Boala de rinichi: diferența dintre boala polichistică de rinichi 1 (PKD1) și boala polichistică de rinichi 2 (PKD2)
Mar 10, 2022
Pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com
PKD1 în comparație cu genotipul PKD2 și spitalizările cardiace în stoparea progresiei studiilor bolii polichistice de rinichi
Cortney Steele, Zhiying Youl, Berenice Y.Gitomerl, Godela M.Brosnahan și colab.
INTRODUCERE
boală polichistică autosomal dominantă(ADPKD) este o tulburare genetică caracterizată prin dezvoltarea progresivă și mărirea chisturilor renale care în cele din urmă duc la pierderea funcției renale la majoritatea indivizilor.ADPKD (boală polichistică autosomal dominantă)este cauzată în principal de mutații în PKDI și PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)genele. Deși semnul distinctiv al ADPKD (boală polichistică autosomal dominantă) este o creștere a volumului total al rinichilor cu pierderea progresivă a funcției renale datorită acumulării de chisturi renale, complicațiile cardiovasculare fiind o cauză principală de deces. În special, poli-chistice l și 2 sunt exprimate în endoteliul vascular și celulele musculare netede vasculare. Defecte primare de cili care caracterizează ADPKD (boală polichistică autosomal dominantă)sunt asociate cu disfuncția cililor endoteliali, care afectează semnalul de calciu și oxid nitric care poate duce, în consecință, la tulburări vasculare, cum ar fi hipertensiunea arterială.
Hypertension occurs in >60 la sută dintre indivizi cuADPKD (boală polichistică autosomal dominantă)înainte de pierderea funcției renale, rezultând un diagnostic de hipertensiune arterială mult mai precoce decât populația generală și este strâns asociată cu volumul total al rinichilor. Deși hipertensiunea apare mai devreme și mai frecvent la pacienții cu PKD1 (boală polichistică de rinichi 1) față de cei cu PKD2 (boală polichistică de rinichi 2), ambele genotipuri par să confere un risc egal de a dezvolta anevrisme intracraniene.ADPKD (boală polichistică autosomal dominantă)a fost asociat și cu cardiomiopatii. Cu toate acestea, în prezent nu se știe dacă mutații în PKD1 (boală polichistică de rinichi 1)sau PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)conferă riscuri diferite de evenimente cardiovasculare. Având în vedere diferența cunoscută în prevalența hipertensiunii arteriale, am emis ipoteza că pacienții cu PKD1 (boală polichistică de rinichi 1)ar avea un risc mai mare de spitalizări cardiovasculare decât cei cu PKD2 care au participat la studiul Halt Progression of Polychstic Kidney Disease (HALT-PKD) A (NCT00283686) și B (NCTO1885559).
boala de rinichi: boala de rinichi polichistic
REZULTATE
Caracteristicile de bază ale subiecților de cercetare cuADPKD (boală polichistică autosomal dominantă)(n=864) în HALT-PKD (boala de rinichi cu chisturi multiple)studiul A (NCT00283686) sau B (NCTO1885559) cu PKD1 (boală polichistică de rinichi 1)sau PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)mutațiile sunt găsite în Tabelul 1. În plus, un subset de indivizi (n=449 din studiul A) care au suferit imagistică prin rezonanță magnetică cardiacă a fost inclus într-o analiză secundară (Tabelul 1).
Tabelul 1. Caracteristicile inițiale ale participanților și ale spitalizărilor cardiace
Printre 864 participanții incluși, persoane cu PKD1 (boală polichistică de rinichi 1)genotipul (84 la sută) au fost puțin mai tineri decât cei cu PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)genotip. În plus, masa ventriculară stângă (LVM) a fost semnificativ mai mare la cei cu PKD1 (boală polichistică de rinichi 1)în comparație cu cei cu PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)în subgrupul de indivizi care au suferit imagistica prin rezonanță magnetică cardiacă, cu o tendință similară pentru indicele LVM (LVMI).
Prima spitalizare cardiacă (N=43) în timpul participării la studiu a fost mai frecventă la persoanele cu PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)genotip (n=13, 9,2 la sută) în comparație cu cei cu PKD1 (boală polichistică de rinichi 1)genotip (n=30, 4,1 la sută; P=0,01) (Figura suplimentară S1). Persoanele cu PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)mutațiile au fost mai probabil să aibă spitalizare cardiacă în timp (Figura suplimentară S2). După ajustarea pentru vârstă, sex, rasă și randomizarea studiului, PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)a fost asociat cu un risc crescut de spitalizare cardiacă (raportul de risc=46.43,95% CI:9.97-216.34 vs.PKD1) (boală polichistică de rinichi 1) (Masa 2). Această asociere a rămas după ajustarea ulterioară a istoricului cardiac, a tensiunii arteriale sistolice inițiale, a indicelui de masă corporală, a antecedentelor de fumat și a ratei de filtrare glomerulară estimată la momentul inițial. În studiu, un subgrup, PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)genotipul a fost asociat cu LVM mai scăzut la momentul inițial în comparație cu PKD1 (boală polichistică de rinichi 1)(neajustat: -estimare =-8,91, 95% CI:-16,93 până la -0,90). Cu toate acestea, în modelele ajustate, nu a mai existat o asociere între genotip și LVM inițial (Tabelul 2). De asemenea, nu a existat nicio asociere între genotip și LVMI la momentul inițial.
Tabelul 2. Asocieri între genotip și prima spitalizare cardiacă, LVM inițial și LVMI inițial
DISCUȚIE
La participanții în faza incipientă și târzie la studiile HALT-PKD, mutații în PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)au fost asociate independent cu un risc crescut de spitalizare cardiacă. Asocierea a rămas chiar și după ajustarea pentru datele demografice, randomizarea studiului și factorii de risc cardiovascular. După ajustare, nu a existat nicio asociere între genotip și LVM sau LVMI la momentul inițial.
Boala cardiacă a fost identificată ca o cauză majoră de deces la cei cu ADPKD (boală polichistică autosomal dominantă)asociat cu hipertrofia cardiacă și boala coronariană. Hipertensiune arterială în ADPKD (boală polichistică autosomal dominantă)populația este asociată cu progresia către boală renală în stadiu terminal și complicații cardiovasculare crescute. Hipertrofia ventriculară stângă, un factor de risc pentru boli cardiovasculare, este mai răspândită la pacienții cu ADPKD (boală polichistică autosomal dominantă)decât în populația generală." Cu toate acestea, prevalența hipertrofiei ventriculare stângi în HALT-PKD a fost raportată a fi de 3,9%, determinată de imagistica prin rezonanță magnetică cardiacă folosind LVM neindexat și 0,93% folosind LVMI, care este o proporție mult mai mică decât cea raportată anterior la pacienții cu ADPKD (boală polichistică autosomal dominantă)folosind ecocardiografia. În special, hipertensiunea arterială și LVMI sunt corelate semnificativ la adulții cu ADPKD (boală polichistică autosomal dominantă).2s6 În plus, pacienții normotensivi cu ADPKD (boală polichistică autosomal dominantă)au crescut LVM în comparație cu martorii sănătoși potriviți. „Nu am observat diferențe în LVMI între genotipuri; cu toate acestea, prevalența scăzută a hipertrofiei ventriculare stângi în această probă poate să fi limitat capacitatea de a detecta diferențele dintre genotipuri.
Mutații genetice în PKD1 (boală polichistică de rinichi 1)(~80% din cazuri) sunt mai răspândite în comparație cu mutațiile în PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)(~-15 procente din cazuri). În mod similar, eșantionul nostru a constat din 8% din PKD1 (boală polichistică de rinichi 1)(cromozomul 16pl3.3) cazuri și 16 la sută din PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)(cromozomul de mutație 4q22.1)cazuri. PKD1 (boală polichistică de rinichi 1)cazurile sunt legate de un risc crescut de insuficiență renală progresivă și simptome mai severe în comparație cu PKD2 (boală polichistică de rinichi 2). Funcția renală redusă este asociată cu un risc mai mare de evenimente cardiace; cu toate acestea, am descoperit în mod neașteptat că pacienții cu PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)avea un risc crescut de spitalizare cardiacă. De notat, criteriile de includere a HALT au necesitat hipertensiune arterială preexistentă, prin urmare, probabil că au selectat pacienții mai grav afectați în PKD2. (boală polichistică de rinichi 2)spectru. În special, cardiomiopatia dilatată idiopatică a fost descrisă ca se asociază mai puternic cu PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)față de PKD1 (boală polichistică de rinichi 1)mutații la oameni, iar policistina-2 modulează ciclul intracelular al calciului, contribuind la dezvoltarea insuficienței cardiace în PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)-peste mutant Chebib et al.5 au observat ca atat PKD1 (boală polichistică de rinichi 1)și PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)mutațiile pot fi factori predispozanți pentru dezvoltarea cardiomiopatiei. De remarcat, de asemenea, PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)locus (4q21) este relativ apropiat de loci genetici (4q25) care a fost asociat cu un risc crescut de fibrilație atrială. Toți acești factori ar putea influența riscul de spitalizare cardiacă; cu toate acestea, nu există încă o bază moleculară pentru observarea clinică a acestui studiu. Dacă constatările noastre sunt confirmate în alte populații cu ADPKD (boală polichistică autosomal dominantă), trebuie efectuate studii mecanice suplimentare pentru a explica diferențele dintre genotipuri și pentru a găsi ținte terapeutice.
Punctele forte ale acestei analize includ utilizarea unui studiu multicentric considerabil cu o cohortă bine caracterizată. Evaluarea noastră este, de asemenea, nouă ca asociere între PKD (boala de rinichi cu chisturi multiple)genotipul și spitalizarea cardiacă din cunoștințele noastre nu au fost evaluate anterior. Spitalizările au fost adjudecate de un comitet independent. În plus, ca PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)se știe că conferă un fenotip general mai blând decât PKD1 (boală polichistică de rinichi 1), aceste informații pot avea o semnificație clinică pentru această populație.
Studiul nostru sa limitat la HALT-PKD (boala de rinichi cu chisturi multiple)participanții care ar putea să nu reflecte ADPKD generală (boală polichistică autosomal dominantă)populatie. În plus, CI în unele analize au fost destul de largi, iar numărul mic de spitalizări cardiace și puterea limitată ar fi putut duce la o descoperire întâmplătoare. O altă limitare a fost proporția mare de evenimente identificate ca dureri toracice nespecificate non-infarct miocardic, adjudecate ca cardiovasculare. De asemenea, recunoaștem că ar fi fost preferabil să se definească moartea cardiovasculară sau evenimentele adverse cardiace majore ca obiectiv; cu toate acestea, acest lucru nu a fost posibil din cauza incidenței scăzute a acestor evenimente în studiu. În cele din urmă, deși semnificative, aceste asocieri statistice nu dezvăluie cauzalitate și pot exista confuzii reziduale, inclusiv factori de risc cardiovascular pentru care nu ne putem ajusta, cum ar fi utilizarea medicamentelor și lipoproteinele.
În concluzie, am dezvăluit pentru prima dată o posibilă asociere a unui PKD2 (boală polichistică de rinichi 2)mutație cu un risc crescut de spitalizare cardiacă în comparație cu PKD1 (boală polichistică de rinichi 1). Cu toate acestea, din cauza limitărilor acestei analize, concluziile ar trebui interpretate cu prudență și sunt necesare cercetări suplimentare pentru a valida și a elucida în continuare această observație.
tratamentul bolii polichistice de rinichi: cistanche
DEZVĂLUIRE
ACB este consultant pentru Otsuka, Reata și Sanofi. ASLY este consultant pentru Regulus Therapeutics, Calico Life Sciences și Navitor Pharmaceuticals și a făcut parte dintr-un consiliu consultativ pentru Otsuka Pharmaceuticals. Toți ceilalți autori au declarat că nu există interese concurente.
MULȚUMIRI
Studiile HALT au fost susținute de Institutul Național de Diabet și Digestiv și Rinichi granturi U01 DK062402, U01 DK062410, U01 CK082230, U01 DK062408 și UO1 DK062401, Centrul Național pentru Cercetare Clinică Re-sources RR000585 către Clinica Mayo, RRO00054 către Centrul Medical Tufts, RRO00051 către Universitatea din Colorado, RRO23940 către Centrul Medical Universității din Kansas și RR001032 către Centrul Medical Beth Israel Deaconess), Premiile pentru Științe Clinice și Translaționale ale Centrului Național pentru Avansarea Științelor Translaționale (RR025008 și TR000454 către Universitatea Emory, RRO24150 și TRO0135 către Clinica Mayo, RRO25752 și TR001064 către Universitatea Tufts, RR025780 și TRO01082 către Universitatea din Colorado, RR025758 și TR01082 către Centrul Medical din Kansas, RR025758 și TR00301 RR0301102 din Kansas și TR0301 RR0301 RR0101010101010102 University Israel Medical Center și RR024989 și TR000439 către Cleveland Clinic), prin finanțare de la Zell Family Foundation (către U. universitatea din Colorado), și printr-un grant de la Fundația PKD. Agențiile de finanțare nu au avut niciun rol direct în realizarea studiului; colectarea, gestionarea, analizele și interpretarea datelor; sau pregătirea sau aprobarea manuscrisului. Kristen Nowak este susținută de K01 DK103678. Cortney Steele este susținut de Institutul Național de Diabet și Digestiv și Rinichi (grant 5T32DK007135-46).
