Rezultatele histologiei renale la un pacient cu boală renală tubulointerstițială autozomal dominantă subtipul factorului nuclear 1 al hepatocitelor

Abstract:Am evaluat histologia rinichilor la o femeie de 43-ani cu boală renală tubulointerstițială autozomal dominantă subtip factor nuclear hepatocitar 1 . Imagistica prin rezonanță magnetică a evidențiat multiple chisturi în zona medulară renală, iar tomografia computerizată a evidențiat hipoplazie a corpului și a cozii pancreatice. O biopsie renală a arătat subțierea cortexului, reducerea dimensiunii zonei smocului glomerular, gruparea tubulilor proximali, fibroză în jurul tubulilor, pierderea capilarelor peritubulare și celulele epiteliale multistratificate ale conductelor colectoare corticale; această ultimă constatare a fost în concordanță cu așa-numita displazie medulară specifică bolii congenitale, în care celulele epiteliale pelvine renale pătrund în canalul colector.

Cuvinte cheie: tubulointerstițial autozomal dominantboală de rinichi(ADTKD), displazie medulară,factorul nuclear hepatocitar1 (HNF1B)

CLICK AICI PENTRU A OBȚINE CISTANCHE DE CALITATE SUPERIOR PENTRUBOALĂ DE RINICHI

Introducere

Autozomal dominantboală renală tubulointerstițială(ADTKD) este un grup de tulburări autosomale dominante caracterizate prinboală renală progresivă, nefropatie tubulointerstițială și sediment urinar neclar (1). Diverse mutații ale genelor pot provoca ADTKD, inclusiv genele care codifică uromodulină (UMOD), mucina-1 (MUC1), factorul nuclear 1 al hepatocitelor (HNF1B), renina (REN) și subunitatea alfa a complexului SEC61 (SEC61A1) .

Gena HNF1B este localizată pe cromozomul 17q12 și este un factor de transcripție de legare la ADN asociat cudezvoltarea rinichilor(2). Pacienții cu mutația HNF1B prezintă caracteristici clinice, inclusiv diabet de tip 2, hipoplazie pancreatică și hiperuricemie, precum și anomalii de dezvoltare ale rinichilor, inclusiv chisturi renale, agenezie renală unilaterală și hipoplazie. De asemenea, se știe că o mutație HNF1B este responsabilă pentru diabetul cu debut la maturitate al tinerilor de tip 5 (MODY5). Cu toate acestea, puține rapoarte au inclus evaluări histologice ale rinichilor la pacienții cu o mutație HNF1B (3).

Raportăm aicibiopsie de rinichiconstatări la un pacient cu un tablou clinic tipic pentru ADTKD-HNF1B.

Raport de caz

O japoneză de {{0}}ani a fost internată la spitalul nostru pentru evaluarea agravării disfuncției renale. La 30 de ani, creatinina serică a acestei paciente a fost de 1,1 mg/dL, iar rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR) a fost de 48,7 ml/min/1,73 m2 la controalele medicale la locul de muncă. Nu avea diabet. Mama ei avea 70 de ani și era tratată pentru diabet zaharat de tip 2 (DM) cu agenți hipoglicemianți orali. În prezent, nivelul ei de creatinine serice a fost de 1,85 mg/dL, iar eGFR a fost de 22,0 ml/min/1,73 m2. Au fost observate chisturi renale, dar nu se cunoaște afectarea pancreasului. Bunica pacientului avea și antecedente de diabet, dar nu au fost disponibile alte detalii.

Figura 1. Imagistica prin rezonanță magnetică și rezultatele tomografiei computerizate. a: Imaginea T2-ponderată a imagisticii prin rezonanță magnetică a arătat mai multe chisturi cu hiperintensitate (săgeți) în comparație cu zona adipoasă adiacentă din zona medulară renală. b: Tomografia computerizată a evidențiat calcificarea capului pancreatic (săgeți mari) dar hipoplazie a corpului sau a cozii pancreatice (săgeată mică)

La internare, pacienta avea 161 cm înălțime și 68,5 kg. Tensiunea ei arterială era de 101/61 mmHg, iar temperatura corpului ei era de 36,6 grade . Zgomotele inimii și ale respirației erau normale. Edemul nu a fost prezent la extremitățile inferioare. Testele chimice ale sângelui au arătat un nivel total de proteine ​​de 6,7 g/ dL; albumină, 3,6 g/dL; azot ureic, 17 mg/dL; creatinină, 1,2 mg/dL; rata de filtrare glomerulară estimată, 39,2 mL/min/1,73 m2; acid uric, 7,3 mg/dL; magneziu, 1,5 mg/dL (normal; 1,7-2,3 mg/dL); și hemoglobina A1c, 5,4%. Excreția totală a proteinelor urinare a fost de 0,03 g/zi, iar sedimentul urinar a fost conținut<1/ erythrocyte per high-power field. Magnetic resonance imaging showed multiple cysts in the renal medullary area (Fig. 1a), and computed tomography showed calcification of the pancreatic head and hypoplasia of the pancreatic body and tail (Fig. 1b).

A fost efectuat un test de toleranță la glucoză folosind o doză orală de glucoză de 75 g (OGTT). Glicemia plasmatică a jeun (măsurată înainte de începerea OGTT) a fost de 117 mg/dL (normal:<100 mg/dL), and the 2-h glucose value of the OGTT was 162 mg/dL (normal: <140 mg/dL). Impaired glucose tolerance was diagnosed according to the diagnosis criteria of the World Health Organization (WHO).

Rezultatele biopsiei renale

A fost efectuată o biopsie renală pentru a evalua disfuncția renală. O examinare cu microscopie ușoară a unei probe de biopsie a conținut 20 de glomeruli. Scleroza globală a fost observată în cinci glomeruli, care au fost grupați pe partea capsulară corticală (Fig. 2a) și s-a observat subțierea cortexului. Glomerulii conservați erau aproape intacți, dar dimensiunea zonei smocului glomerular a fost redusă în majoritatea acestora (Fig. 2b). Nu s-au observat proliferarea celulelor de mezangiu, expansiunea matricei de mezangiu și formarea semilună. De obicei, tubii proximali și distali sunt amestecați împreună în material de biopsie din regiunea corticală; cu toate acestea, la pacientul nostru, am găsit grupuri de tubuli proximali. Fibroza a fost proeminentă în jurul tubulilor și au fost detectate puține capilare peritubulare (Fig. 2c, d). În mod normal, celulele epiteliale se găsesc într-un singur strat în canalele colectoare corticale, dar la acest pacient, celulele epiteliale multistratificate erau proeminente (Fig. 2e, f). Imunofluorescența a fost negativă pentru IgG, IgM, IgA, C3, C4 și C1q. Microscopia electronică nu a evidențiat nicio anomalie în membrana bazală glomerulară sau tubulară (Fig. 2g, h) - care se observă în cazurile de nefronoftiză la adulți (4) - dar a arătat umflarea și scurtarea mitocondriilor în celulele epiteliale tubulare (Fig. 2i). ), deși mitocondriile diferă ușor de cele descrise de Oba și colab. (3).

Analize genetice

Because the patient's mother had type 2 diabetes and multiple renal cysts, a genetic test was performed in the laboratory of one of the co-authors (Kandai Nozu) according to a previously published method (5). A comprehensive analysis was performed by next-generation sequencing, and the identified mutations were confirmed by the Sanger method. A potentially pathogenic heterozygous mutation variant of HNF1B (NM_000458: c.544C>A, p.Gln182*) was identified in exon 2 of HNF1B (Fig. 3). C.544 is the last nucleotide of Exon 2, and the next nucleotide is the first nucleotide of Exon 3. This nucleotide change (c.544C>T) schimbă secvența de la CAA la TAA, ceea ce duce apoi la o schimbare a aminoacizilor p.Gln182* (Figura 3 Material suplimentar). Această mutație a fost raportată anterior ca o variantă patogenă a MODY5 (6).

Discuţie

Am prezentat rezultatele histologiei renale ale unei femei de 43-ani cu ADTKD-HNF1B diagnosticată prin teste genetice.

După cum s-a descris mai sus, ADTKD este cauzată de mutații în diferite gene. OrganizatiaBoală de rinichi: Îmbunătățirea rezultatelor globale (KDIGO) a propus adoptarea unei noi terminologii pentru acest grup de boli folosind termenul „ADT-

Figura 2. Rezultatele biopsiei renale. a: Scleroza globală (săgeți) a fost observată în 5 glomeruli, care au fost grupați pe partea capsulară corticală (mărire originală × 100). b: Glomerulii conservați au fost aproape intacți, dar o zonă redusă a smocului glomerular (săgeată) a fost o constatare caracteristică (mărire originală × 400). c și d: clusterele de tubuli proximali au fost mai proeminente decât cele de tubuli distali. Fibroza a fost proeminentă în jurul tubulilor (săgeți) și au fost detectate puține capilare peritubulare (mărire originală × 200). e și f: celulele epiteliale multistratificate au fost proeminente în conductele colectoare corticale (săgeți) (mărire originală × 400). g și h: Microscopia electronică nu a evidențiat nicio anomalie în membrana bazală glomerulară (g) sau tubulară (h). i: Microscopia electronică a arătat umflarea și scurtarea mitocondriilor (săgeata) în celulele epiteliale tubulare.

KD”, cu o subclasificare bazată pe genă atașată pentru terminologia utilizată anterior, inclusiv „Boala rinichilor chistici medulare(MCKD) tip 2'. Caracteristicile clinice comune ale pacienților cu ADTKD includ moștenirea autosomal dominantă, progresivăpierderea funcției renale, sediment urinar bland și albuminurie și proteinurie absente sau ușoare. Constatările histologice comune includ fibroza interstițială, atrofia tubulară, îngroșarea și anularea membranelor bazale tubulare, dilatația tubulară (microcistine) și imunofluorescența negativă pentru complement și imunoglobuline (7).

HNF1B, un factor de transcripție de legare a ADN-ului, este implicat în dezvoltarea rinichilor, în special în diferențierea tubilor, prin reglarea expresiei altor gene. Massa şi colab. a arătat că inactivarea HNF1B în mezenchimul metanefric murin duce la un defect tubular sever caracterizat prin absența segmentelor proximale, distale și ale buclei Henle (8). Clissold și colab. au raportat următoarele constatări ca histologie renală a pacienților cu ADTKD-HNF1B: glomeruli hipoplaziciboală chistică de rinichi; oligomeganefronie; displazie renală chistică; fibroza interstitiala; și glomeruli măriți, despre care se crede că apar din dezvoltarea anormală a nefronului (9). Devuyst şi colab. a propus un mecanism prin care HNF1B mutant provoacă fibroză tubulointerstițială: ștergerea HNF1 în celulele epiteliale tubulare renale duce la activarea unei rețele transcripționale dependente de proteine ​​2-de răsucire, care induce căi de tranziție epitelial-mezenchimatoase și factor de creștere transformator aberant- semnalizare (10). Casemayou și colab. au raportat că inhibarea HNF1B a redus în mod semnificativ expresia coactivatorului receptorului 1 activat de proliferatorul peroxizomului și a modificat morfologia mitocondrială și respirația în celulele tubulare proximale (11). Oba şi colab. au raportat că anomalii morfologice mitocondriale, inclusiv dimensiuni mici și umflături, au fost observate pe o biopsie de rinichi a unui pacient cu ADTKD-HNF1B (3). Biopsia noastră de rinichi a arătat, de asemenea, constatări similare cu anomaliile mitocondriale raportate de Oba și colab. (3), susținând constatările lui Casemayou și colab. (11).

Deși nu putem fi siguri că constatările obținute la un pacient sunt specifice acestei boli, credem că acest raport va conduce la o mai bună înțelegere a implicării renale în ADTKD-HNF1B și a patogenezei declinului funcției renale.

În concluzie, am evaluat histologia rinichilor la un pacient cu ADTKD-HNF1B diagnosticat prin testare genetică. Am constatat subțierea cortexului, reducerea dimensiunii în zona smocului glomerular, gruparea tubularului proximal, fibroză în jurul tubulilor, pierderea capilarelor peritubulare și celulele epiteliale multistratificate în canalele colectoare corticale. Având în vedere că celulele epiteliale ale ureterului pelvin renal sunt de obicei multistratificate, această anomalie în care celulele epiteliale pelvine renale intră în canalul colector poate fi denumită displazie medulară specifică bolii congenitale.

Această investigație a fost efectuată în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Pacienta și-a dat consimțământul informat pentru ca acest raport de caz să fie publicat.

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese (COI).

Referințe

1. Shamam YM, Hashmi MF. Boala renală tubulointerstițială autozomal dominantă. StatPearls 2022.

2. Shao A, Chan SC, Igarashi P. Rolul factorului de transcripție al factorului nuclear hepatocitelor-1 în boala polichistică de rinichi. Cell Signal 71: 109568, 2020.

3. Oba Y, Sawa N, Mizuno H, et al. Boală renală tubulointerstițială autozomal dominantă HNF1B cu diabet la tineri cu debut la maturitate: raport de caz cu biopsie de rinichi. Kidney Med 3: 278-281, 2020.

4. Fujimaru T, Kawanishi K, Mori T, et al. Contextul genetic și caracteristicile clinicopatologice ale nefronoftizei la adulți. Kidney Int Rep

6: 1346-1354, 2021. 5. Nagano C, Morisada N, Nozu K, et al. Caracteristicile clinice ale tulburărilor legate de HNF1B la o populație japoneză. Clin Exp Nephrol 23: 1119-1129, 2019. 6. Bellanné-Chantelot C, Chauveau D, Gautier JF, et al. Spectrul clinic asociat cu mutațiile factorului nuclear-1 hepatocitar. Ann Intern Med 140: 510-517, 2004. 7. Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, et al. Boala renală tubulointerstițială autozomal dominantă: diagnostic, clasificare și management - Un raport de consens KDIGO. Kidnet Int 88: 676-683, 2015. 8. Massa F, Garbay S, Bouvier R, et al. Factorul nuclear 1 al hepatocitelor controlează dezvoltarea tubulară a nefronului. Dezvoltare 140: 886-896, 2013.

9. Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT, Ellard S, Bingham C. Boala renală și extrarenală asociată cu HNF1B - un spectru clinic în expansiune. Nat Rev Nephrol 11: 102-112, 2015.

10. Devuyst O, Olinger E, Weber S, et al. Boala renală tubulointerstițială autozomal dominantă. Nat Rev Dis Primers 5: 60, 2019. 11. Casemayou A, Fournel A, Bagattin A, et al. Factorul nuclear hepatocitar-1 controlează respirația mitocondrială în celulele tubulare renale. J Am Soc Nephrol 28: 3205-3217, 2017.