pot aplica și infecției cu SARS-CoV-2 . O diagramă schematică care oferă o imagine de ansamblu asupra răspunsului imun al vaccinului este prezentată în Fig. 1.

Relația dintre ARNm și imunitate implică rolul ARNm în sistemul imunitar. În timpul unui răspuns imun, celulele imune produc o varietate de molecule de semnalizare și proteine, inclusiv multe tipuri de ARNm. ARNm joacă un rol important de reglare în răspunsul imun, poate regla expresia genică a celulelor, afectând astfel progresul și rezultatul răspunsului imun.

În mod specific, ARNm poate fi implicat în reglarea răspunsului imun în mai multe moduri, cum ar fi:

1. ARNm care codifică molecule de semnalizare: celulele imune pot sintetiza o varietate de molecule de semnalizare prin ARNm, cum ar fi citokinele și chemokinele, care pot afecta activitățile altor celule imune, promovând sau inhibând astfel răspunsurile imune.

2. Reglarea transcripțională: ARNm poate afecta, de asemenea, nivelul expresiei genei celulare prin reglarea transcripțională, afectând astfel răspunsul imun. De exemplu, anumite ARNm reglează răspunsul antiviral al celulelor imune.

3. Reglarea translației: Procesul de transcripție și translație a ARNm poate fi, de asemenea, reglat de celulele imune. De exemplu, în celulele imune, ARNm-urile specifice pot fi traduse selectiv în proteine, controlând astfel progresia răspunsului imun.

În rezumat, ARNm joacă un rol important de reglare în sistemul imunitar și poate afecta progresul și rezultatul răspunsului imun, afectând astfel capacitatea organismului de a rezista agenților patogeni. Prin urmare, studierea mecanismului de reglare a ARNm și a funcției sale în imunitate va ajuta la înțelegerea principiului de funcționare al sistemului imunitar și va oferi noi idei pentru tratamentul și prevenirea bolilor. Din acest punct de vedere, trebuie să fim atenți la îmbunătățirea imunității noastre. Cistanche poate îmbunătăți semnificativ imunitatea. Cistanche este bogată într-o varietate de substanțe antioxidante, cum ar fi vitamina C, carotenoide etc. Aceste ingrediente pot elimina radicalii liberi și pot reduce oxidarea. Stresul, îmbunătățirea rezistenței sistemului imunitar.

Click cistanche deserticola supliment

Vaccinurile COVID-19 sunt administrate intramuscular în mușchii deltoizi pentru efecte adverse minime și pentru majoritatea răspunsurilor imunogene [82,83,84]. Mușchiul deltoid conține multe celule, cum ar fi celule musculare, fibroblaste, celule imunitare (în mare parte celule dendritice, DC și macrofage) și celule natural killer (NK) (Fig. 1A). În vaccinurile J & J și AstraZeneca, adenovirusul se leagă de suprafața celulei gazdă și, ulterior, este interiorizat într-un endozom care scindează învelișul viral și eliberează ADN-ul. Acest ADN intră în nucleu și este transcris în ARNm.

Acest ARNm părăsește apoi nucleul către citoplasmă. Ca și în cazul vaccinurilor pe bază de adenovirus, ARNm-ul înfășurat în LNP se leagă de suprafața celulei și este interiorizat, descompunând ulterior învelișul LNP-urilor și eliberând ARNm în citoplasmă (Fig. 1B). ARNm liber din citoplasmă se leagă de ribozom, o mașină mică care preia materiale genetice și sintetizează proteina care este codificată în materialele genetice. O celulă de mamifer poate conține aproximativ 10 milioane de ribozomi și cheltuiește până la 60% din energia sa producând o proteină și sunt sintetizate 80 de tipuri diferite de proteine ​​[85]. În cazul vaccinurilor COVID-19, acesta va produce proteina S. După sintetizarea proteinelor S, celulele nu le eliberează, precum celulele secretoare de hormoni. În interiorul celulei, proteinele S sunt alimentate la o altă mașină celulară minuscul numită proteazom, care le descompune în bucăți mai mici. Bucățile mici de proteine ​​S sunt încărcate pe proteine ​​speciale care sunt numite complexe majore de histocompatibilitate. Există două tipuri de MHC, cum ar fi MHC I și MHC II.

Deși MHC I este exprimat de toate celulele, expresia MHC II este limitată în principal la DC și macrofage [86,87,88]. Aceste celule preiau un antigen străin și îl prezintă pe suprafața lor și apoi interacționează cu alte celule imune, denumite celule prezentatoare de antigen (APC-uri) „profesionale”. Micile bucăți de proteine ​​S sunt transportate în reticulul endoplasmatic (ER) printr-un canal numit procesarea antigenului asociat transportorului (TAP) unde sunt încărcate pe MHC I în curs de dezvoltare. Proteina S încărcată cu MHC I merge la membrana celulară și este prezentat pe suprafața celulei într-o manieră controlată (Fig. 1B). Odată ce sunt prezentate pe suprafața celulei, celulele T citotoxice (CD8 plus) recunosc și se leagă de complexul MHC I-. La legarea la complexul MHC I prin receptorul celulei T (TCR) și proteina CD8, celula T devine activată (Fig. 1C). În prezența IL2, celulele CD8 plus secretă perforine și granzime, provocând apoptoza și degradarea celulelor musculare. Când celula se descompune, proteinele S și unele ARNm sunt eliberate din celule. Proteinele S și ARNm sunt fagocitate imediat de către APC-uri, în special, macrofage și DC. După fagocitoză, macrofagele formează o veziculă în jurul proteinei S numită fagozom. Fagozomul este asociat cu lizozomul care este umplut cu înălbitor acid care descompune proteina S. Din nou defalcate, proteinele S sunt încărcate în ER care formează MHC II. Complexul proteic MHC II-S iese din ER și intră în fagolizozom, unde proteinele S sunt descompuse în bucăți mici. Complexele proteice MHC II și S se deplasează la suprafața celulei și sunt afișate într-un mod reglat (Fig. 1D). Acum, complexul din celulele imune (macrofage) se conectează cu celulele T naive sau cu celulele T helper (CD4 plus) pentru a induce activarea. Celulele T naive activate se convertesc fie în celula T helper 1 (Th1), fie în celula Th2 (Fig. 1E).

Cu toate acestea, factorii de decizie ai căilor Th1 și Th2 sunt încă necunoscuți. Există mai multe ipoteze pentru a postula căile. Ipotezele PAMP și mediul citokinelor includ ce tip de receptor se leagă de agentul patogen/antigen pentru a determina ce tip de răspuns imun va avea loc. Având în vedere că activarea celulelor imune înnăscute, în special a macrofagelor și a DC, are loc prin modele moleculare asociate patogenilor (PAMP). PAMP este recunoscut direct de receptorii de recunoaștere a modelului gazdă (PRR) și receptorii de tip toll (TLR). Dacă TLR-urile se leagă de agenți patogeni, macrofagele/DC vor încerca să declanșeze calea Th1. Pe de altă parte, dacă PRR-urile sunt implicate în legarea de agenți patogeni, calea Th2 poate fi declanșată [89,90]. În plus, luarea deciziilor este influențată și de factorii de țesut. Desigur, atunci când este prezent un agent patogen, țesutul va începe să fie deteriorat și va începe inflamația locală, iar citokinele locale, chemokinele sunt eliberate prin procesul inflamator, cum ar fi, dar fără a se limita la IL, TNF și proteinele de șoc termic. Celulele T naive nu știu dacă să fie calea Th1 sau Th2.

Când macrofagul este conectat cu celulele T naive, trebuie să existe costimulare în funcție de tipul de receptori ai celulelor T (TCR și PRR) sau de citokine și chemokine disponibile. Aceste celule de conectare, macrofage sau DC vor decide care citokine vor influența apoi calea [90]. De exemplu, dacă IL12 este eliberată în mediu în acel moment, celula T naivă va intra pe calea Th1 și dacă IL4 este eliberată, celula T naivă va intra pe calea Th2. Există o altă teorie numită ipoteza pragului. Acest lucru este important deoarece calea este selectată de doza de vaccin sau de o încărcătură de agenți patogeni prezenți în această interacțiune a macrofagelor cu celulele T naive. De asemenea, determină de ce răspunsul imun al unei persoane este umoral versus imunitatea mediată celular [90,91]. Această ipoteză a spus, dacă antigenul este mai puțin, atunci de obicei nu există niciun răspuns. Dacă cantitatea de antigen sau încărcătura de patogen este intermediară, atunci este luată calea Th2 care este o cale de imunitate umorală. Dacă încărcătura de agent patogen/antigen este prea mare, atunci este selectată calea Th1 care este o cale de imunitate mediată de celule. Ar putea depinde de doza de vaccin/patogen pentru a decide ce fel de răspuns imun va deveni activ.

În prezența IL 4 și IL 5, celula Th2 activează celulele B pentru a converti celulele plasmatice care produc și secretă anticorpi specifici antigenului. Anticorpii călătoresc peste tot prin sânge și neutralizează agentul patogen specific și oferă astfel un răspuns imun umoral. Și în prezența IL2 și IL21, celula Th1 activează celulele T citotoxice pentru a secreta perforine și granzime care ucid direct celulele infectate și, astfel, furnizează răspunsul imun mediat de celule (Fig. 1E). Ambele căi produc, de asemenea, celule specializate cu viață lungă numite celule B și T de memorie pentru protecție viitoare.

Răspunsul imun umoral redus împotriva variantei Omicron a fost raportat în studiile care au folosit probe de plasmă de la indivizi cu două doze de vaccinuri ARNm COVID-19 [92] și pacienți cu infecție anterioară cu SARS-CoV-2 [93] . Acest lucru nu înseamnă că suprimă și imunitatea mediată de celulele T. S-a raportat că aceste vaccinuri provoacă un răspuns imun robust mediat de celulele T, care contribuie la o protecție semnificativă împotriva spitalizării sau a morții [60,94,95,96] și, probabil, joacă un rol central în controlul SARS-CoV{{ 13}} infecție, inclusiv omicron, dar importanța lor a fost relativ subestimată până acum. În mod similar, imunitatea înnăscută are un spectru de activitate rapid și larg, care joacă, de asemenea, un rol important în ceea ce privește prevenirea morbidității, spitalizării și chiar decesului pacienților. Vaccinurile pot fi analizate la multe puncte finale, pot preveni infecțiile, transmiterea, spitalizările și decesul într-o anumită măsură, desigur, și nimic nu este 100%.

5. Poate Omicron să scape de imunitatea generată de vaccinuri sau de infecția anterioară?

Odată cu apariția noilor variante de SARS-CoV-2 din cauza mutației, anticorpii generați de vaccinurile existente își pot pierde capacitatea de a neutraliza diferite variante (148,149). O întrebare cheie acum este, în ce măsură mutațiile în variantele de omicron eludează imunitatea împotriva vaccinurilor și/sau a infecțiilor anterioare? Dovezile anterioare pentru evadarea imunitară, secvența genetică a SARSCoV-2 a fost diferită la aproximativ 50 la sută și 79% față de verii săi, coronavirusul sindromului respirator din Orientul Mijlociu (MERS-CoV) și respectiv SARSCoV. [97]. O modificare de 50 bps în Omicron înseamnă că 0,167% din secvența genetică este diferită de strămoșul lor, o modificare procentuală prea mică pentru a evita imunitatea. O altă linie de dovezi este că virusurile rujeolei și poliomielitei au rate mari de mutație, arătând că 95 la sută dintre oameni au încă anticorpi care neutralizează foarte bine acești virusuri prin vaccinare [98,99]. Vaccinul împotriva rujeolei există de 70 de ani, iar vaccinul poliovirus de un deceniu.

După cum sa menționat mai sus, proteina S, mediatorul pătrunderii celulei gazdă și ținta principală a anticorpilor neutralizanți, a fost folosită ca unic imunogen pentru a produce vaccinuri [15,16,22], iar proteina S a lui Omicron conține 32 de mutații în comparație. la tipul sălbatic, jumătate dintre ele se află în RBD (Fig. 2B și Tabelul 1). Având în vedere că majoritatea mutațiilor au un efect redus sau deloc asupra comportamentului virusului. Cu toate acestea, în funcție de locul în care sunt localizate mutațiile în genomul virusului, acestea pot afecta comportamentul virusului, cum ar fi infecțiozitatea și virulența. Întreaga secvență a proteinei S SARS-CoV-2 de tip sălbatic conține 1273 de aminoacizi, 1271 în Delta și 1270 în Omicron și este codificată de 3831 bps [100,101]. O parte a proteinei S expusă la un anticorp la care anticorpul se leagă se numește epitop. Cei 1270 de aminoacizi formează o proteină cu structură tridimensională (3D), proteină S în Omicron și au diferiți epitopi pe ea (Fig. 2).

Din această structură 3D a proteinei S, ne putem imagina că nu fiecare epitop al acestei proteine ​​va fi disponibil pentru legarea anticorpilor. Este rezonabil să presupunem că unii epitopi se vor plia și se vor muta în interior, astfel încât mai puține numere vor fi expuse în exterior pentru legarea anticorpilor. În general, aproximativ șase până la nouă aminoacizi sunt combinați pentru a forma un epitop care poate fi recunoscut și legați de un anticorp. Având în vedere că proteina S a lui Omicron are 1270 de aminoacizi dacă îi împărțim la 6, ceea ce ar face 211 epitopi liniar. Se știe că epitopii, în special pe celulele B și celulele T, sunt liniari și conformaționali, dar proporțiile lor exacte nu sunt încă cunoscute [102]. Când un virus sau un vaccin intră în corpul nostru, sistemul imunitar produce diferite tipuri de anticorpi care se leagă de diferiți epitopi. Anticorpii pot fi clasificați în clasa 1, clasa 2 și clasa 3, țintind un loc ușor diferit al proteinei S și apoi neutralizând SARS-CoV-2.

De exemplu, o mutație numită E484K schimbă forma locului pe care anticorpii de clasa 2 îl identifică, făcându-i mai puțin puternici. Omicron găzduiește mutația E484A în acest site și modificări similare în situsurile pentru celelalte două clase de anticorpi (Tabelul 1). Treizeci și două (32) bps ale proteinei S Omicron s-au schimbat, nu fiecare modificare a bp va eșua fiecare anticorp relevant. Unele modificări sunt silențioase, chiar și modificări electrochimice, electromagnetice, fenotipice sau de formă, nimic nu se întâmplă și rămâne la fel. Ideea este că avem o schimbare de 32 bps între 200/300 de epitopi, aceste modificări de 32 bps pot face aproximativ 5-8 epitopi. Unele dintre ele se vor suprapune. Dar în imaginile 3D mari se vor găsi mulți epitopi. În plus, dacă cineva ar fi avut o infecție anterioară, ar avea nu numai epitopi pentru proteina S, dar ar avea și anticorpi împotriva altor proteine ​​de suprafață, inclusiv proteinele membranare (M), învelișului (E), nucleocapside (N) și chiar și proteine ​​nefuncționale. Există mult mai mulți epitopi disponibili cu care anticorpii lor au încercat să se lege. Prin urmare, dacă virusul are unele mutații care nu pot scăpa de imunitate, va scăpa de o mică parte a sistemului imunitar.

Tabelul 3 arată că eficacitatea/eficacitatea vaccinului a fost mai mică pentru varianta Omicron decât pentru Delta la intervale de timp tot timpul după cursurile primare și vaccinarea de rapel. Mai exact, la 14-28 de zile după doza de rapel, eficacitatea vaccinului ARNm împotriva Omicron scade de la 93% la 74%, dar vaccinul poate reduce în continuare riscul de spitalizare și deces din cauza COVID-ului asociat Omicron-19 [103, 104,105 ]. Într-un studiu recent, Nielsen și colab. [106] a compilat date din resursele naționale daneze și a determinat eficacitatea vaccinului (VE) a seriei primare de vaccinare COVID{-19 împotriva reinfectării cu SARS-CoV{-2, spitalizare COVID{-19 și mortalitate. Acest studiu a arătat că vaccinurile sunt încă eficiente împotriva reinfectării cu SARS-CoV-2 în perioadele cu variantele SARS-CoV{-2 Alpha, Delta și Omicron, variind de la 71%, 94% și 60% –62 la sută, respectiv, și durează până la 9 luni. Aceste rezultate sunt în concordanță cu un studiu din Qatar care a arătat o EV de 55,1% împotriva reinfectării cu Omicron după două doze de vaccin ARNm COVID-19 și 77,3% după trei doze [107,108].

Mai mult, mai multe studii privind imunitatea umorală împotriva Omicron au arătat că nivelurile crescute de anticorpi neutralizanți din cauza dozei de rapel sau a unei combinații de infecții naturale, astfel încât neutralizarea anticorpilor împotriva Omicron în aceste grupuri este mai mult sau mai puțin echivalentă cu neutralizarea observată împotriva variantei Delta în cei care sunt vaccinați cu rapel [53,109,110,111,112,113]. Mai mult decât atât, recent, s-a demonstrat că BNT162b2 și ARNm-1273 neutralizează Omicron și variantele anterioare cu anticorpi de neutralizare larg reactivă încrucișată semnificativ crescute la 9-12 zile după a doua doză [114]. Nivelurile moderate de anticorpi neutralizanți pot proteja indivizii de boli grave, prin urmare cercetătorii încearcă întotdeauna să extrapoleze nivelurile de anticorpi pentru a determina eficacitatea vaccinului. Cu toate acestea, nivelurile de anticorpi au fost destul de variabile în rândul pacienților spitalizați cu COVID-19 [115]. Știm că marea majoritate a pacienților pot lupta cu succes împotriva infecțiilor cu COVID-19, chiar și cu niveluri foarte scăzute de anticorpi și, desigur, acest punct indică alte aspecte ale sistemului imunitar, în special imunitatea mediată de celulele T. BioNTech și Pfizer au susținut că două doze de vaccin ar trebui să protejeze în continuare împotriva bolilor severe, deoarece marea majoritate a structurilor de suprafață ale proteinei S Omicron vizate de celulele T, care apar de obicei după vaccinare, nu sunt afectate de mutațiile Omicron [116]. ].

Un studiu recent bazat pe bioinformatică, care analizează epitopii celulelor T ai lui Omicron, a arătat că majoritatea epitopilor de celule T ale proteinei S Omicron prezise nu sunt mutați în această variantă, sugerând că imunitatea existentă a celulelor T a lui Omicron de la vaccinare sau infecție naturală nu este afectată [117] . Mai mult, mai multe studii recente au arătat că imunitatea celulelor T oferă încă protecție împotriva variantei Omicron provocată de vaccinare sau infecție naturală [114,117,118,119,120]. O meta-analiză recentă a datelor de la 14.826.0342 de participanți la 13 studii a constatat că vaccinul COVID-19 reduce eficient infecțiile din varianta Omicron [121]. Cel mai surprinzător este că cei nevaccinati au o șansă de cinci ori mai mare de a fi internați în spital și de cinci ori mai multe șanse de a se reinfecta cu Omicron în comparație cu cei care sunt vaccinați în principal [95,122], este de remarcat faptul că pre- imunitatea existentă, inclusiv imunitatea umorală, mediată celular și înnăscută, cauzată de vaccinuri sau de infecții anterioare, este încă puternic defensivă împotriva COVID-ului legat de Omicron-19. Desigur, nu putem spune acest lucru 100%, dar pare remarcabil de protector.

6. Variante terapii independente

Deși vaccinurile au un rol enorm de jucat în prevenirea răspândirii COVID{0}} și în reducerea spitalizărilor și a mortalității, pacienții cu comorbidități imunocompromiși și subiacente nu pot fi protejați numai prin vaccinare. Mai mult, vaccinurile au un anumit grad de activitate dependentă de variantă, indicând noi provocări în prevenirea și controlul Omicron și/sau apariția unor noi variante asociate COVID-19 [123]. Prin urmare, împreună cu vaccinurile, este esențial să se identifice potențialele terapeutice care vizează patofiziologia care acționează independent de genetica SARS-CoV-2 și a variantelor sale. În cele ce urmează, am enumerat mai multe medicamente care au activitate puternică antivirală, antioxidantă și anti-citokină.

6.1. Remdesivir

Remdesivir este un medicament antiviral cu spectru larg care acționează împotriva diferitelor viruși ARN, cum ar fi Coronaviridae, Paramyxoviridae și Filoviridae [124,125,126,127,128]. A fost dezvoltat inițial pentru a combate infecțiile cu Ebola și virusurile înrudite [124]. Remdesivir este un pro-medicament al analogului adenozinei, care este convertit în metaboliți activi, GS-44152, nucleozid trifosfat (NTP), de către gazdă [129]. NTP concurează cu adenozin trifosfat (ATP) pentru încorporarea în catena de ARN în curs de dezvoltare [130] (Fig. 3). Ca analog nucleozidic, reelivrarea oprește replicarea virală acționând ca un „bloc de construcție fals” care este disfuncțional și, astfel, încheie replicarea/transcripția (Fig. 3). Într-un studiu in vitro, Wang și colab. [131] a arătat că reelivrarea este foarte eficientă împotriva infecțiilor cu SARS-CoV-2 în celulele epiteliale respiratorii umane. Pe baza datelor existente din studiile in vitro [131], au fost finalizate mai multe studii clinice randomizate (RCT) cu remdesivir în rândul pacienților adulți spitalizați cu COVID-19 [132,133]. RCT-urile sunt standardul de aur pentru evaluarea potențialului eficacitate terapeutică. Un RCT cu remdesivir a arătat că atât un curs de 10-zi, cât și un curs de 5-zi au scurtat timpul de recuperare la pacienții spitalizați cu COVID-19 [133].

Un alt RCT, dublu-orb, a unei cure de 3-zi de remdesivir a avut un profil de siguranță acceptabil și a dus la un risc cu 87% mai mic de spitalizare sau deces decât un placebo în decurs de 7 zile de la apariția simptomelor [134]. Pe baza datelor din RCT, Remdesivir (VeklurR) a fost aprobat de FDA din SUA pentru prima dată ca prim medicament antiviral pentru tratamentul pacienților cu simptome ușoare până la moderate de COVID-19 și reprezintă o populație cu risc ridicat. pentru progresia la COVID sever-19, inclusiv spitalizarea sau decesul care au 12 ani sau mai mult [135]. Dar medicamentul trebuie să fie administrat intravenos, ceea ce îi limitează drastic utilitatea, mai ales în zonele în care clinicile de perfuzie ar putea să nu fie ușor disponibile. Mai mult, studiul de solidaritate realizat de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) nu a găsit un astfel de beneficiu [136]. Acestea subliniază necesitatea de a căuta noi medicamente antivirale.

6.2. Molnupiravir

Molnupiravir este un medicament antiviral care a fost demonstrat recent în studii clinice randomizate controlate cu placebo pentru tratamentul pacienților cu COVID-19 [137]). Molnupiravir este un analog nucleozidic care mărește frecvența mutației ARN virale de către ARN-polimeraza dependentă de ARN (RdRp) și inhibă diferite replici virale, inclusiv SARS-CoV-2 la modele animale și la oameni [138,139,140, ​​141,142,143]. Când molnupiravirul intră în celulă, este transformat în forma sa activă, -dN4 -deoxicitidină trifosfat (M). M poate fi folosit de RdRp viral SARS-CoV-2, ca substrat în loc de citidin trifosfat sau uridin trifosfat. RdRp este o enzimă extrem de importantă pentru replicarea virusului SARS-CoV-2. ARN-ul care conține M poate fi folosit ca șablon, apoi duce la produse ARN mutante, care nu suportă replicarea noilor viruși intacte (Fig. 3) [140], așa cum este prezis de modelul „catastrofă de eroare” [138, 144,145] . Deoarece mecanismul de acțiune al Molnupiravir este independent de mutațiile proteinei spike, se așteaptă ca acesta să funcționeze împotriva Omicron.

Într-adevăr, Molnupiravir a avut o eficacitate similară împotriva studiului in vitro Alpha, Beta, Gamma, Delta și Omicron al celulelor VeroE{{{0}}GFP, deși nu există încă studii clinice care să indice eficacitatea Molnupiravir la persoanele infectate. cu Omicron [146]. Un RCT dublu-orb a fost efectuat la adulți nespitalizați cu 800 mg de medicamente orale covid-19 zilnic pentru o cură de 5-zi înainte de valul Omicron (mai 2021 până în noiembrie 2021). În analiza a 1433 de participanți, procentul de participanți care au fost spitalizați sau au murit până în ziua 29 a fost semnificativ mai mic: 6,8% (48 din 709) în grupul de intervenție, comparativ cu 9,7% (68 din 699) în grupul placebo (RR, − 3,1 la sută; 95 la sută IC, − 5,9 la − 0,1) [137] (Tabelul 4). Într-un alt studiu, s-a descoperit că molnupiravir reduce riscul de spitalizare sau deces cu 50% la pacienții adulți nespitalizați [147]. Pe baza datelor, Molnupiravir a fost autorizat de FDA pentru utilizare de urgență pentru tratamentul COVID-19 ușor până la moderat la adulți cu rezultate pozitive ale testării directe SARS-CoV-2 care prezintă un risc ridicat. pentru progresia la COVID-19 sever, inclusiv spitalizări și deces.

6.3. Paxlovid™

Paxlovid™ este un produs combinat care conține nirmatrelvir [PF-07321332] și ritonavir. Nirmatrelvirul este un inhibitor principal de protează SARS-CoV-2 (inhibitor de protează Mpro, 3CLpro sau nsp5), o enzimă cheie pe care virușii trebuie să se înmulțească în corpul uman [148]. Inhibarea SARS-CoV-2 Mpro face virusul incapabil de a procesa precursorii poliproteici, prevenind astfel replicarea virală (Fig. 3). Pe scurt, când virusul se atașează de celule prin receptorii ACE2, își eliberează ARN-ul viral în citoplasma celulei. Ribozomii din ARN produc lanțuri poliproteice. Lanțurile lungi de proteine ​​sunt scindate de enzime numite proteaze în proteine ​​virale mai mici. Proteina virală formează un complex care apoi duce la replicarea ARN-ului, în cele din urmă, asamblarea și eliberarea unui nou virus au loc pentru a finaliza procesul. Deoarece nirmatrelvirul conținut în Paxlovid™ blochează proteaza principală, 3CL, și previne descompunerea poliproteinei în segmente mai mici.

Acest lucru previne în cele din urmă replicarea ARN și oprește producția virală în continuare. Ritonavir este un inhibitor al CYP3A inclus pentru a crește concentrațiile plasmatice de nirmatrelvir. Dozele mai mari de ritonavir erau utilizate ca inhibitor de protează HIV [149]. Un studiu recent in vitro sugerează că mutanții Mpro ai variantelor SARS-CoV-2 rămân sensibili la nirmatrelvir. Ei au identificat cele mai răspândite variante Mpro, inclusiv G15S, T21I, L89F, K90R, P132H și L205V în diferite linii SARS-CoV{-2, inclusiv Beta, Lambda și Omicron, iar testele biochimice au arătat că Nirmatrelvirul are o potență promițătoare împotriva tuturor variantelor, ceea ce indică faptul că Paxlovid™ poate fi eficient împotriva variantei Omicron [150]. Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo de fază II/III, condus de Pfizer Inc. S-a descoperit că Paxlovid™ reduce riscul de spitalizare și de deces cu 89% atunci când este administrat în decurs de 3 zile de la debutul simptomelor (Tabelul 4). În mod remarcabil, sa constatat că rata mortalității scade cu o semnificație statistică ridicată (p < 0,0001) [151,152]. O meta-analiză recentă a 18.568 de date despre pacienți din 41 de studii randomizate randomizate care compară eficacitatea medicamentelor antivirale la pacienții cu COVID-19 a constatat că malnupiravir și simeprevir-ritonavir (Paxovid™) au redus semnificativ riscul de spitalizare și de deces. Paxlovid™ este mai eficient decât malnupiravir în reducerea riscului de spitalizare [153]. Aceste descoperiri ridică noi speranțe că Paxlovid™ este o terapie promițătoare pentru pacienții cu COVID-19. Mai mult, mai multe studii clinice cu Paxlovid™ sunt în prezent în curs de desfășurare și vor fi dezvăluite în curând [154, 155,156,157].

Pe baza eficacității potențiale existente împotriva COVID-19, FDA a acordat autorizație de utilizare de urgență medicamentului antiviral Pfizer, Paxlovid™, în decembrie 2021, pentru tratamentul COVID-19 ușor până la moderat la adulți și copii și adolescenți. (cu vârsta de 12 ani și mai mult). Acesta este conceput pentru a da devreme după diagnostic în termen de 5 zile de la simptomele care prezintă un risc ridicat de progresie la COVID-19 sever, inclusiv spitalizare sau deces. S-a observat că nirmatrelvirul este sigur și bine tolerat, fără efecte secundare, la doze orale de până la 600 mg/kg zilnic la maimuțe și 1000 mg/kg zilnic la șobolani timp de 14 zile [158]. Paxlovid™ este primul tratament antiviral oral la domiciliu pentru COVID-19 și este considerat un medicament „schimbător de joc”, deoarece nu necesită o perfuzie intravenoasă precum remdesivir.

6.4. Fluvoxamină

Fluvoxamina este un medicament aprobat de FDA pentru anumite afecțiuni psihiatrice, cum ar fi tulburarea depresivă majoră, tulburarea afectivă sezonieră, tulburarea obsesiv-compulsivă și tulburarea de stres post-traumatic, dar pare să existe și un rol pe care îl joacă în reducerea stresului oxidativ și a inflamației. și chiar furtuna de citokine care este implicată cel puțin parțial în unele spitalizări legate de COVID-19. Funcția majoră a fluvoxaminei este cunoscută ca un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (ISRS) care crește efectiv concentrația de serotonine în fanta sinaptică sau în zonă, determinând o creștere a stimulării acestor receptori ai serotoninei și, în final, provocând un model excitator la post. -receptor sinaptic și în final ameliorează tulburările de mai sus [159]. Mecanismul de acțiune al fluvoxaminei în COVID-19 este încă necunoscut, dar are activități antioxidante și anti-citokine puternice care ar fi benefice pentru îmbunătățirea rezultatelor COVID{-19 (Fig. 4). Dovezile acumulate sugerează că virusul SARS-CoV-2 provoacă stres oxidativ în celule.

În plus, pacienții cu COVID-19 cu obezitate, diabet, boli de inimă, îmbătrânire și afecțiuni imunosupresoare prezintă niveluri crescute de specii reactive de oxigen (ROS) și stres oxidativ [160]. Enzima de recaptare a inozitolului one alfa (IRE1), o proteină din membrană mitocondrială, poate simți nivelurile crescute de ROS în celulă și, prin mai multe procese complexe, în esență, IRE1 activează factorul nuclear kappa beta (NF-κB) care intră în nucleu. și determină transcripția ADN-ului pentru a produce factori inflamatori, inclusiv citokine, ca în furtuna de citokine [161,162]. Stresul oxidativ cuplat cu furtuna de citokine este un semn distinctiv cunoscut al COVID sever-19 [160]. Pe lângă faptul că este un ISRS, fluvoxamina stimulează receptorul sigma 1 (SIR), o membrană mitocondrială care s-a combinat de fapt cu IRE1 și, în esență, o răcește și o împiedică să își desfășoare o mare parte din activitatea sa, cum ar fi stimularea NF-κB care provoacă o reducere a citokinei. furtuna [161,163]. Alte mecanisme sugerate care ar putea contribui la prevenirea COVID-19 includ reducerea agregării trombocitelor, inhibarea eliberării histaminei din mastocite și interferența cu traficul viral endolizozomal [164,165].

Pentru a avea astfel de funcții promițătoare, oamenii de știință au conceput un RCT pentru a vedea dacă fluvoxamina ar îmbunătăți sau nu rezultatele în COVID{{{{20}}}}, iar rezultatul a fost publicat în noiembrie 2020 [166]. În acest RCT (n=152), s-a descoperit că fluvoxamina previne deteriorarea clinică la pacienții adulți infectați cu SARS-CoV-2. Ulterior, rezultate similare au fost găsite într-un studiu de cohortă observațional prospectiv, nerandomizat și într-o meta-analiză a fluvoxaminei la pacienții ambulatori (n=113) ​​infectați cu SARS-CoV-2 [167,168]. Deoarece dimensiunea eșantionului a fost mică, aceste studii au încurajat cu tărie RCT-uri dublu-orb, folosind o dimensiune mare a eșantionului. Ulterior, un RCT dublu-orb de dimensiune mare a eșantionului (n=1480) a constatat că tratamentul cu fluvoxamină la o doză de 100 mg timp de 10 zile a redus semnificativ spitalizarea sau decesul cu 29% (IC 95% 0,54–0,93) pacienţii cu risc în ambulatoriu comparativ cu grupul placebo (Tabelul 4) [169]. De asemenea, au comparat trei compuși, fluvoxamină, metformină și ivermectină. Metformina și ivermectina nu au prezentat efecte benefice. Fluvoxamina poate fi cel mai atractiv medicament candidat pentru stadiul incipient al COVID-19. Are profiluri de siguranță, disponibilitate pe scară largă și este foarte ieftin administrat pe cale orală și, de asemenea, poate fi utilizat pentru copii și adolescenți [170]. O meta-analiză recentă a 4842 de participanți la opt studii care combină Fluvoxamine cu Paxlovid™ sau Malnupiravir a arătat că aceste medicamente noi au fost semnificativ eficiente în reducerea mortalității și a ratelor de spitalizare la pacienții cu COVID-19 asociati cu Omicron [171].

6.5. Tempol

Recent, Institutul Național de Sănătate (NIH) a evidențiat Tempol ca un potențial candidat terapeutic pentru tratamentul COVID-19. Răspunsul imun hiperinflamator atribuit unei furtuni de citokine împreună cu stresul oxidativ contribuie la patogenia COVID-19, care se caracterizează prin disfuncția celulelor endoteliale și enodteliită care are ca rezultat tromboză care poate afecta plămânii și alte organe vitale care duce la inimă. atac și accident vascular cerebral și în cele din urmă poate provoca moartea [160]. Se pretinde că Tempol posedă activitate „Trei în unu”, cum ar fi antiinflamatoare, antivirale și antioxidante, având în vedere că această activitate a stârnit noi speranțe că Tempol ar fi o terapie promițătoare pentru pacienții cu COVID-19. Pe baza activităților, Adamis Pharmaceuticals a depus o cerere de desemnare rapidă de la FDA pentru Tempol ca un potențial medicament pentru gestionarea COVID-19 acasă.

Tempol este un nitroxid cu ciclu redox care promovează metabolismul ROS și îmbunătățește biodisponibilitatea oxidului nitric (NO) [172,173]. Cu toate acestea, scăderea biodisponibilității NO duce la disfuncția celulelor endoteliale [174], care contribuie la eliberarea factorilor de coagulare care duce la tromboză [160,175]. Tempol are activitate mimetică superoxid dismutază (SOD) care catalizează dismutarea superoxidului (O2 - ) în O2 și H2O2. Studiile preclinice ale Tempol au demonstrat scăderea bolilor induse de ischemie/reperfuzie prin activitatea sa de captare a radicalilor liberi [176,177,178]. Mai mult, s-a descoperit că Tempol scade stresul oxidativ prin activarea căii 2-factorului 2 (Nrf2) asociat factorului nuclear eritroid. S-a demonstrat că Tempol scade citokinele proinflamatorii, chiar și furtuna de citokine prin inactivarea căii NF-κB [179]. Studiile preclinice ale Tempol au demonstrat scăderea citokinelor inflamatorii dintr-o varietate de tipuri de celule [172,179].

Recent, efectele anti-citokine ale Tempol au fost investigate pe pacienții cu COVID-19. Autorii au descoperit o scădere semnificativă a citokinelor multiple din celulele T și derivate din APC din celulele COVID-19 in vitro [180]. Mai mult, s-a descoperit că Tempol scade infecțiile cu COVID-19 prin inhibarea RdRp și blocând replicarea virală SARS-CoV-2 in vitro [181]. Raportul anterior a arătat că Tempol reacționează direct cu clusterul fier-sulf (Fe–S) și a fost capabil să oxideze și să dezasamblaze clusterul Fe–S [182]. Clusterul Fe-S prezent în subunitatea catalitică a RdRp este esențial pentru replicarea și răspândirea SARS-CoV-2. Într-un raport recent, Maio și colab. a arătat că Tempol și remdesivir au inhibat sinergic activitatea RdRp și au blocat replicarea SARS-CoV-2 [181].

În general, deși majoritatea studiilor sunt preclinice folosind modele animale și culturi celulare, se crede că Tempol poate suprima producția de citokine și poate proteja organele prin calmarea inflamației, scăderea stresului oxidativ și aglomerarea trombocitelor [172,179, 180,181,183]. Sunt necesare urgent mai multe RCT pentru a clarifica rolul Tempol în reducerea infecției cu SARS-CoV-2. A fost începută o fază 2/3, adaptativă, RCT pentru a examina efectele Tempol în prevenirea spitalizării COVID-19 la pacienții cu infecție SARS-CoV-2 (Tabelul 4) [184]. Deși rezultatele acestui studiu vor fi accesibile în curând și vor oferi informații prețioase cu privire la măsura în care Tempol beneficiază de pacienții cu COVID-19, activitățile puternice antivirale, anti-citokine și antioxidante pot fi o strategie potențial benefică în primele și în cazurile severe. Infecția cu SARS-CoV-2.

6.6. Vitamina D

Vitamina D este o substanță solubilă în grăsimi care este sintetizată endogen în corpul nostru prin expunerea la lumina soarelui și, de asemenea, poate fi obținută prin suplimentare. Se știe că nivelurile serice de 30 ng/mL de vitamina D sunt esențiale pentru stimularea imunității [185], în timp ce sub 20 ng/mL este considerată deficiență de vitamina D, iar nivelurile între 21 și 29 ng/mL sunt considerate insuficiente [186] . În general, producerea bolii la un individ, inclusiv COVID-19, depinde în mare măsură de imunitatea gazdei, cum ar fi imunitatea înnăscută și adaptativă, astfel încât creșterea imunității este o strategie foarte importantă pentru combaterea bolii. Vitamina D întărește sistemul imunitar înnăscut, ceea ce reduce încărcătura virală și reduce supraactivitatea sistemului imunitar adaptativ și furtuna de citokine, reducând astfel mortalitatea COVID-19 [187]. Există dovezi ample că vitamina D este un agent terapeutic puternic împotriva infecțiilor cu SARS-CoV-2 (Tabelul 4) [187,188,189,190]. În plus, suplimentul combinat de vitamina D și L-cisteină, COVID-19, este mai eficient în reducerea riscului de stres oxidativ și furtună de citokine în timpul infecției [191]. Deficiența de magneziu a fost, de asemenea, legată de răspunsul imunitar redus și, în consecință, de creșterea inflamației [192], iar suplimentarea cu vitamina D s-a dovedit că crește imunitatea [193]. În plus, vitamina D în combinație cu suplimentele NAC are un mare potențial în reducerea stresului oxidativ, precum și în creșterea imunității împotriva infecției cu SARS-CoV-2 [191].

6.7. Vitamina C

Vitamina C este o vitamină esențială solubilă în apă, a cărei deficiență duce la stres oxidativ și inflamație și imunitate redusă. S-a raportat că un nivel plasmatic normal este de 50 μmol/L [194], cu hipovitaminoză sub ~ 23 μmol/L și deficiență sub 11 μmol/L [195]. Astfel, pacienții cu deficiență de vitamina C pot prezenta, în general, un risc mai mare de COVID-19 și, astfel, beneficiază de pe urma administrării vitaminei C. Un studiu observațional pe 21 de pacienți cu COVID-19 în stare critică internați la UTI a descoperit că cei 11 pacienți supraviețuitori au avut niveluri plasmatice de 29 μmol/L de vitamina C, în timp ce cei nesupraviețuitori au avut 15 μmol/L [196]. Un studiu clinic recent cu vitamina C a arătat un beneficiu potențial pentru pacienții grav bolnavi cu COVID-19 prin îmbunătățirea oxigenării [197]. S-a descoperit că vitamina C crește producția de IFN, ceea ce îmbunătățește răspunsul antiviral [198,199]. În plus, s-a demonstrat că vitamina C reduce inflamația, chiar și furtuna de citokine, prin inactivarea căii NF-κB [200]. De asemenea, poate reduce formarea capcanei extracelulare pentru neutrofile (NET), care este asociată cu leziuni vasculare și coagularea sângelui [201]. În plus, reduce stresul oxidativ, ceea ce duce la îmbunătățirea integrității endoteliale și a vindecării rănilor, ceea ce poate fi o strategie potențial benefică pentru infecțiile precoce și severe cu SARS-CoV-2 [202,203,204].

7. Concluzie

Dovezile tot mai mari sugerează că nivelurile de neutralizare a anticorpilor împotriva infecției cu Omicron au scăzut în comparație cu tulpinile ancestrale de SARS-CoV-2 ale celor care au primit vaccinul primar sau ale celor care au fost infectați anterior cu SARS-CoV-2. Cu toate acestea, nivelurile de anticorpi neutralizanți au rămas mai mari de 55 la sută după vaccinarea primară și s-au îmbunătățit cu doze de rapel la peste 74 la sută. Spre deosebire de descoperirea răspunsului imun umoral, mai multe seturi de date ale imunității celulare au concluzionat că 70-80% dintre răspunsurile CD4 plus și CD8 plus au fost menținute pentru infecția cu Omicron, cei care au fost infectați anterior și/sau au fost vaccinați anterior. Imunitatea celulelor T bine conservată la Omicron poate ajuta la protejarea împotriva bolilor severe și poate reduce riscul de spitalizare și chiar de deces. Într-un sens adevărat, din cauza apariției diferitelor variante de SARS-CoV-2, vaccinul singur nu poate oferi protecție de 100% împotriva pandemiei. Pe lângă dependența de variante, persoanele imunocompromise au redus semnificativ eficacitatea vaccinului, chiar și după o doză de rapel. Intervențiile terapeutice care vizează stresul oxidativ, furtuna de citokine și replicarea virală sunt de așteptat să fie eficiente în gestionarea pacienților cu COVID-19 severi sau critici.

Studiile observaționale recente, preclinice și RCT sugerează că Paxlovid™, Molnupiravir, Fluvoxamine și Tempol au păstrat antioxidanții, anti-citokinele și activitatea antivirală împotriva infecției COVID-19 asociate cu Omicron. Este important că măsurile de precauție existente de sănătate publică, cum ar fi purtarea măștilor, evitarea spațiilor închise, menținerea distanței fizice și igiena mâinilor care este eficientă împotriva variantelor anterioare ar trebui să fie eficiente împotriva variantei Omicron. Pe lângă acestea, vă recomandăm să dormiți cel puțin 8 ore în fiecare noapte, să evitați stresul și oboseala, exercițiile fizice adecvate, expunerea adecvată la soare, precum și luarea de micronutrienți, inclusiv vitamine (vitamina D și vitamina C) și minerale (magneziu, zinc, seleniu) care sporesc imunitatea generală și vor fi benefice în prevenirea infecției cu Omicron. În mod colectiv, informațiile prezente indică potențiale lacune în cercetare și vor ajuta la dezvoltarea de vaccinuri COVID-19 de nouă generație și medicamente antivirale pentru a combate Omicron, subliniațiile sale sau noile variante viitoare ale SARS-CoV-2 .

Declarația de contribuție a autorului

MS Alam este singurul autor al articolului.

Declarație de finanțare

Această cercetare nu a primit niciun grant specific de la agențiile de finanțare din sectoarele public, comercial sau non-profit.

Declarație de disponibilitate a datelor

Date incluse în articol/supp. material/referit în articol.

Declarația de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

[1] MS Alam, MZ Alam, KNH Nazir, MAB Bhuiyan, The emergence of novel coronavirus disease (COVID-19) in Bangladesh: present status, challenges, and future management, J. Adv. Veter. Ani. Res. 7 (2) (2020) 198.

[2] M. Casale, COVID-19: poate această criză să fie transformatoare pentru sănătatea globală? Global Publ. Sănătate 15 (11) (2020) 1740–1752.

[3] Tabloul de bord OMS pentru coronavirus (COVID-19). https://covid19.who.int/, 2022. (Accesat 14 martie 2022). Accesat.

[4] Date OWi, vaccinări împotriva coronavirusului (COVID-19), 2023, https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. (Accesat la 1 ianuarie 2023). Accesat.

[5] R. Viana, S. Moyo, DG Amoako, H. Tegally, C. Scheepers, RJ Lessells, J. Giandhari, N. Wolter, J. Everatt, A. Rambaut, Rapid Epidemic Expansion of the SARS-CoV{ {2}} Varianta Omicron în Africa de Sud, medRxiv, 2021.

[6] A. Fontanet, B. Autran, B. Lina, MP Kieny, SSA Karim, D. Sridhar, variantele SARS-CoV-2 și încheierea pandemiei COVID{-19, Lancet 397 (10278) (2021) 952–954.

[7] L. Wang, G. Cheng, Sequence analysis of the emergent SARS-CoV-2 variant Omicron in South Africa, J. Med. Virol. 94 (4) (2022) 1728–1733.

[8] D. Yamasoba, I. Kimura, H. Nasser, Y. Morioka, N. Nao, J. Ito, K. Uriu, M. Tsuda, J. Zahradnik, K. Shirakawa, Caracteristicile virologice ale SARS-CoV -2 Omicron BA. 2 Spike, Cell, 2022.

[9] E. Mahase, Covid-19: ce știm despre sublinierile omicronilor? BMJ (2022) 376.

[10] E. Update, SARS-CoV-2 Omicron Sub-lineages BA. 4 și BA. 5, 2022 [(accesat la 1 iunie.

[11] M. Letko, A. Marzi, V. Munster, Evaluarea funcțională a intrării în celule și a utilizării receptorilor pentru SARS-CoV-2 și alte betacoronavirusuri din linia B, Nature Microbiology 5 (4) (2020) 562–569 .

[12] J. Shang, Y. Wan, C. Luo, G. Ye, Q. Geng, A. Auerbach, F. Li, Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2, Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 117 (21) (2020) 11727–11734.

[13] T. Tang, M. Bidon, JA Jaimes, GR Whittaker, S. Daniel, Mecanismul de fuziune a membranei coronavirus oferă o țintă potențială pentru dezvoltarea antivirală, Antivir. Res. 178 (2020), 104792.

[14] M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, N. Krüger, T. Herrler, S. Erichsen, TS Schiergens, G. Herrler, N.-H. Wu, A. Nitsche, intrarea în celule SARS-CoV-2 depinde de ACE2 și TMPRSS2 și este blocată de un inhibitor de protează dovedit clinic, Cell 181 (2) (2020) 271–280. e8.

[15] L. Wu, L. Zhou, M. Mo, T. Liu, C. Wu, C. Gong, K. Lu, L. Gong, W. Zhu, Z. Xu, SARS-CoV{{2} } Omicron RBD prezintă o afinitate de legare mai slabă decât varianta Delta dominantă în prezent față de ACE2 uman, Signal Transduct. A vizat. 7 (1) (2022) 1–3.

[16] Z. Tan, Z. Chen, A. Yu, X. Li, Y. Feng, X. Zhao, W. Xu, X. Su, Primele două cazuri importate de SARS-CoV-2 omicron variantă—Municipiul Tianjin, China, 13 decembrie 2021, China CDC Weekly 3 (2021) 1–2.

[17] L. Chen, W. Liu, Q. Zhang, K. Xu, G. Ye, W. Wu, Z. Sun, F. Liu, K. Wu, B. Zhong, abordarea mNGS bazată pe ARN identifică un roman coronavirus uman de la două cazuri individuale de pneumonie în focarul Wuhan din 2019, Emerg. Microb. Infecta. 9 (1) (2020) 313–319.

[18] Y. Liu, J. Liu, BA Johnson, H. Xia, Z. Ku, C. Schindewolf, SG Widen, Z. An, SC Weaver, VD Menachery, Delta Spike P681R Mutation Enhances SARS-CoV{{3 }} Fitness over Alpha Variant, 2021. BioRxiv.

[19] O. Omotuyi, O. Olubiyi, O. Nash, E. Afolabi, B. Oyinloye, S. Fatumo, M. Femi-Oyewo, S. Bogoro, SARS-CoV-2 Omicron spike glycoprotein receptor linking domeniul prezintă capacitatea de super-liant cu ACE2, dar nu cu anticorpul monoclonal convalescent, Comput. Biol. Med. 142 (2022), 105226.

[20] R. Khandia, S. Singhal, T. Alqahtani, MA Kamal, A. Nahed, F. Nainu, PA Desingu, K. Dhama, Emergence of SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529) ), caracteristici esențiale, probleme de sănătate la nivel global ridicate și strategii pentru a le contracara pe fondul pandemiei COVID-19 în curs, Environ. Res. 209 (2022), 112816.

[21] Y. Cao, J. Wang, F. Jian, T. Xiao, W. Song, A. Yisimayi, W. Huang, Q. Li, P. Wang, R. An, Omicron scapă majorității SARS existente -CoV-2 anticorpi de neutralizare, Nature 602 (7898) (2022) 657–663.

[22] B. Meng, I. Ferreira, A. Abdullahi, SA Kemp, N. Goonawardane, G. Papa, S. Fatihi, O. Charles, D. Collier, J. Choi, SARS-CoV-2 Omicron Spike Mediated Imune Escape, Infectivity and Cell-Cell Fusion, 2021. BioRxiv.

[23] RM Abarca, Pierderea variabilă a potenței anticorpilor împotriva SARS-CoV-2 B. 1.1. 52 9 (Omicron), nuevos sist, comun, OR Inf. 529 (2021) 2013–2015.

[24] E. Cameron, JE Bowen, LE Rosen, C. Saliba, SK Zepeda, K. Culap, D. Pinto, LA VanBlargan, A. De Marco, J. di Iulio, Broadly neutralizing antibodies overcome SARS-CoV{{ 2}} Deplasare antigenică Omicron, Nature 602 (7898) (2022) 664–670.

[25] S. Cele, L. Jackson, D. Khoury, K. Khan, T. Moyo-Gwete, H. Tegally, J. San, D. Cromer, C. Scheepers, D. Amoako, SA Ngs, A. von Gottberg, JN Bhiman, RJ Lessells, M.- Ys Moosa, MP Davenport, T. de Oliveira, PL Moore, A. Sigal, echipa COMMIT-KZN, Omicron scapă extensiv, dar incomplet de neutralizarea Pfizer BNT162b2, Nature 602 (7898) ( 2022) 654–656.

[26] L. Liu, S. Iketani, Y. Guo, JF-W. Chan, M. Wang, L. Liu, Y. Luo, H. Chu, Y. Huang, MS Nair, Evaziunea de anticorpi izbitoare manifestată prin varianta Omicron a SARS-CoV-2, Nature 602 (7898) (2022) ) 676–681.

[27] B. Meng, A. Abdullahi, IA Ferreira, N. Goonawardane, A. Saito, I. Kimura, D. Yamasoba, PP Gerber, S. Fatihi, S. Rathore, Altered TMPRSS2 usage by SARSCoV{{2} } Omicron influențează infecțiozitatea și fuzogenitatea, Nature 603 (7902) (2022) 706–714.

[28] SM-C. Gobeil, R. Henderson, V. Stalls, K. Janowska, X. Huang, A. May, M. Speakman, E. Beaudoin, K. Manne, D. Li, Diversitatea structurală a SARS-CoV-2 Omicron Spike, Celulă moleculară, 2022.

[29] D. Mannar, JW Saville, X. Zhu, SS Srivastava, AM Berezuk, KS Tuttle, AC Marquez, I. Sekirov, S. Subramaniam, SARS-CoV-2 Varianta Omicron: evaziunea anticorpilor și crio- Structura EM a complexului proteinei spike-ACE2, Science 375 (6582) (2022) 760–764.

[30] M. McCallum, N. Czudnochowski, LE Rosen, SK Zepeda, JE Bowen, AC Walls, K. Hauser, A. Joshi, C. Stewart, JR Dillen, Structural basis of SARS-CoV-2 Omicron evaziunea imună și implicarea receptorilor, Science 375 (6583) (2022) 864–868.

For more information:1950477648nn@gmail.com