Interleukine, chemokine și liganzii superfamiliei factorului de necroză tumorală în patogenia infecției cu virusul West Nile

Abstract: Virusul West Nile (WNV) este un agent patogen transmis de țânțari care poate duce la encefalită și moarte la gazdele susceptibile. Citokinele joacă un rol critic în inflamație și imunitate ca răspuns la infecția cu WNV. Modelele murine oferă dovezi că unele citokine oferă protecție împotriva infecției acute cu WNV și ajută la eliminarea virală, în timp ce altele joacă un rol cu ​​mai multe fațete în neuropatogeneza WNV și leziuni tisulare mediate imun. Acest articol își propune să ofere o revizuire actualizată a modelelor de expresie a citokinelor în modelele umane și animale experimentale ale infecțiilor cu WNV. Aici, prezentăm interleukinele, chemokinele și liganzii superfamiliei factorului de necroză tumorală asociați cu infecția și patogeneza cu WNV și descriem rolurile complexe pe care le joacă în medierea atât a protecției, cât și a patologiei sistemului nervos central în timpul sau după eliminarea virusului. Înțelegând rolul acestor citokine în timpul infecției neuroinvazive cu WNV, putem dezvolta opțiuni de tratament care vizează modularea acestor molecule imune pentru a reduce neuroinflamația și a îmbunătăți rezultatele pacientului.

Cuvinte cheie: virusul West Nile; citokine; interleukine; chemokine; liganzii superfamiliei factorului de necroză tumorală; model de infecție

Planta chinezească cistanche plantă-Antitumoral

1. Introducere

Virusul West Nile (WNV) este un virus ARN monocatenar, cu sens pozitiv, aparținând serocomplexului encefalită japoneză, genul Flavivirus, familia Flaviviridae [1]. Ciclul său de viață implică în principal păsări și țânțari, în timp ce oamenii, caii și alte vertebrate sunt considerate gazde incidentale [2]. Genomul WNV este tradus într-o singură polipeptidă și procesat co- și post-translațional în zece proteine: trei structurale (capsid C, precursor membranar prM și plicul E), care formează virionul; șapte proteine ​​nestructurale (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, 2K, NS4B și NS5) implicate în ciclul de replicare virală, evadarea imunității înnăscute a gazdei și patogeneza WNV [3]; și o peptidă 2K, care joacă un rol în rearanjarea membranelor citoplasmatice și în traficul Golgi al proteinei NS4A [4]. Susceptibilitatea la WNV este foarte variabilă între gazdele sale [5]. Majoritatea infecțiilor cu WNV la oameni sunt fie asimptomatice, fie ușoare, prezentând dureri de cap, slăbiciune și/sau febră [6]. Cu toate acestea, un mic procent dintre pacienții infectați cu WNV (mai puțin de 1% [7]) vor dezvolta boli neuroinvazive, inclusiv meningită, encefalită sau paralizie acută flască, pentru care moartea are loc în 10-30% din cazuri [8,9] . Sechelele fizice și neurocognitive pe termen lung, inclusiv slăbiciune, oboseală, mialgie, pierderea memoriei sau a auzului, depresie și disfuncție motrică, pot apărea, de asemenea, la 30 până la 60% dintre pacienții care dezvoltă boală clinică [9-11]. Deși în prezent este considerată o boală zoonotică de primă prioritate pentru populația din SUA [12], nu există linii directoare standard de tratament în afara îngrijirii de susținere și nici nu există un medicament sau un vaccin aprobat de FDA pentru tratamentul sau prevenirea bolii neuroinvazive cu WNV, respectiv [8]. Patogenia WNV este caracterizată prin trei faze: (1) o fază incipientă a infecției cutanate și răspândirea la ganglionii limfatici de drenaj locali în urma mușcăturii unui țânțar infectat, (2) diseminarea virală către organele periferice și (3) invazia centrală. sistemul nervos (SNC) [13]. Pentru a lupta împotriva invaziei WNV, gazda mamiferă mobilizează trei linii de apărare: pielea și imunitatea înnăscută în faza incipientă, urmată de imunitatea adaptativă (umorală și celulară) în stadiile ulterioare [13,14]. Citokinele sunt proteine ​​de semnalizare care sunt exprimate de multe celule de mamifere imune și nonimune (Figura 1). Inducerea și reglarea lor sunt strâns legate de replicarea WNV în timpul fazei timpurii a infecției [15-20]. Deși sunt implicați în toate cele trei linii de apărare împotriva WNV, ei contribuie, de asemenea, la deteriorarea țesutului mediată imun din creier. Printre aceste citokine, interleukinele (ILs), chemokinele și liganzii superfamiliei factorului de necroză tumorală (TNFSF) sunt jucători importanți în imunitatea împotriva WNV, așa cum demonstrează profilarea transcriptomului celulelor și țesuturilor infectate cu WNV folosind micromatrice ADN sau secvențierea ARN [21]. Mai multe recenzii au făcut lumină asupra rolului lor în infecțiile flavivirale în general [22–24] și în bolile flavivirale specifice, inclusiv virusurile dengue [25,26] și Zika [27]. Flavivirusurile strâns înrudite provoacă diferite profiluri de imunomodulare la gazdele lor [28–30] și antagonizează diferențial căile antivirale [31]; totuși, patogenia WNV pare să aibă aspecte unice în comparație cu alte virusuri neurotropice [28,32], care vor fi discutate pe parcursul acestei revizuiri. Prin urmare, este important să se abordeze rolul citokinelor în contextul specific al infecției cu WNV.

Figura 1. Țintele celulare ale virusului West Nile și răspunsul corespunzător la citokine la mamifere. Ilustrația a fost creată în Biorender.com. Abrevieri: BAFF: factor de activare a celulelor B; FasL: ligand Fas; TNF-: factor de necroză tumorală -, TRAIL: ligand inducător de apoptoză legat de TNF.

Există tot mai multe dovezi că răspunsul imun al gazdei, condus de citokine, joacă un rol esențial în patogeneza WNV și rezultatul bolii. În primul rând, datele clinice susțin că diversele profiluri de citokine, în funcție de sex [33], starea de sănătate [34] și polimorfismele umane în aceste gene care codifică imunitatea [35-37] se corelează cu diferite rezultate ale infecției, incitând astfel utilizarea. de biomarkeri înrudiți pentru a prezice severitatea bolii WNV într-un cadru clinic [33]. În al doilea rând, utilizarea citokinelor ca agonişti sau blocarea efectelor acestora prin mijloace farmaceutice sau genetice în modelele murine a demonstrat capacitatea lor de a modifica complet fenotipurile bolilor asociate WNV [16,38–49]. Prin urmare, o înțelegere îmbunătățită a participării citokinelor în patogeneza WNV poate ajuta nu numai la optimizarea diagnosticului și a prognosticului, ci și la orientarea cercetării asupra strategiilor de modulație imună pentru a trata bolile neurologice induse de WNV. În această revizuire, rezumăm constatările din studiile clinice, precum și din experimentele efectuate în ultimele două decenii folosind modele de infecție cu WNV in vitro și in vivo pentru a recapitula IL, chemokinele și liganzii TNFSF care participă la infecția cu WNV, indică cele de relevanță cunoscută în patogeneza WNV și identificarea candidaților care au nevoie de cercetări suplimentare pentru a-și acoperi pertinența ca ținte terapeutice.

Beneficiile cistanche tubulosa-Antitumoral

2. Interleukine (IL) în infecția cu WNV

IL sunt proteine ​​care modulează creșterea, diferențierea și activarea celulelor în timpul răspunsului antiviral [50]. WNV induce eliberarea a cel puțin 22 IL la gazdele mamifere (Tabelul S1). Până în prezent, IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-22 și IL{{ 9}} au fost investigate direct (Tabelul 1), în timp ce puține informații sunt disponibile despre IL rămase implicate în răspunsul imun la infecția cu WNV. Tabelul 1. Rezumatul interleukinelor, chemokinelor, receptorilor de chemokine și liganzilor factorului de necroză tumorală declanșați în urma infecției cu virusul West Nile (WNV), a cărui patogeneză a fost studiată pe modele de șoareci in vivo.

2.1. Familia interleukinei-1

În prezent, 11 citokine sunt considerate membri ai familiei IL-1: IL-1 , IL{-1 , antagonistul receptorului IL{-1 [IL{-1ra], IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 , IL{-36 , IL-36ra, IL-37, și IL-38 [113,114]. Printre acestea, IL-1 [19,76,87,115], IL{-1 [10,16,51–53,80,94,116], IL-1ra [16,29,77 ], IL-18 [117] și IL{-33 [118] sunt cunoscute a fi eliberate ca răspuns la infecția cu WNV.

IL-1 este o citokină inflamatorie extrem de puternică, declanșată ca răspuns la infecția cu WNV atât in vitro, cât și in vivo, în periferie și în SNC (Tabelul S1). Rolul IL-1 în infecția cu WNV a fost studiat în principal prin modele murine cu deficit de IL-1R1 și incapabile să răspundă la IL-1, IL{-1 sau IL{{ {7}}ra [16,54,66,115]. Semnalizarea IL-1R1 a conferit protecție șoarecilor împotriva bolii și mortalității WNV [16]. În timpul encefalitei precoce cu WNV, IL-1R1 a controlat replicarea virală și apoptoza ulterioară în neuroni [16,115]. În plus, IL-1 a controlat infiltrarea leucocitelor, precum și răspunsurile celulelor T în SNC [54,66,115] și a limitat inflamația prin reglarea în jos a citokinelor proinflamatorii, cum ar fi TNF- și IL-6 [16] și chemokine, cum ar fi CCL2 și CCL5 [16,51,54]. Injectarea intracraniană a WNV la șoarecii C57BL/6 de tip sălbatic a condus la rezultate paradoxale privind efectul direct al IL{35}} asupra replicării virale în creier. În timp ce IL-1 nu a afectat direct replicarea virală în SNC în unele studii [51,53,115], s-a descoperit că IL-1 mediază restricția virusului intrinsec al SNC într-un alt studiu [16]. Diferențele dintre aceste studii, în ciuda utilizării aceluiași model de infecție, ar putea fi parțial explicate prin diferențele dintre tulpinile virale utilizate pentru a infecta șoarecii. Modelele și rolurile de exprimare a citokinelor IL-1 proinflamatorii și IL-1ra antiinflamatorii în timpul infecției cu WNV nu sunt încă clare. În serurile umane, expresia IL-1ra a fost variabilă la donatorii presimptomatici și asimptomatici infectați cu WNV [29], dar a fost preregulată în timpul infecției acute cu WNV [16,34]. Deși niciun studiu uman nu a raportat încă reglarea IL-1 în timpul infecției naturale cu WNV, modularea IL{-1 în timpul infecției cu WNV variază între studiile care utilizează modele experimentale (Tabelul S1). IL-1 este un jucător cheie în patogenia precoce, acută și severă a WNV. Într-adevăr, IL-1 este una dintre cele mai timpurii citokine detectate în urma unei mușcături de țânțar infectat în modelele murine [22,62,119]. Mai mult, această celulă dendritică epidermică (DC) mediată de citokine și migrarea celulelor Langerhans de la epidermă la ganglionii limfatici de drenaj locali [22,62,119]. În creierul de șoarece, IL-1 a fost secretată în timpul fazei acute, în principal prin macrofage infiltrante/rezidente [54,63] și chiar mai târziu în timpul recuperării, în principal de către astrocite [63]. Dovezile actuale demonstrează că IL-1 joacă un rol dublu în timpul bolii induse de WNV, fiind protector în timpul fazei acute și conducând la sechele neurologice pe termen lung. Șoarecii sunt deficienți atât în ​​semnalizarea IL-1, cât și în proteina asemănătoare apoptozei care conține domeniul de recrutare a caspazei C-terminal (ASC), care induce activarea ininflamazomului dependentă de caspază-1- și IL{{76} }, s-a descoperit că crește titrurile virale WNV și severitatea bolii în mod specific în SNC [16,51]. În plus, la oamenii cu antecedente de infecție asimptomatică sau severă cu WNV, scăderea inducției IL-1 în celulele mononucleare și macrofagele din sângele periferic a fost un semn distinctiv al bolii severe [94]. La donatorii de sânge care au fost testați pozitiv pentru ARN-ul WNV după screening-ul de rutină a sângelui, IL-1 a fost reglat în sus în plasmă timp de șase luni după donarea lor inițială de sânge și s-a corelat invers cu încărcăturile de ARN WNV [16]. La șoareci, o astfel de supraexpresie susținută de IL-1, indusă în mod specific de scindarea inflamazomului din proteinele 3 care conțin pirina, asemănătoare receptorului NOD (NLRP3) în astrocite după perioada de recuperare a encefalitei WNV [16,22,63,119], a avut ca rezultat o învățare spațială defectuoasă și o recuperare sinaptică [53,63]. Astfel, activarea necorespunzătoare a inflamazomului NLRP3 și secreția IL-1 în creier este considerată în prezent un mecanism plauzibil pentru dezvoltarea sechelelor neurologice pe termen lung după infecția cu WNV [120]. IL-18 este, de asemenea, o citokină proinflamatoare produsă în urma activării inflamazomului [121,122]. Infecția cu WNV a DC-urilor primare derivate din monocite umane sau a liniei celulare de neuroblastom uman transformat (SK-N-SH, ATCC HTB-11™) nu a crescut producția de IL{-18 [52,117]. Cu toate acestea, IL-18 a fost reglată în sens pozitiv în țesuturile splinei și pulmonare ale șoarecilor infectați cu WNV [76]. Se sugerează că IL-18 contribuie la continuarea imunopatogenezei DENV [123], dar încă nu au fost efectuate investigații pentru a testa acest lucru în timpul infecției cu WNV. Un alt membru al familiei IL-1, IL-33, a fost suprareglat în macrofagele splenice ale șoarecilor infectați cu WNV [118]. Semnalizarea IL-33 prin receptorul ST2 poate declanșa răspunsuri proinflamatorii și antiinflamatorii [124,125]. În general, în infecțiile virale, IL-33 este considerat un agent protector prin creșterea răspunsurilor celulelor T CD{8+ [126] și atenuarea encefalitei virale prin reglarea în jos a expresiei iNOS în SNC [127].

Prin urmare, cu această înțelegere, promovarea activității sau producției acestei citokine în timpul infecției cu WNV ar putea prezenta avantaje terapeutice. Este nevoie de mai multă muncă pentru a investiga funcțiile acestei citokine în contextul infecției cu WNV.

Cistanche cu ierburi Superman - Anti-inflamator

2.2. Familia Interleukin 6

IL-6 este o citokină pleiotropă implicată în multe procese biologice, inclusiv răspunsurile imune, hematopoieza, metabolismul osos și dezvoltarea embrionară [128]. Este una dintre cele mai importante citokine în timpul infecției virale [129], iar studiile care utilizează diferite modele experimentale descriu modificări IL-6 în timpul infecției cu WNV (Tabelul S1). Studiile pe citokine umane în urma infecției cu WNV sugerează un rol important pentru IL-6. Infecția acută la om ar putea induce o sinteză ridicată de IL-6 în LCR [130] și serul [130,131] la pacienții cu febră WNV și boală neuroinvazivă WNV. Mai mult, într-un alt studiu, nivelurile IL-6 din ser au fost mai scăzute la indivizii sănătoși viremici comparativ cu persoanele neinfectate înainte și după seroconversia IgM [124]. Exprimarea prelungită a IL-6 a fost raportată în serul persoanelor care suferă de oboseală severă pe termen lung în urma infecției simptomatice cu WNV [132]; cu toate acestea, nu au fost încă efectuate studii care să susțină relația cauzală dintre nivelurile IL-6 și severitatea bolii asociate WNV la oameni. Un singur studiu in vivo a investigat implicarea IL-6 în infecția cu WNV [67] și a descris că, atunci când sunt infectați cu WNV, șoarecii cu deficit de IL-6-au prezentat rate de mortalitate similare cu cele ale șoarecilor de tip sălbatic [67] . Sunt necesare lucrări suplimentare pentru a clarifica dacă acest lucru se datorează unui rol minor al acestei citokine în infecția cu WNV sau condițiilor experimentale specifice utilizate în acest studiu.

2.3. Familia Interleukin 17

În prezent, 6 citokine inflamatorii reprezintă familia IL-17, și anume IL{-17A, IL-17B, IL-17C, IL{-17D, IL{ {6}}E și IL-17F [133]. Printre acestea, IL-17A, o citokină proinflamatoare, este suprareglată in vitro [43] și in vivo [43,76,85] după infecția cu WNV (Tabelul S1). La oameni, în absența simptomelor, s-au găsit niveluri crescute de IL-17 la indivizii infectați cu WNV în comparație cu nivelurile de la donatorii de sânge neinfectați [29]. Dimpotrivă, niveluri serice foarte scăzute de IL-17A, precum și absența completă a expresiei IL{-17A în LCR [130], au fost găsite atât la pacienții cu boli febrile, cât și la cei neuroinvazivi. La patru pacienți cu WNV confirmați serologic cu simptome post-infecțioase persistente, nu a putut fi detectată nicio creștere a IL-17 [125]. Aceste descoperiri, care sugerează o legătură între exprimarea IL-17A și un rezultat favorabil al infecției umane cu WNV, sunt susținute de un studiu in vivo la șoareci, în care au descoperit că IL-17A a facilitat eliminarea WNV prin inducerea expresia genelor mediatoare citotoxice și promovarea citotoxicității celulelor T CD8+ [43].

2.4. Familia Interleukin 12

Familia IL-12 include patru membri: IL-12, IL-23, IL-27 și IL{-35 [134], printre care IL{{6 }} și IL-23 sunt suprareglate in vivo după infecția cu WNV (Tabelul S1). IL-12 este compus din două subunități legate covalent, p40 și p35, care se formează atunci când sunt combinate cu IL-12p70 bioactivă [134]. IL-23 cuprinde, de asemenea, două subunități, p19 și p40, iar aceasta din urmă este partajată cu IL{-12 [134]. În prezent, niciun studiu uman nu a evidențiat modificări IL-23 în urma infecției cu WNV, dar s-a raportat că IL-12 este foarte exprimată la donatorii de sânge presimptomatici și asimptomatici infectați cu WNV [29] și neschimbat la cei infectați cu WNV simptomatici. donatori de sânge în faza incipientă a infecției [34]. Analizele citokinelor la indivizii infectați cu WNV au confirmat că IL-12p70 ar putea fi supraexprimată în ser timp de luni [132] și chiar ani [135] după infecție. Șoarecii cu deficiență în subunități individuale de IL-12 (p35) IL-23 (p19) sau subunitatea comună p40 au fost utilizați pentru a determina rolul specific al fiecărei citokine. Animalele cu deficit de IL-12p40 sau IL{-23p19, dar nu de IL{-12p35, prezentau o scădere a leucocitelor în creier și o mortalitate crescută, susținând importanța IL-23 în infiltrarea protectoare a celulelor imune și homing în timpul fazei acute a infecției [82].

Mai multe cercetări sunt justificate pentru a arunca lumină asupra participării acestor citokine în timpul fazei de recuperare de la infecția cu WNV.

2.5. Familia Interleukin 10

Familia IL-10 de citokine conține IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL{{6 }}, IL-28 și IL-29 [114], printre care expresia IL{-10 și IL{-22 sunt reglate în sus în modelele de infecție cu WNV (Tabelul S1). Au fost detectate niveluri crescute de IL-10 în plasma donatorilor de sânge acute, viremici [124], asimptomatici diagnosticați cu WNV [29]. Cu toate acestea, nu a fost găsită nicio diferență semnificativă în IL-10 în probele de ser [130,131] și LCR [130] de la pacienții cu febră WNV și boală neuroinvazivă WNV [130]. Blocarea genetică sau farmacologică a semnalizării IL-10 a ajutat la creșterea supraviețuirii după provocarea letală cu WNV la șoareci [79], iar studii suplimentare coroborează rolul patogen al IL-10 în infecția acută cu WNV. În primul rând, sensibilizarea anterioară la proteinele salivare eliberate prin mușcături multiple de A. aegypti a dus la o expresie crescută a IL-10 asociată cu o boală agravată [136]. În al doilea rând, la șoarecii infectați cu o tulpină WNV derivată de hamster, o producție scăzută de IL-10 a corelat cu o frecvență mai mică a persistenței virusului în splină, comparativ cu cea a șoarecilor infectați cu WNV NY99-[78]. Singurul studiu care a investigat IL-22 a descris un efect minim la periferie, dar șoarecii cu deficit de IL-22 au fost mai rezistenți la infecția letală cu WNV, iar IL-22 a promovat intrarea timpurie a virusului - transportarea neutrofilelor în SNC prin reglarea chemotaxiei (în principal prin semnalizarea Cxcr2) la bariera hematoencefalică (BBB) ​​[42].

3. Chemokine în infecția cu WNV

Chemokinele sunt citokine chemotactice care se leagă de receptorii cuplați cu proteina G pentru a direcționa mișcarea celulară în timpul homeostaziei și inflamației [114]. Aceste proteine ​​sunt împărțite în patru subfamilii: chemokine C, chemokine CC, chemokine CXC și chemokine CX3C, pe baza numărului și poziționării reziduurilor conservate de cisteină N-terminală [114]. Modificări în expresia chemokinelor și a receptorilor acestora au fost observate ca răspuns la infecția cu WNV la modelele de mamifere (Tabelul S2). Studiile care se concentrează pe receptorii de chemokine, inclusiv Ccr2, Ccr5, Ccr7, Cxcr2, Cxcr3, Cxcr4 și Cx3cr1 în modelele infectate cu WNV au ajutat la definirea importanței chemokinelor într-o manieră specifică timpului și organului (Tabelul 1). Cu toate acestea, fiecare dintre acești receptori poate fi legat de mai multe chemokine și până în prezent există puține rapoarte privind participarea chemokinelor la infecția cu WNV, inclusiv CCL2, CCL7 și CXCL10 (Tabelul 1). Astfel, importanța precisă a chemokinelor individuale în timpul infecției cu WNV necesită cercetări suplimentare.

3.1. CC Chemokines

3.1.1. CCL2, CCL7 și CCL12 (Agonişti Ccr2)

Ccr2 și liganzii săi joacă un rol important în mobilizarea monocitelor în condiții inflamatorii [137] și pot fi induși în urma infecțiilor experimentale cu WNV (Tabelul S2). Agonistul Ccr2 CCL2 este foarte exprimat în timpul infecțiilor umane cu WNV. Expresia genei CCL2 este suprareglată în țesuturile creierului pacienților care cedează la encefalomielita WNV [56]. În consecință, producția de CCL2 a fost semnificativ crescută în serul pacienților infectați cu WNV [124], donatorii de sânge bărbați având niveluri mai mari de CCL2 decât donatorii de sânge de sex feminin în faza post-IgM [33]. În plus, creșterea CCL2 în faza de seroconversie post-IgM a fost asociată cu rezultate îmbunătățite ale simptomelor după infecția cu WNV [33,34]. În timpul infecției cu WNV, activarea Ccr2 a indus monocitoză dependentă de CCL2 și CCL7, dar nu de CCL12 și a protejat șoarecii de provocarea letală în principal prin reglarea nivelului de monocite din sânge [44]. CCL2-a mediat migrarea monocitelor către dermul infectat și ganglionul limfatic de drenaj, precum și întoarcerea lor din sânge în măduva osoasă și diferențierea lor în DC în faza incipientă la șoarecii infectați cu WNV [89]. CCL2 a mediat, de asemenea, acumularea de monocite inflamatorii în creier, iar diferențierea lor la microglia a scăzut supraviețuirea, jucând astfel un rol patogen în encefalita WNV [90]. Cu toate acestea, într-un alt studiu care a folosit modele murine, CCL2 a fost doar parțial implicat în recrutarea monocitelor și nu a jucat un rol esențial în supraviețuirea după provocarea letală [45]. În schimb, deficiența de CCL7 a dus la creșterea sarcinii virale în creier, la creșterea mortalității și la întârzierea migrării neutrofilelor și a celulelor T CD8+ în SNC [45]. CCL7 a fost semnificativ scăzut la oameni cu un rezultat mai rău în comparație cu cei cu un rezultat mai bun în faza post-IgM [34]. În timp ce rolul CCL2 în patogenia WNV rămâne nerezolvat, CCL7 pare să aibă efecte favorabile, îmbunătățind rezultatul infecției cu WNV.

3.1.2. CCL3, CCL4 și CCL5 (agonişti Ccr5)

CCR5 și interacțiunea sa cu liganzii chemokinei mediază activitatea chemotactică în leucocite și sunt implicate în hematopoieza și răspunsul imun [138]. Chemokinele CCL3, 4 și 5 care se leagă de receptorul de chemokine Ccr5 nu au putut fi detectate în serurile umane în timpul fazelor timpurii și târzii ale infecției [34,124], dar au fost puternic induse în SNC la șoareci după infecția experimentală cu WNV (Tabelul S2). La om, deficiența de Ccr5 nu a predispus la infecția cu WNV, dar odată infectați, pacienții ar putea fi deosebit de susceptibili de a prezenta manifestări clinice precoce și tardive dacă funcția lor Ccr5 lipsește sau este blocată [35,36,139]. În conformitate cu aceste constatări, studiile la șoareci descriu că deficiența de Ccr5 a dus la creșterea bolii simptomatice și a mortalității după infecția subcutanată cu WNV, deși Ccr5 nu a fost necesar pentru imunitatea mediată celular la periferie [32,93]. Șoarecii Ccr5-/- infectați cu WNV au avut o capacitate semnificativ scăzută de a recruta celule mononucleare antivirale în mod specific în creierul lor infectat cu WNV, a crescut permeabilitatea BBB și niveluri crescute de liganzi Ccr5 [32,93]. Rolurile individuale ale liganzilor Ccr5 rămân neclare, deoarece nu au fost aplicate modele in vivo pentru a aborda contribuția lor la patogenia WNV. Un studiu in vitro a descris că inducerea CCL5 ca răspuns la infecția cu WNV nu a fost suficientă pentru a promova transmigrarea leucocitelor peste stratul endotelial într-un model de BBB care conține atât celule endoteliale, cât și astrocite [140].

3.1.3. CCL19 și CCL21 (agonişti Ccr7)

Interacțiunile dintre Ccr7 și liganzii săi înrudiți sunt implicate în inducerea răspunsurilor inflamatorii și ale celulelor T [141]. Infecția cu WNV în modelele murine susține faptul că Ccr7 și liganzii CCL19 și CCL21 ar putea fi suprareglați la nivelurile genelor [64,76,110] și să contribuie la rezistența gazdei împotriva WNV. Receptorul de chemokine Ccr7 a fost esențial pentru supraviețuire în urma unei provocări letale cu WNV la șoareci [46]. În plus, Ccr7 a fost necesar pentru infiltrarea celulelor mieloide în ganglionii limfatici și a restricționat intrarea acestora în creier, ajutând la clearance-ul viral și scăzând efectele patologice ale producției excesive de citokine [46].

3.2. Chemokine CXC

3.2.1. CXCL1-3, CXCL6-8 (Agonişti Cxcr2)

Cxcr2 joacă un rol neredundant în mediarea traficului de neutrofile, care sunt sugerate ca purtători de WNV în sânge [49]. Șoarecii cu deficit de Cxcr2 au avut o rată de mortalitate similară cu cea a șoarecilor de tip sălbatic, deși timpul până la moarte a fost întârziat [49]. Cxcr2 se leagă de CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7 și CXCL8 [114], care sunt toate modulate de infecția cu WNV (Tabelul S2). CXCL8 este suprareglat în culturile umane primare infectate cu WNV [88] și liniile celulare [18,52,57,75,88,98], precum și în probe de creier și măduvă spinării de la maimuțe Rhesus (Macaca mulatta) infectate experimental [77]. Genele asociate cu producția și reglarea CXCL8 au fost induse la iepurii albi din Noua Zeelandă (Oryctolagus cuniculus) [68]. CXCL8 este, de asemenea, detectat la niveluri ridicate la indivizii infectați cu WNV [131,135]. În plus, pacienții cu simptome mai severe în timpul fazei incipiente a infecției au avut o expresie semnificativ mai mare a CXCL8 în serul lor în comparație cu martorii WNV-negativi [34]. Aceste descoperiri sugerează un rol important al acestei citokine în patogeneza infecțiilor naturale la oameni. Cu toate acestea, până în prezent, niciun studiu in vivo nu a investigat această observație. Acest lucru poate fi explicat prin lipsa omologilor CXCL8 adevărați la șoareci [142], care sunt în prezent cele mai utilizate modele animale pentru a studia patogeneza WNV.

Folosind modele alternative de infecție cu WNV care au o genă ortolog CXCL8, cum ar fi iepurii [70,143–146] și primate non-umane, [77,147] va fi necesară pentru a evita această problemă.

Ce face cistanche—Anti-inflamator

3.2.2. CXCL9 și CXCL10 (liganzi Cxcr3)

Cxcr3 and its ligands are responsible for T-cell trafficking, activation, differentiation, and functions [48]. WNV natural infection in humans can induce high levels of CXCL9 [124] and CXCL10 [34,124,131,135] in the serum. Likewise, these chemokines were elevated following WNV infection in various experimental models (Table S2). Evidence from these models suggests that Cxcr3 signaling can have multifaced roles during WNV infection. In vitro, downregulation of neuronal CXCR3 signaling through TNF receptor 1 (TNFR1) decreased CXCL10 and resulted in apoptosis following WNV infection [99]. In vivo, Cxcr3 had no effect on WNV replication or clearance in peripheral lymphoid tissues [47]. However, CXCL10, but not CXCL9, and its cognate receptor Cxcr3 were required for survival after lethal WNV challenge and regulated the CD8+ T cells migration and clearing of WNV infection in the brain compared to control mice [47,48]. This can explain the evidence of both protective and deleterious effects of CXCL10 in humans. Higher susceptibility to WNV in blood donors was marked by lower levels of CXCL10/IP-10 during the post-IgM phase [33,34]. Importantly, analysis of autopsied neural tissues from humans with WNV encephalomyelitis revealed upregulation of the CXCL10-coding gene [56], and symptom development was positively correlated with CXCL10/IP-10 production during the earliest phase of the disease [34]. In later stages, significantly higher serum levels of CXCL10 were detected in patients with prolonged post-infection fatigue (>6 luni) după infecția simptomatică cu WNV [132]. Astfel, tranziția CXCL10 de la conducerea răspunsurilor imune de protecție la cele dăunătoare necesită cercetări suplimentare ca o posibilă țintă terapeutică.

3.2.3. CXCL12 (ligand Cxcr4)

Cxcr4 este receptorul de chemokine cel mai larg exprimat și este implicat în migrarea celulelor, hematopoieza și localizarea celulelor [148]. Modificări în expresia lui Cxcr4 și liganzii săi canonici CXCL12 pot fi induse în urma infecției experimentale cu WNV (Tabelul S2), în timp ce modelele lor de expresie la pacienții infectați cu WNV sunt încă neclare. Dovezile actuale din infecțiile experimentale sugerează că CXCL12 favorizează neurospatogeneza WNV. Expresia CXCL12, care a fost mediată de IL-1 la microvascularizația SNC [54], a restricționat intrarea celulelor T la nivelul BBB și a împiedicat celulele T CD8+ specifice virusului să curețe WNV din parenchimul SNC, rezultând o mortalitate crescută într-un model murin de infecție [100].

Cistanche deserticola - Antiinflamator

Click aici pentru a vedea produsele Cistanche

【Cere mai mult】E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.3. Chemokine CX3C

Chemokina CX3CL1 și receptorul său CX3CR1 pot exercita răspunsuri proinflamatorii sau antiinflamatorii [149]. Genele lor de codificare au fost reglate în sus in vivo în urma infecției cu WNV la șoarecii B6129PF2 și C57BL6/J [32] și maimuțele Rhesus [77] (Tabelul S2). Investigarea într-un model murin nu a susținut ca acestea să aibă un rol care ajută la supraviețuirea împotriva infecției cu WNV [32].

4. Liganzii superfamiliei factorului de necroză tumorală

Interacțiunile dintre liganzii TNFSF și receptorii lor înrudiți controlează supraviețuirea, proliferarea, diferențierea și funcțiile celulelor imune [111]. Printre liganzii TNFSF, TNF- [72,99,103–105], ligand Fas (FasL) [39,76,110], ligand inducător de apoptoză legat de TNF (TRAIL) [69,109,110], factor de activare a celulelor CD40L [85,111], B- (BAFF) [112], inductorul slab al apoptozei legat de TNF (TWEAK) [85], OX40L [117] și membrul superfamiliei 14 a factorului de necroză tumorală (LIGHT) [76,150] sunt implicați în patogenia WNV (Tabelul S3).

4.1. Factorul de necroză tumorală

TNF-, o citokină cu proprietăți pro și antiinflamatorii [151], are modele de expresie inconsecvente în urma infecției cu WNV la om. Analiza serurilor umane în timpul febrei cu WNV și a bolii neuroinvazive cu WNV nu a arătat nicio modificare detectabilă în expresia TNF-ului [131], dar alții descriu o reglare semnificativă a TNF-ului la pacienții infectați cu WNV în timpul fazei acute [124,130] și chiar mult după ce virusul a avut, probabil, au fost eliminate de sistemul imunitar [125]. TNF- a fost semnificativ mai mare la persoanele cu antecedente de infecție cu WNV și dezvoltarea ulterioară a bolii renale cronice, comparativ cu persoanele sănătoase [135]. Conform ultimelor rapoarte umane, aproape toate studiile care utilizează modele experimentale descriu creșterea TNF-ului în timpul infecției cu WNV (Tabelul S3). Studiile care investighează importanța TNF- în patogeneza infecției cu WNV indică faptul că această citokină are un rol limitat în controlul infecției cu WNV în organele periferice [38,104], fără un consens în ceea ce privește cascada de semnalizare și contribuția la controlul WNV în SNC (Tabelul S3). ). De exemplu, semnalizarea receptorului TNF-1 (TNF-R1) a fost sugerată în aval de receptorul Toll-like (TLR)-3, deoarece deficiența TLR3 a condus la producerea defectuoasă de TNF în timpul infecției cu WNV în microglia [67], dar aceeași observație nu a avut loc în DC derivate din măduva osoasă [152]. În timp ce într-un studiu, șoarecii cu deficit de TNF-R1 au avut o rată a mortalității semnificativ mai mare decât cea la șoarecii de tip sălbatic după provocarea cu WNV [104], fenomenul opus a fost observat într-un alt studiu folosind același model [67]. Primul studiu a sugerat că interacțiunea TNF cu TNF-R1 a protejat șoarecii împotriva infecției cu WNV prin reglarea migrării celulelor inflamatorii în creier în timpul infecției acute [104], în timp ce cel din urmă a sugerat că TNF ar putea fi responsabil pentru neuroinvazia precoce cu WNV datorită permeabilitate crescută a BBB [67]. Imunizarea șoarecilor cu componente ale glandei salivare a condus la producerea timpurie a TNF- după infecția cu WNV, care s-a aliniat cu o întârziere a infecției SNC și titruri semnificativ mai mici ale creierului cu WNV în comparație cu șoarecii imunizați simulați [153], sugerând un rol protector în timpul encefalitei WNV. Cu toate acestea, un alt studiu a descris niveluri mai ridicate de TNF-care au coroborat o patogenitate crescută a variantelor neuroinvazive de WNV în comparație cu variantele non-neuroinvazive la șoareci, [73] și TNF-a fost implicat în neurotoxicitatea indusă de WNV [52]. Sunt necesare cercetări suplimentare

4.2. TRAIL și FasL

TRAIL și FasL activează apoptoza prin receptorii de moarte de suprafață celulară [111]. Aceste citokine sunt suprareglate la nivelul genelor folosind modele in vivo, inclusiv șoareci (Tabelul S3). În modelele de șoarece, TRAIL contribuie la rezoluția bolii [38], în timp ce rolul FasL rămâne evaziv [28,39]. La șoareci, deficiența genetică TRAIL a crescut susceptibilitatea la provocarea letală cu WNV, iar celulele T CD8+ au întâmpinat dificultăți în curățarea WNV de neuroni [38]. Expresia Fas indusă de WNV în neuroni, FasL funcțional a fost necesar pentru a proteja șoarecii C57BL/6 cu deficit de IFN de infecția letală cu WNV, iar celulele T CD8+ au folosit FasL pentru a restricționa infecția cu WNV în neuroni [39]. Cu toate acestea, un alt studiu care a folosit aceiași șoareci cu deficiență fie în Fas, fie în FasL nu a găsit diferențe în mortalitate sau în sarcina virală în creier [28]. Rezultatele inconsecvente din aceste studii ar putea fi atribuite diferențelor dintre tulpinile virale (tulpina WNV 3000.0259 [39] față de tulpina Sarafend WNV [28]), precum și rutele de infecție la animale (footpad [39] versus calea intravenoasă [28]) .

4.3. CD40L

CD40L este un modulator al unei game largi de răspunsuri imune umorale și celulare [111] și este reglat de infecția cu WNV în creierul șoarecelui [64]. La șoareci, interacțiunile CD40-CD40L au fost necesare pentru protecție împotriva provocării letale cu WNV, producția eficientă de anticorpi de către celulele B și migrarea celulelor T în BBB [40]. Deși există dovezi care sugerează un rol pentru CD40L în infecția cu WNV, sunt necesare mai multe cercetări.

4.4. BAFF

BAFF este necesar pentru supraviețuirea și homeostazia celulelor B periferice și este suprareglat la neutrofilele și DC la șoareci după provocarea WNV [112]. Semnalizarea BAFF a fost esențială pentru supraviețuirea împotriva infecției letale cu WNV la șoareci [41]. BAFF de la DC, nu neutrofile, a ajutat la susținerea sau promovarea răspunsurilor umorale ale celulelor B la WNV, deoarece răspunsurile anticorpilor specifici WNV au fost scăzute la șoarecii cărora le lipsește expresia BAFF pe DC [112]. În plus, șoarecii cu deficit de receptori BAFF au fost susceptibili la infecția cu WNV, dar ar putea dezvolta imunitate de protecție susținută atunci când au fost tratați cu ser imun de la un șoarece de tip sălbatic cu anticorpi la WNV [41].

cistanche plant-creșterea sistemului imunitar

5. Concluzii

Caracterizarea citokinelor reprezintă un progres major în înțelegerea noastră a reglementării generale a răspunsurilor imune determinate de WNV. Semnalizarea citokinelor IL-1, IL-23, IL-17A, CCL7, CXCL10, TRAIL, CD40L și BAFF protejează împotriva infecției acute cu WNV la șoareci; IL-10 și IL-22 ajută la patogenitatea WNV; IL-6 și IL-12 nu au avut niciun efect aparent în timpul infecției; iar rolurile CCL2, TNF- și FasL rămân evazive. Determinarea funcției exacte a unei anumite citokine poate fi o provocare și subliniază cele mai importante mesaje din această revizuire: în primul rând, contextul biologic, cum ar fi sursa celulară, ținta, faza răspunsului imun și prezența sau absența altor citokinele influențează modelul și funcția lor de expresie. Condițiile experimentale, care variază de la studii, cum ar fi tulpinile sau pasajele virale, tehnicile de investigare de laborator și momentele de recoltare a probelor, ar putea explica, de asemenea, rezultate inconsistente, uneori paradoxale, cu privire la rolurile citokinelor în timpul infecției cu WNV. În al doilea rând, rezultatele infecției cu WNV depind nu numai de clearance-ul viral, ci și de amploarea răspunsului inflamator determinat de citokine. Infecțiile cu WNV la oameni și animale de laborator oferă dovezi că citokinele proinflamatorii, cum ar fi IL-1 , TNF- , IL-12p70, CXCL10 și IL{-6, pot fi crescute cronic după WNV este șters. Acest lucru indică faptul că un tratament eficient împotriva bolii neuroinvazive WNV ar trebui să includă medicamente antiinflamatoare pentru a trata răspunsul inflamator exacerbat în timpul fazei acute și pentru a preveni sechelele neurologice pe termen lung, deoarece aceste citokine sunt legate de leziuni neuronale în mai multe boli neurodegenerative [154] . Studiile viitoare sunt esențiale pentru înțelegerea modului în care reglarea acestor citokine poate îmbunătăți cursul bolii. Acest lucru poate fi realizat prin studierea medicamentelor existente sau a moleculelor mici împotriva citokinelor menționate mai sus, precum și prin dezvoltarea de noi terapii care interferează cu aceste căi de citokine. În cele din urmă, această revizuire evidențiază necesitatea unor cercetări suplimentare asupra acestor citokine, având în vedere importanța biologică pe care o păstrează, ceea ce va ajuta la identificarea țintelor terapeutice imunomodulatoare împotriva bolii neuroinvazive WNV. De exemplu, ar trebui dezvoltate modele alternative de infecție pentru studiul CXCL8, îngreunate până în prezent de lipsa de omologi adevărați la șobolani și șoareci. Mai multe lucrări care vizează disecarea rolurilor citokinelor importante descrise din studiile clinice umane, cum ar fi IL-15, CCL8, CCL11, CCL13 și CCL20 sunt justificate pentru a înțelege contribuția lor la imunopatogeneza infecției cu WNV.

Referințe

1. Chambers, TJ; Hahn, CS; Galler, R.; Rice, organizarea, exprimarea și replicarea genomului CM Flavivirus. Annu. Rev. Microbiol. 1990, 44, 649–688. [CrossRef]

2. McLean, RG; Ubico, SR; Docherty, DE; Hansen, WR; Sileo, L.; McNamara, TS Transmiterea virusului West Nile și ecologie la păsări. Ann. NY Acad. Sci. 2001, 951, 54–57. [CrossRef] [PubMed]

3. Chen, S.; Wu, Z.; Wang, M.; Cheng, A. Evaziunea imună înnăscută mediată de proteinele nestructurale Flaviviridae. Virusuri 2017, 9, 291. [CrossRef] [PubMed]

4. Roosendaal, J.; Westaway, EG; Khromykh, A.; Mackenzie, JM Clivajele reglementate la joncțiunile NS4A-2K-NS4B ale virusului West Nile joacă un rol major în rearanjarea membranelor citoplasmatice și în traficul Golgi al proteinei NS4A. J. Virol. 2006, 80, 4623–4632. [CrossRef]

5. Samuel, Variabilitatea genetică a gazdei CE și sensibilitatea la virusul West Nile. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2002, 99, 11555–11557. [CrossRef] [PubMed]

6. Bai, F.; Ashley Thompson, E.; Vig, PJS; Arturo Leis, A. Înțelegerea actuală a manifestărilor clinice ale virusului West Nile, răspunsurile imune, neuroinvazia și implicațiile imunoterapeutice. Patogeni 2019, 8, 193. [CrossRef] [PubMed]

7. Petersen, LR; Brault, AC; Nasci, RS; Infecțios, Z.; Servicii, H.; Collins, F. West Nile Virus: Review of the Literature. JAMA 2013, 310, 308–315. [CrossRef]

8. Alli, A.; Ortiz, JF; Atoot, A.; Atoot, A.; Millhouse, PW Managementul encefalitei West Nile: o complicație neobișnuită a virusului West Nile. Cureus 2021, 13, e13183. [CrossRef]

9. Ouhoumanne, N.; Lowe, AM; Fortin, A.; Kairy, D.; Vibien, A.; K-Lensch, J.; Tannenbaum, TN; Milord, F. Morbiditatea, mortalitatea și sechelele pe termen lung ale bolii cu virusul West Nile în Québec. Epidemiol. Infecta. 2018, 146, 867–874. [CrossRef]

10. Fulton, CDM; Beasley, DWC; Bente, DA; Dineley, KT Modificări neurologice induse de virusul West Nile pe termen lung: o comparație între pacienți și modele de rozătoare. Comportamentul creierului. Imun. Sănătate 2020, 7, 100105. [CrossRef]

11. Weatherhead, JE; Miller, VE; Garcia, MN; Hasbun, R.; Salazar, L.; Dimachkie, MM; Murray, KO Rezultate neurologice pe termen lung la pacienții infectați cu virusul West Nile: un studiu observațional. A.m. J. Trop. Med. Hyg. 2015, 92, 1006–1012. [CrossRef] [PubMed]

12. Tebas, P.; Spitsin, S.; Barrett, JS; Tuluc, F.; Elci, O.; Korelitz, JJ; Wagner, W.; Winters, A.; Kim, D.; Catalano, R.; et al. Reducerea CD163 solubil, a substanței P, a morții programate 1 și a markerilor inflamatori: studiul de fază 1B cu aprepitant la adulții infectați cu HIV-1-. SIDA 2015, 29, 931–939. [CrossRef] [PubMed]

13. Suthar, MS; Diamond, MS; Gale, M., Jr. Infecția și imunitatea cu virusul West Nile. Nat. Rev. Microbiol. 2013, 11, 115–128. [CrossRef]

14. Shrestha, B.; Diamond, MS Rolul celulelor CD8 + T în controlul infecției cu virusul West Nile. J. Virol. 2004, 78, 8312–8321. [CrossRef] [PubMed]

15. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Pulendran, B.; Suthar, MS Infecția cu virusul West Nile blochează răspunsul inflamator și capacitatea de costimulare a celulelor T a celulelor dendritice umane derivate din monocite. J. Virol. 2019, 93, e00664-19. [CrossRef]

16. Ramos, HJ; Lanteri, MC; Blahnik, G.; Negash, A.; Suthar, MS; Brasil, MM; Sodhi, K.; Treuting, PM; Busch, deputat; Norris, PJ; et al. Semnalizarea IL-1 promovează controlul imun intrinsec al SNC al infecției cu virusul West Nile. PLoS Pathog. 2012, 8, e1003039. [CrossRef]

17. Martina, ALBINA; Koraka, P.; van den Doel, P.; Rimmelzwaan, GF; Haagmans, BL; Osterhaus, ADME DC-SIGN îmbunătățește infecția celulelor cu virusul West Nile glicozilat in vitro și replicarea virusului în celulele dendritice umane induce producția de IFN- și TNF-. Virus Res. 2008, 135, 64–71. [CrossRef]

18. Kong, K.; Wang, X.; Anderson, J.; Fikrig, E.; Montgomery, RR West Nile Virusul atenuează activarea macrofagelor umane primare. Imunol viral. 2008, 21, 78–82. [CrossRef]

19. Kumar, M.; Roe, K.; O'Connell, M.; Nerurkar, VR Inducerea efectului specific al virusului Răspunsul celulelor imune limitează replicarea virusului și bolile severe la șoarecii infectați cu tulpina Eg101 a virusului West Nile non-letal. J. Neuroinflflamm. 2015, 12, 178. [CrossRef]

20. Cheeran, MCJ; Hu, S.; Sheng, WS; Rashid, A.; Peterson, PK; Lokensgard, JR Răspunsuri diferențiate ale celulelor creierului uman la infecția cu virusul West Nile. J. NeuroVirol. 2005, 11, 512–524. [CrossRef]

21. Kosch, R.; Delaroque, J.; Claus, P.; Becker, SC; Jung, K. Profiluri de expresie genetică în țesuturile neurologice în timpul infecției cu virusul West Nile: o meta-analiză critică. BMC Genom. 2018, 19, 530. [CrossRef] [PubMed]

22. Hassert, M.; Brien, JD; Pinto, AK Rolul temporal al citokinelor în protecția și patogeneza Flavivirus. Curr. Clin. Microbiol. Rep. 2019, 6, 25–33. [CrossRef]

23. Pan, Y.; Cai, W.; Cheng, A.; Wang, M.; Yin, Z.; Jia, R. Flavivirusuri: imunitatea înnăscută, activarea inflamatorilor, moartea celulelor inflamatorii și citokinele. Față. Imunol. 2022, 13, 829433. [CrossRef]

24. Bardina, SV; Lim, JK Rolul chemokinelor în patogenia flavivirusurilor neurotrope. Imunol. Res. 2012, 54, 121–132. [CrossRef]

25. Lee, YH; Leong, WY; Wilder-Smith, A. Markeri ai severității denguei: o revizuire sistematică a citokinelor și chemokinelor. J. Gen. Virol. 2016, 97, 3103–3119. [CrossRef]

26. Kuczera, D.; Assolini, JP; Tomiotto-Pellissier, F.; Pavanelli, WR; Silveira, GF Repere pentru imunopatogeneza dengue: creșterea dependentă de anticorpi, furtuna de citokine și dincolo. J. Interferon Cytokine Res. 2018, 38, 69–80. [CrossRef]

27. Maucourant, C.; Queiroz, GAN; Samri, A.; Grassi, MFR; Yssel, H.; Vieillard, V. Virusul Zika în ochiul furtunii de citokine. EURO. Cytokine Netw. 2019, 30, 74–81. [CrossRef] [PubMed]

28. Wang, Y.; Lobigs, M.; Lee, EVA; Müllbacher, A. Exocitoza și mecanismele citolitice mediate de Fas exercită protecție împotriva encefalită indusă de virusul West Nile la șoareci. Imunol. Cell Biol. 2004, 82, 170–173. [CrossRef]

29. Fares-Gusmao, R.; Rocha, BC; Sippert, E.; Lanteri, MC; Áñez, G.; Rios, M. Model diferențial al markerilor imuni solubili în infecțiile asimptomatice cu virusul Dengue, West Nile și Zika. Sci. Rep. 2019, 9, 17172. [CrossRef]

30. Clark, DC; Brault, AC; Hunsperger, E. Contribuția modelelor de rozătoare la evaluarea patologică a infecțiilor flavivirale ale sistemului nervos central. Arc. Virol. 2015, 157, 1423–1440. [CrossRef]

31. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Young, E.; Baric, RS; Pulendran, B.; Suthar, MS STAT5: O țintă a antagonismului de către Flavivirusuri neurotropice. J. Virol. 2019, 93, e00665-19. [CrossRef] [PubMed]

32. Sticlă, WG; Lim, JK; Holera, R.; Pletnev, AG; Gao, JL; Murphy, PM Chemokine Receptor CCR5 promovează traficul de leucocite la creier și supraviețuirea în infecția cu virusul West Nile. J. Exp. Med. 2005, 202, 1087–1098. [CrossRef] [PubMed]

33. Hoffman, KW; Lee, JJ; Foster, GA; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Diferențele de sex în producția de citokine în urma infecției cu virusul West Nile: Implicații pentru manifestarea simptomelor. Patog. Dis. 2019, 77, ftz016. [CrossRef] [PubMed]

34. Hoffman, KW; Sachs, D.; Bardina, SV; Michlmayr, D.; Rodriguez, CA; Sum, J.; Foster, GA; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Diferențele în producția timpurie de citokine sunt asociate cu dezvoltarea unui număr mai mare de simptome în urma infecției cu virusul West Nile. J. Infectează. Dis. 2016, 214, 634–643. [CrossRef]

35. Lim, JK; Louie, CY; Glaser, C.; Jean, C.; Johnson, B.; Johnson, H.; McDermott, DH; Murphy, PM Deficiența genetică a receptorului de chemokine CCR5 este un factor de risc puternic pentru infecția simptomatică cu virusul West Nile: o meta-analiză a 4 cohorte în epidemia din SUA. J. Infectează. Dis. 2008, 197, 262–265. [CrossRef]

36. Sticlă, WG; Mcdermott, DH; Lim, JK; Lekhong, S.; Yu, SF; Frank, WA; Pape, J.; Cheshier, RC; Murphy, PM Deficiența CCR5 crește riscul de infecție simptomatică cu virusul West Nile. J. Exp. Med. 2006, 203, 35–40. [CrossRef]

37. Rituparna, D.; Kerry, G.; Charles, M.; Feng, Q.; Lin, L.; Yan, S.; Ruth, RM; Mark, L.; Richard, B. Asocierea dintre alelele factorului inhibitor al migrației macrofagelor cu expresie ridicată (MIF) și encefalita cu virusul West Nile. Cytokine 2016, 78, 51–54. [CrossRef]

38. Shrestha, B.; Pinto, Alaska; Green, S.; Bosch, I.; Diamond, MS CD8+ Celulele T folosesc TRAIL pentru a restrânge patogenia virusului West Nile prin controlul infecției în neuroni. J. Virol. 2012, 86, 8937–8948. [CrossRef] [PubMed]

39. Shrestha, B.; Diamond, MS Interacțiunile ligandului Fas contribuie la controlul mediat de celule T CD8 + al infecției cu virusul West Nile în sistemul nervos central. J. Virol. 2007, 81, 11749–11757. [CrossRef]

40. Sitati, E.; Mcandless, EE; Klein, RS; Diamond, MS CD40-Interacțiunile ligandului CD40 promovează traficul de celule CD8 + T în creier și protejează împotriva encefalitei cu virus West Nile. J. Virol. 2007, 81, 9801–9811. [CrossRef]

41. Giordano, D.; Draves, KE; Tânăr, LB; Roe, K.; Bryan, MA; Dresch, C.; Richner, JM; Diamond, MS; Gale, M.; Clark, EA Protecția șoarecilor cu deficit de celule B mature împotriva infecției cu virusul West Nile prin imunizare pasivă și activă. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006743. [CrossRef] [PubMed]

42. Wang, P.; Bai, F.; Zenewicz, LA; Dai, J.; Gate, D.; Cheng, G.; Yang, L.; Qian, F.; Yuan, X.; Montgomery, RR; et al. Semnalizarea IL-22 contribuie la patogenia encefalitei West Nile. PLoS ONE 2012, 7, e44153. [CrossRef] [PubMed]

43. Acharya, D.; Wang, P.; Paul, A.; Dai, J.; Gate, D.; Lowery, J.; Stokic, D.; Leis, A.; Flavell, R.; Orașul, T.; et al. Interleukina-17A promovează citotoxicitatea celulelor CD8+ T pentru a facilita eliminarea virusului West Nile. J. Virol. 2017, 91, e01529-16. [CrossRef] [PubMed]

44. Lim, JK; Obara, CJ; Rivollier, A.; Pletnev, AG; Kelsall, BL; Murphy, PM Chemokine Receptor CCR2 este critic pentru acumularea de monocite și supraviețuirea în encefalita cu virusul West Nile. J. Immunol. 2011, 186, 471–478. [CrossRef]

45. Bardina, SV; Michlmay, D.; Hoffman, KW; Obara, CJ; Sum, J.; Charo, IF; Lu, W.; Pletnev, AG; Lim, JK Roluri diferențiate ale chemokinelor CCL2 și CCL7 în monocitoză și migrarea leucocitelor în timpul infecției cu virusul West Nile. Physiol. Comportament. 2015, 195, 4306–4318. [CrossRef]

46. ​​Bardina, SV; Brown, JA; Michlmayr, D.; Hoffman, KW Receptorul de chemokine Ccr7 restricționează encefalita fatală cu virusul West Nile. J. Virol. 2017, 91, e02409-16. [CrossRef] [PubMed]

47. Klein, RS; Lin, E.; Zhang, B.; Lustru, AD; Tollett, J.; Samuel, MA; Engle, M.; Diamond, MS Neuronal CXCL10 conduce CD8 + recrutarea celulelor T și controlul encefalitei cu virus West Nile. J. Virol. 2005, 79, 11457–11466. [CrossRef] [PubMed]

48. Zhang, B.; Chan, YK; Lu, B.; Diamond, MS; Klein, RS CXCR3 mediază traficul de celule T antivirale specifice regiunii în sistemul nervos central în timpul encefalitei cu virus West Nile. J. Immunol. 2008, 180, 2641–2649. [CrossRef]

49. Bai, F.; Kong, K.; Dai, J.; Qian, F.; Zhang, L.; Brown, CR; Fikrig, E.; Montgomery, RR Un rol paradoxal pentru neutrofile în patogeneza virusului West Nile. J. Infectează. Dis. 2010, 8031, 1804–1812. [CrossRef]

50. Brocker, C.; Dulgher, C.; Nebert, DW; Vasiliou, V. Divergența evolutivă și funcțiile familiei de gene acil-CoA tioesterazei umane (ACOT). Zumzet. Genom. 2010, 4, 411–420. [CrossRef]

51. Kumar, M.; Roe, K.; Orillo, B.; Muruve, DA; Nerurkar, VR; Gale, M.; Verma, S. Inflflammasome Adapter Protein Apoptoza asociată Speck-Like Protein Containing CARD (ASC) este esențială pentru răspunsul imun și supraviețuirea în encefalita cu virusul West Nile. J. Virol. 2013, 87, 3655–3667. [CrossRef] [PubMed]

52. Kumar, M.; Verma, S.; Nerurkar, citokinele pro-inflamatorii VR derivate din celulele SK-N-SH infectate cu virusul West Nile (WNV) mediază markerii neuroinflamatori și moartea neuronală. J. Neuroinflflamm. 2010, 7, 73. [CrossRef]

53. Song, AL; Davé, VA; Garber, C.; Tycksen, ED; Vollmer, LL; Klein, RS IL-1 Reprogramarea celulelor stem neuronale adulte limitează recuperarea neurocognitivă după encefalita virală prin menținerea unei stări proinflamatorii. Comportamentul creierului. Imun. 2022, 99, 383–396. [CrossRef]

54. Durrant, DM; Daniels, BP; Klein, RS IL-1R1 Semnalizarea reglează CXCL12-Localizarea și soarta celulelor T mediate în SNC în timpul encefalitei cu virus West Nile. J. Immunol. 2014, 193, 4095–4106. [CrossRef] [PubMed]

55. Riccetti, S.; Sinigaglia, A.; Desole, G.; Nowotny, N.; Trevisan, M.; Barzon, L. Modeling West Nile Virus and Usutu Virus Patogenicity in Human Neural Stem Cells. Viruși 2020, 12, 882. [CrossRef] [PubMed]

56. van Marle, G.; Antony, J.; Ostermann, H.; Dunham, C.; Hunt, T.; Halliday, W.; Maingat, F.; Urbanowski, MD; Hobman, T.; Peeling, J.; et al. Neuroinflamație indusă de virusul West Nile: infecție glială și neurovirulență mediată de proteinele capsidelor. J. Virol. 2007, 81, 10933–10949. [CrossRef]

57. Qian, F.; Chung, L.; Zheng, W.; Bruno, V.; Alexandru, RP; Wang, Z.; Wang, X.; Kurscheid, S.; Zhao, H.; Fikrig, E.; et al. Identificarea genelor critice pentru rezistența la infecția cu virusul West Nile utilizând analiza ARN-Seq. Viruși 2013, 5, 1664–1681. [CrossRef]

58. Yao, Y.; Strauss-Albee, DM; Zhou, JQ; Malawista, A.; Garcia, MN; Murray, KO; Blish, CA; Montgomery, RR Răspunsul celulelor ucigașe naturale la virusul West Nile la indivizi tineri și bătrâni cu sau fără antecedente de infecție. PLoS ONE 2017, 12, e0172625. [CrossRef]

59. Aarreberg, LD; Wilkins, C.; Ramos, HJ; Green, R.; Davis, MA; Chow, K.; Gale, M. Semnalizarea interleukin-1 în celulele dendritice induce răspunsuri la interferon antiviral. mBio 2018, 9, e00342-18. [CrossRef]

60. Uddin, MJ; Suen, WW; Bosco-Lauth, A.; Hartwig, AE; Hall, RA; Bowen, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Kinetics of the West Nile Virus Induced Transcripts of Selected Cytokines and Toll-like Receptors in Equine Peripheral Blood Mononuclear Cells. Veterinar. Res. 2016, 47, 61. [CrossRef]

61. Bielefeldt-Ohmann, H.; Bosco-lauth, A.; Hartwig, A.; Uddin, MJ; Barcelona, ​​J.; Suen, WW; Wang, W.; Hall, RA; Bowen, RA Patogeneza microbiană Caracterizarea infecției non-letale cu virusul West Nile (WNV) la cai: patologia subclinică și răspunsul imun înnăscut. Microb. Patog. 2017, 103, 71–79. [CrossRef] [PubMed]

62. Byrne, SN; Halliday, GM; Johnston, LJ; King, NJC Interleukina-1, dar nu factorul de necroză tumorală, este implicată în migrarea celulelor Langerhans indusă de virusul West Nile din piele la șoarecii C57BL/6. J. Investig. Dermatol. 2001, 117, 702–709. [CrossRef] [PubMed]

63. Garber, C.; Vasek, MJ; Vollmer, LL; Soare, T.; Jiang, X.; Klein, RS Astrocitele scad neurogeneza adulților în timpul disfuncției memoriei induse de virus prin interleukina-1. Nat. Imunol. 2018, 19, 151–161. [CrossRef] [PubMed]

64. Kumar, M.; Nerurkar, Analiza integrată VR a microARN-urilor și a țintelor lor legate de boli în creierul șoarecilor infectați cu virusul West Nile. Virologie 2014, 452–453, 143–151. [CrossRef]

65. Lim, SM; van den Ham, HJ; Oduber, M.; Martina, E.; Zaaraoui-Boutahar, F.; Roose, JM; van IJcken, WFJ; Osterhaus, ADME; Andeweg, AC; Koraka, P.; et al. Analizele transcriptomice dezvăluie expresia genică diferențială a căilor imune și de moarte celulară în creierul șoarecilor infectați cu virusul West Nile și virusul Chikungunya. Față. Microbiol. 2017, 8, 1556. [CrossRef]

66. Xiea, G.; Weltea, T.; Wanga, J.; Whitemanb, MC; Wickerb, JA; Saxenaa, V.; Conga, Y.; Barretta, ADT; Wang, T. O tulpină mutantă a virusului West Nile NS4B-P38G induce imunitate adaptivă prin căi de semnalizare TLR7-MyD88-dependente și independente. Vaccin 2013, 31, 4143–4151. [CrossRef]

67. Wang, T.; Orașul, T.; Alexopoulou, L.; Anderson, JF; Fikrig, E.; Flavell, RA Toll-like Receptor 3 mediază intrarea virusului West Nile în creier cauzând encefalită letală. Nat. Med. 2004, 10, 1366–1373. [CrossRef]

68. Suen, WW; Uddin, MJ; Prow, NA; Bowen, RA; Hall, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Profilul de transcripție specific țesutului al genelor de citokine și chemokine asociate cu controlul flavivirusului și neuropatogeneza non-letală la iepuri. Virologie 2016, 494, 1–14. [CrossRef] 69. Rapid, ED; Leser, JS; Clarke, P.; Tyler, KL Activarea răspunsurilor imune intrinseci și a fagocitozei microgliale într-un model de cultură ex vivo a măduvei spinării pentru infecția cu virusul West Nile. J. Virol. 2014, 88, 13005–13014. [CrossRef]

70. Uddin, MJ; Suen, WW; Prow, NA; Hall, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. West Nile Virus Challenge modifică profilurile de transcripție ale genelor imune înnăscute în celulele mononucleare din sângele periferic de iepure. Față. Veterinar. Sci. 2015, 2, 76. [CrossRef]

71. Shirato, K.; Miyoshi, H.; Kariwa, H.; Takashima, I. Cinetica citokinelor proinflamatorii în macrofagele peritoneale murine infectate cu virusul West Nile cu proteine ​​​​glicozilate sau neglicozilate. Virus Res. 2006, 121, 11–16. [CrossRef] [PubMed]

72. Saxenaa, V.; Weltea, T.; Baob, X.; Xiea, G.; Wanga, J.; Higgsc, S.; Teshd, RB; Wang, T. O tulpină de virus West Nile derivată din hamster este foarte atenuată și induce un răspuns diferențial de citokine proinflamatoare în două linii celulare murine. Virus Res. 2013, 167, 179–187. [CrossRef] [PubMed]

73. Sapkal, GN; Harini, S.; Ayachit, VM; Fulmali, PV; Mahamuni, SA; Bondre, VP; Gore, Varianta de evacuare a neutralizării MM a virusului West Nile asociată cu patogenitatea periferică alterată și profilul citokinei diferențiale. Virus Res. 2011, 158, 130–139. [CrossRef] [PubMed] 74. Fang, H.; Welte, T.; Zheng, X.; Chang, G.-JJ; Holbrook, MR; Soong, L.; Wang, T. Celulele T δd promovează maturarea celulelor dendritice în timpul infecției cu virusul West Nile. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2010, 59, 71–80. [CrossRef] [PubMed]

75. Garcia, M.; Alout, H.; Diop, F.; Damour, A.; Bengue, M.; Weill, M.; Missé, D.; Lévêque, N.; Bodet, C. Răspunsul imun înnăscut al cheratinocitelor umane primare la infecția cu virusul West Nile și modularea acesteia de către saliva țânțarilor. Față. Celulă. Infecta. Microbiol. 2018, 8, 387. [CrossRef]

76. Peña, J.; Plante, JA; Carillo, AC; Roberts, KK; Smith, JK; Juelich, TL; Beasley, DWC; Freiberg, AN; Labute, MX; Naraghi Arani, P. Multiplexed Digital MRNA Profiling of the Inflammatory Response in the West Nile Swiss Webster Mouse Model. PLoS Negl. Trop. Dis. 2014, 8, e3216. [CrossRef]

77. Maximova, OA; Sturdevant, DE; Kash, JC; Kanakabandi, K.; Xiao, Y.; Minai, M.; Moore, IN; Taubenberger, J.; Martens, C.; Cohen, JI; et al. Infecția cu virus a SNC perturbă axa imun-neural-sinaptică prin inducerea reglării genei pleiotrope a răspunsurilor gazdei. Elife 2021, 10, e62273. [CrossRef]

78. Saxena, V.; Xie, G.; Li, B.; Farris, T.; Welte, T.; Gong, B.; Boor, P.; Wu, P.; Tang, SJ; Tesh, R.; et al. Un izolat de virus West Nile derivat din hamster induce infecție renală persistentă la șoareci. PLoS Negl. Trop. Dis. 2013, 7, e2275. [CrossRef]

79. Bai, F.; Orașul, T.; Qian, F.; Wang, P.; Kamanaka, M.; Connolly, TM; Gate, D.; Montgomery, RR; Flavell, RA; Fikrig, E. IL-10 Blocarea semnalizării controlează infecția cu virusul murine West Nile. PLoS Pathog. 2009, 5, e1000610. [CrossRef]

80. Xie, G.; Luo, H.; Tian, ​​B.; Mann, B.; Bao, X.; Mcbride, J.; Tesh, R.; Barrett, AD; Wang, T. O tulpină mutantă NS4B-P38G a virusului West Nile induce răspunsuri celulare intrinseci citokinelor înnăscute în celulele monocitare și macrofage umane. Vaccin 2015, 33, 869–878. [CrossRef]

81. Graham, JB; Swarts, JL; Wilkins, C.; Thomas, S.; Green, R.; Sekine, A.; Voss, KM; Ireton, RC; Mooney, M.; Choonoo, G.; et al. Un model de șoarece al bolii cronice cu virusul West Nile. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005996. [CrossRef] [PubMed]

82. Orașul, T.; Bai, F.; Wang, T.; Kaplan, A.; Qian, F.; Montgomery, R.; Anderson, J.; Flavell, RA; Fikrig, E. Toll-like Receptor 7 atenuează encefalita letală West Nile prin interleukin 23-infiltrarea dependentă de celule imune și homing. Imunitatea 2009, 30, 242–253. [CrossRef] [PubMed]

83. Welte, T.; Reagan, K.; Fang, H.; Machain-Williams, C.; Zheng, X.; Mendell, N.; Chang, GJJ; Wu, P.; Blair, CD; Wang, T. Toll-like Receptor 7-Răspunsul imun indus la infecția cutanată cu virus West Nile. J. Gen. Virol. 2009, 90, 2660–2668. [CrossRef] [PubMed]

84. Luo, H.; Winkelmann, ER; Zhu, S.; Ru, W.; Mays, E.; Silvas, JA; Vollmer, LL; Gao, J.; Peng, BH; Bopp, NE; et al. Peli1 facilitează replicarea virusului și promovează neuroinflamația în timpul infecției cu virusul West Nile. J. Clin. Investig. 2018, 128, 4980–4991. [CrossRef]

85. Clarke, P.; Leser, JS; Bowen, RA; Tylera, modificările transcripționale induse de virusul KL în creier includ expresia diferențială a genelor asociate cu interferonul, apoptoza, receptorul A de interleukină 17 și semnalizarea glutamatului, precum și reglarea specifică a flavivirusului a sintetazelor TARN. mBio 2014, 5, e00902-14. [CrossRef]

86. Bourgeois, MA; Denslow, ND; Seino, KS; Frizer, DS; Analiza lungă a expresiei genei MT în talamusul și creierul cailor infectați experimental cu virusul West Nile. PLoS ONE 2011, 6, e24371. [CrossRef]

87. Garcia-Tapia, D.; Hassett, DE; Mitchell, WJ, Jr.; Johnson, GC; Kleiboeker, SB Encefalita cu virusul West Nile: evenimente histopatologice și imunologice secvențiale într-un model murin de infecție. J. NeuroVirol. 2007, 13, 130–138. [CrossRef]

88. Munoz-Erazo, L.; Natoli, R.; Provis, JM; Madigan, MC; Jonathan, N.; King, C. Analiza microarray a expresiei genelor în epiteliul de pigment retinian uman infectat cu virusul West Nile. Mol. Vis. 2012, 18, 730–743.

89. Davison, AM; King, NJC a accelerat diferențierea celulelor dendritice de la migrarea monocitelor de măduvă osoasă Ly6C Lo în infecția timpurie cu virusul West Nile. J. Immunol. 2011, 186, 2382–2396. [CrossRef]

90. Getts, DR; Terry, RL; Getts, MT; Marcus, M.; Rana, S.; Shrestha, B.; Radford, J.; van Rooijen, N.; Campbell, IL; King, NJC Ly6c+ „Monocitele inflamatorii” sunt precursori microgliali recrutați într-o manieră patogenă în encefalita cu virus West Nile. J. Exp. Med. 2008, 205, 2319–2337. [CrossRef]

91. Michlmayr, D.; McKimmie, CS; Pingen, M.; Haxton, B.; Mansfifield, K.; Johnson, N.; Fooks, AR; Graham, GJ Definirea bazei chemokinelor pentru recrutarea leucocitelor în timpul encefalitei virale. J. Virol. 2014, 88, 9553–9567. [CrossRef]

92. Vidaña, B.; Johnson, N.; Fooks, AR; Sánchez-Cordón, PJ; Hicks, DJ; Nuñez, A. Răspândirea virusului West Nile și răspunsul diferențial cu chemokine în sistemul nervos central al șoarecilor: rol în mecanismele patogene ale encefalitei. Transbound. Emerg. Dis. 2020, 67, 799–810. [CrossRef] [PubMed]

93. Durrant, DM; Daniels, BP; Pasieka, T.; Dorsey, D.; Klein, RS CCR5 limitează încărcăturile virale corticale în timpul infecției cu virusul West Nile a sistemului nervos central. J. Neuroinflflamm. 2015, 12, 233. [CrossRef] [PubMed]

94. Qian, F.; Goel, G.; Meng, H.; Wang, X.; Tu f.; Devine, L.; Raddassi, K.; Garcia, MN; Murray, KO; Bolen, CR; et al. Imunologia sistemelor dezvăluie markeri ai susceptibilității la infecția cu virusul West Nile. Clin. Imunol vaccin. 2015, 22, 6–16. [CrossRef] [PubMed]

95. Suthar, MS; Brasil, MM; Blahnik, G.; McMillan, A.; Ramos, HJ; Proll, SC; Belisle, SE; Katze, MG; Gale, M. O abordare de biologie a sistemelor dezvăluie că tropismul tisular la virusul West Nile este reglementat de genele antivirale și procesele celulare imune înnăscute. PLoS Pathog. 2013, 9, e1003168. [CrossRef]