Perspective asupra patogenezei bolilor neurodegenerative: Concentrați-vă pe disfuncția mitocondrială și stresul oxidativ Partea 5

7.2. Vizând stresul oxidativ și disfuncția mitocondrială în boala Parkinson

Tratamentele prescrise în prezent pentru PD sunt levodopa cu 1-inhibitori ai aminoacizilor decarboxilazei, agonişti dopaminergici (pramipexol, ropinirol, rotigotină), inhibitori MAO-B (selegilină, rasagilină), inhibitori ai catecol-O-metiltransferazei (entacaponă) şi medicamente anticolinergice. [415], în timp ce cazurile refractare pot fi supuse unor proceduri chirurgicale de stimulare profundă a creierului.

Catecolul este un neurotransmițător puternic care promovează transmiterea semnalului nervos, care joacă un rol vital în funcțiile cognitive umane, cum ar fi memoria, învățarea și gândirea. Multe studii au arătat că catecolul și memoria sunt strâns legate.

Conform cercetărilor, catecolul apare în principal în cortexul cerebral, hipocamp și girusul cingular din creierul uman, care sunt zonele de bază ale cunoașterii umane. Prin urmare, lipsa și deficitul de catecol va duce la o scădere a abilităților cognitive și de memorie ale oamenilor.

În plus, catecolul poate promova, de asemenea, generarea și stocarea memoriei pe termen lung, ceea ce ne poate ajuta să ne amintim mai bine conținutul, experiențele și sentimentele învățate, aprofundându-ne astfel înțelegerea lumii, îmbunătățind capacitatea de gândire și creativitatea și promovând succesul în carierele și viețile noastre.

În plus, unele studii din ultimii ani au descoperit că catecolul nu numai că are un impact semnificativ asupra funcției memoriei umane, ci poate ajuta și oamenii să prevină și să trateze unele boli neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer și boala Parkinson. Prin urmare, ar trebui să mâncăm mai multe alimente bogate în catecoli, cum ar fi ceai, cacao, stafide etc. și să menținem obiceiuri bune de viață și obiceiuri alimentare pentru a ne proteja creierul și a promova abilitățile cognitive și de memorie.

Pe scurt, catecolii și memoria sunt indisolubil legate. Ar trebui să menținem o atitudine optimistă și să explorăm în mod activ modalități de îmbunătățire a autocogniției și a memoriei, care nu numai că ne pot ajuta să facem față mai bine provocărilor vieții, ci și să ne protejăm sănătatea mentală și fizică. Se poate observa că trebuie să ne îmbunătățim memoria. Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, apariția disfuncțiilor cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe Cunoaștere pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

Deși utilă în ameliorarea simptomelor, niciuna dintre aceste abordări nu interferează cu procesul neurodegenerativ și au fost ridicate unele preocupări cu privire la neurodegenerarea accelerată cauzată de metabolismul levodopei și de creșterea ulterioară a stresului oxidativ [416].

Evoluțiile recente în tratamentul PD se concentrează pe [417]imunoterapii pentru a restricționa propagarea -sinucleinei, factori neurotrofici, cum ar fi GDNF (factor neurotrofic derivat din celule gliale), terapii regenerative care utilizează abordări bazate pe celule și genetice pentru a înlocui funcția celui pierdut. neuronii dopaminergici, restabilind echilibrul dintre neurotransmițători prin țintirea neurotransmisiei non-dopaminergice, interferând cu răspunsul neuroinflamator sau îmbunătățind tratamentele chirurgicale stereotactice.

În ceea ce privește susținerea/îmbunătățirea funcției mitocondriale și țintirea stresului oxidativ, studiile clinice efectuate până acum și concluziile acestora sunt descrise mai jos. Creatina acționează ca un antioxidant și îmbunătățește funcția mitocondrială [418].

Deși un studiu pilot raportat în 2006 nu a putut detecta nicio îmbunătățire a scorurilor UPDRS ale pacienților cu PD după 2-4 g creatină/zi timp de 2 ani [419], un studiu pilot de fază 2, multicentric, dublu-orb, al minociclinei și creatinei. a fost efectuat la 195 de pacienți cu PD netratată timpuriu pentru a testa eficacitatea în încetinirea progresiei bolii (National Institute for Neurological Disorders and Stroke Parkinson's Disease Neuroprotection Trial, NCT00063193) și a arătat rezultate promițătoare [420], urmate de o fază 3 mai mare, dublu-orb, în ​​grup paralel. , studiu controlat cu placebo (NET-PD LS-1, NCT00449865), care a înrolat 1741 de participanți cărora li s-au administrat 10 creatină/zi timp de 5 ani, care nu au demonstrat îmbunătățiri ale rezultatului clinic [421].

Vitamina E a fost, de asemenea, evaluată în mai multe studii, cu rezultate mixte. După ce un studiu bazat pe populație a arătat o asociere negativă între aportul de vitamina E și incidentul de PD [422], studii similare ulterioare nu au reușit să confirme scăderea riscului de PD asociat cu antioxidanții alimentari [423].

Un studiu pilot deschis a evaluat eficacitatea tocoferolului în încetinirea progresiei bolii și a susținut că vitamina E poate amâna necesitatea terapiei cu levodopa cu 2,5 ani [424], o afirmație contrazisă de constatările unui studiu ulterior multicentric, randomizat, controlat cu placebo. (DATATOP) efectuat pe 800 de pacienți pentru a evalua efectul selegilinei și/sau tocoferolului versus placebo asupra apariției dizabilității care a determinat necesitatea terapiei cu levodopa [425] și care a găsit efecte benefice pentru selegilină, dar nu și pentru tocoferol.

În prezent, un studiu pilot de fază 2, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (NCT04491383) recrutează 100 de participanți în Singapore pentru a evalua eficacitatea tocotrienolilor în întârzierea dizabilității motorii în PD [394].

Deoarece activitatea complexului I a fost găsită redusă în PD, coenzima Q10, un antioxidant și acceptor de electroni pentru complexele I și II a părut o abordare rezonabilă. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a înrolat 80 de pacienți cu PD în stadiu incipient, a arătat că 300-1200 mg coenzima Q10/zi ar putea reduce semnificativ dizabilitatea într-o manieră dependentă de doză [426].

Cu toate acestea, un studiu clinic mare de fază 3, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 600 de participanți (QE3, NCT00740714) nu a reușit să arate beneficii clinice pentru 1200 sau 2400 mg de coenzimă Q10 pe zi [427]. Pentru a depăși permeabilitatea redusă a BBB a coenzimei Q10, acesta a fost livrat într-o soluție nano-dispersată în doze de 300 mg (echivalent cu 1200 mg coenzima Q10)/zi la 132 de participanți la studiul clinic de fază 3 (NCT00180037), care a arătat, de asemenea, nul. rezultate [428].

Analogul coenzimei Q10 sintetice vizate de amitocondrii, MitoQ, are sarcini pozitive și proprietăți lipofile, permițându-i să traverseze cu ușurință BBB și să se acumuleze în mitocondrii.

Cu toate acestea, nu a reușit să modifice evoluția bolii într-un studiu clinic de fază 2 care a înrolat 128 de participanți (NCT00329056) [429]. Glutationul este o moleculă antioxidantă endogenă care a fost testată în mai multe studii clinice.

În timp ce administrarea intravenoasă a 1200 mg/zi de glutation redus s-a dovedit că îmbunătățește în mod semnificativ dizabilitatea [430], un studiu ulterior cu 700 mg glutation/zi administrat și IV nu a reușit să confirme aceste rezultate [431].

După un studiu de siguranță de fază 1 (NCT01398748), glutationul administrat intranazal a fost testat într-un studiu de fază 2b pe 45 de participanți timp de 12 săptămâni pentru eficacitatea asupra progresiei bolii ((în) GSH,NCT02424708), dar a arătat rezultate nule [432].

Studiile cu alți antioxidanți dietetici sunt faze preclinice, dar, având în vedere penetrarea slabă a BBB a acestor compuși [433], este puțin probabil ca aceștia să se traducă cu succes în medii clinice.

Melatonina, fiind amfifilă, poate traversa BBB și poate prezenta activitate antioxidantă în sistemul nervos central. După rezultate promițătoare pe modele animale, efectul a 3 mgmelatonină/zi timp de 4 săptămâni asupra performanțelor motorii și a calității somnului a fost evaluat într-un mic studiu care a implicat 18 pacienți cu PD.

Tulburările de somn sunt plângeri frecvente în PD și pot anunța un curs mai agresiv și o progresie mai rapidă către declinul cognitiv [434]. Studiul a arătat că melatonina a îmbunătățit calitatea subiectivă a somnului, dar nu a avut niciun efect asupra performanței motorii [435].

Având în vedere nivelurile ridicate de fier din neuronii negri și implicarea fierului în producția de ROS, eficacitatea chelatorilor de fier a fost evaluată mai întâi într-un studiu pilot pe 22 de participanți (DeferipronPD, NCT01539837) și a arătat o îmbunătățire motorie nesemnificativă [436], urmată de o studiu de fază 2/3 care a înrolat 37 de pacienți în brațul activ și 40 în grupul placeboar (FAIR PARK-I, NCT00943748) și care a arătat o reducere a fierului în substanțanigra, precum și o îmbunătățire motorie [437].

În prezent, un studiu clinic extins, care înrola 372 de participanți (FAIR PARK-II, NCT02655315), este activ, dar nu recrutează [394].

Alți agenți, cum ar fi agoniştii coactivatori PPAR-1 (PGC-1), amplificatorii Nrf2 sau compușii antioxidanti naturali sunt doar în stadii preclinice [415], cu excepția pioglitazonei, un agonist-1 coactivator PPAR, care, administrat în doze de 15–45 mg/zi la 210 pacienți PD (NCT01280123) nu a putut prezenta beneficii motorii semnificative [438].

7.3. Direcționarea stresului oxidativ și mitocondriilor în SLA

Timp de ani de zile, singura terapie aprobată în SLA a fost riluzolul, un antagonist al glutamatului care interferează cu moartea neuronală excitotoxică [439]. Pe baza rezultatelor mai multor studii care evaluează efectul edaravonei (3-metil-1-fenil{{ 3}}pirazoline-5-one sau MCI-186), FDA a aprobat molecula în 2017 pentru utilizare în SLA [440].

Edaravona acționează ca un captator de radicali liberi ai radicalilor hidroxil și peroxil, peroxid de hidrogen și peroxinitrit [441] și activează calea de semnalizare Nrf2/HO-1, protejând celulele împotriva apoptozei [440], oferind astfel un beneficiu clinic modest. .Melatonina, o moleculă endogenă implicată în reglarea ciclului somn-veghe, prezintă și proprietăți antioxidante [442].

La pacienții cu SLA a încetinit progresia deficienței motorii [443]. Cu toate acestea, nici un studiu clinic cu melatonina în SLA nu este în curs de desfășurare [394]. Acidul alfa-lipoic este un captator de radicali hidroxil și induce calea ERK/PI3K/Akt, reglând astfel expresia genelor antioxidante.

Siguranța și eficacitatea sa în SLA sunt în prezent explorate și comparate cu riluzolul în studiul Explore NeuroprotectiveEffect of Lipoic Acid in Amiotrophic Lateral Sclerosis (NCT04518540), condus de Școala de Medicină a Universității din Zhejiang [394].

Medicamentele dopaminergice, cum ar fi pramipexolul, reduc stresul oxidativ [444] și excitotoxicitatea glutamatului [445]. Siguranța și eficacitatea dexpramipexolului au fost evaluate în mai multe studii clinice de fază 1, 2 și 3.

Până acum, rezultatele publicate dintr-un studiu multicentric de fază 3 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a înrolat 942 de participanți (EMPOWER, NCT 01281189) au dezvăluit un profil bun de siguranță, dar eficacitatea nesemnificativă a brațului de tratament în comparație cu placebo [446] în ciuda rezultatelor promițătoare ale studiului de fază 2 randomizat, dublu-orb de siguranță și tolerabilitate (NCT00647296) [447].

Rezultatele fazei de extindere, NCT01622088 sunt încă așteptate [394]. Un alt medicament utilizat în prezent în tratamentul PD, rasagilina, un inhibitor al monoaminooxidazei B, prezintă, de asemenea, activități antioxidante și anti-apoptotice, făcându-l o potențială opțiune terapeutică în SLA.

Siguranța și eficacitatea sa au fost evaluate în două studii de fază 2, unul deschis care a înrolat 36 de participanți (NCT01232738), care nu a arătat nicio evoluție clinică îmbunătățită, dar a sugerat o apoptoză redusă [448] și un studiu de fază 2, dublu-orb, controlat cu placebo. (NCT017866030)evaluarea eficacității, care a arătat rezultate nule după 12 luni de tratament [449].

Antioxidanții dietetici și suplimentele alimentare antioxidante au fost, de asemenea, testați în mai multe studii. Un studiu de fază 2 cu doze mari de coenzimă Q10 în SLA (NCT00243932) a concluzionat că nu există dovezi suficiente pentru a justifica un studiu de fază 3 [450], în timp ce NCT02588807, un studiu de fază 1 cu suplimente alimentare pentru tratamentul pacienților cu SLA este suspendat. [394].

Cu toate acestea, două studii suplimentare, planificate, dar care nu au fost încă recrutate, vor evalua siguranța și eficacitatea coenzimei Q10 cu vitamina E, N-acetil cisteină și L-cisteină (MICABO-ALS, NCT04244630) și a lipozomilor polifenoli resveratrol și curcumină (NCT680965468965) ) la pacienţii cu SLA.

8. Observații finale

Din eșecurile repetate ale medicamentelor care vizează disfuncția mitocondrială și stresul oxidativ în bolile neurodegenerative, se pare că începerea acestor intervenții până la momentul diagnosticului clinic este probabil prea târziu.

Datorită rezistenței creierului la insulte, cascadele și buclele patogenetice descrise sunt deja în toată regula, iar pierderea neuronală semnificativă a avut loc deja atunci când simptomele clinice permit diagnosticul. Testarea genetică în bolile neurodegenerative familiale ar putea permite începerea acestor terapii în stadiul preclinic.

Întrucât sistemele actuale de asistență medicală nu își pot permite evaluări extinse și invazive ale populației în general, promovarea unui stil de viață sănătos, cu mult aport alimentar de antioxidanți și evitarea oxidanților exogeni ar putea amâna apariția bolilor neurodegenerative.

Sperăm că cercetările în curs vor oferi molecule mai eficiente, multimodale, care să interfereze cu patogeneza acestor boli, care, din cauza îmbătrânirii populației, reprezintă o amenințare globală.

Finanțare: Această cercetare nu a primit finanțare externă.

Mulțumiri: Autorul dorește să mulțumească lui José L. Quiles pentru editarea acestei colecție de actualitate interesantă, precum și celor doi recenzenți anonimi pentru aprecierea acestei recenzii.

Conflicte de interese: Autorul nu declară conflict de interese.

Referințe

1. Albers, DS; Flint Beal, M. Disfuncția mitocondrială și stresul oxidativ în îmbătrânire și boli neurodegenerative. În Advancesin Dementa Research; Jellinger, K., Schmidt, R., Windisch, M., Eds.; Springer: Viena, Austria, 2000.

2. Zia, A.; Pourbagher-Shahri, AM; Farkhondeh, T.; Samarghandian, S. Căile moleculare și celulare care contribuie la creierul. Comportament. Funcția creierului. 2021, 17, 6. [CrossRef]

3. Huffman, KJ Neocortexul în curs de dezvoltare și îmbătrânire: cum influențează genetica și epigenetica modelarea timpurie a dezvoltării și schimbarea legată de vârstă. Faţă. Genet. 2012, 3, 212. [CrossRef] [PubMed]

4. Wanagat, J.; Allison, DB; Weindruch, R. Aportul caloric și îmbătrânirea: mecanisme la rozătoare și un studiu la primate non-umane. Toxicol. Sci. 1999, 52, 35–40. [CrossRef]

5. Błaszczyk, JW Declinul metabolismului energetic în creierul îmbătrânit – patogeneza tulburărilor neurodegenerative. Metaboliți 2020,10, 450. [CrossRef]

6. Camandola, S.; Mattson, MP Metabolismul creierului în sănătate, îmbătrânire și neurodegenerare. EMBO J. 2017, 36, 1474–1492. [CrossRef]

7. Kmiec, Z. Reglarea centrală a aportului alimentar în îmbătrânire. J. Physiol. Pharmacol. 2006, 57, 7–16. [PubMed]

8. Zhang, XY; Yu, L.; Zhuang, QX; Zhu, JN; Wang, JJ Funcțiile centrale ale sistemului orexinergic. Neurosci. Taur. 2013, 29, 355–365.[CrossRef]

9. Waterson, MJ; Horvath, TL Reglarea neuronală a homeostaziei energetice: Dincolo de hipotalamus și hrănire. Cell Metab.2015, 22, 962–970. [CrossRef] [PubMed]

10. Rolls, A. Controlul hipotalamic al somnului în îmbătrânire. Neuromol. Med. 2012, 14, 139–153. [CrossRef]

11. Cahine, LM; Amara, AW; Videnovic, A. O revizuire sistematică a literaturii despre tulburarea somnului și a stării de veghe în boala Parkinson din 2005 până în 2015. Sleep Med. Rev. 2016, 35, 33–50. [CrossRef] [PubMed]

12. Brzecka, A.; Leszek, J.; Ashraf, GM; Ejma, M.; Ávila-Rodriguez, MF; Yarla, NS; Tarasov, VV; Chubarev, VN; Samsonova, AN; Barreto, GE; et al. Tulburările de somn asociate cu boala Alzheimer: o perspectivă. Faţă. Neurosci. 2018, 12, 330. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com