Mecanismele intrinseci ale rinichilor sunt noi ținte pentru hipertensiunea renovascularăⅡ
Jan 26, 2024
Mecanisme intrinseci ale rinichilor
Specii reactive de oxigen la stresul oxidativ (ROS)
Ca mesageri secundi importanți, ROS joacă un rol important în patofiziologia renală, dar atunci când ROS sunt excesive, pot deteriora sistemul de apărare antioxidantă și pot crește stresul oxidativ. Leziunea ischemică induce stresul oxidativ, care favorizează stingerea oxidului de azot (NO), ducând la disfuncția endotelială microvasculară, deoarece abundența ROS activează inflamația și factorii de creștere dependenți de redox, eliberând remodelarea progresivă a structurii microvasculare renale, inclusiv îngroșarea intimală și îngustarea luminală. Acestea deschid calea pentru dezvoltarea glomerulosclerozei, fibrozei tubulointerstițiale și perivasculare și atrofiei tubulare care promovează dezvoltarea și progresia insuficienței renale cronice RVD. Prin urmare, abundența ROS în rinichi începe mai devreme și participă activ la procesul fiziopatologic al RVD.
Faceți clic pentru a cistanche pentru boli de rinichi
Regresia RVD reduce stresul oxidativ, îmbunătățește apărarea antioxidantă, crește biodisponibilitatea NO, îmbunătățește funcția vasculară și controlul hipertensiunii și susține cascade fiziopatologice în mai multe etape. Prin urmare, ROS ca intervenție unică sau sinergică este o strategie logică pentru RVD, dar a arătat rezultate diferite în medii experimentale și clinice. Principalele surse de ROS sunt nicotinamida adenin dinucleotid fosfat oxidaza și mitocondriile, care sunt omniprezente în rinichi. Dirijarea unor surse specifice de ROS poate facilita dezvoltarea de noi terapii care vizează mecanismele care pot contracara leziunile renale în RVD, așa cum se discută în secțiunile ulterioare. Cu toate acestea, deoarece reducerea ROS poate ameliora parțial insuficiența renală, hipertensiunea, remodelarea microvasculară, inflamația și activitățile fibrotice în RVD, sursele lor sunt greu de distins ca ținte de medicamente. Prin urmare, compușii antioxidanti specifici celulelor/organelor renale ca agenți terapeutici sunt puțini și necesită investigații suplimentare.
inflamaţie
Inflamația renală joacă un rol important în patogeneza RVD și are efecte negative asupra rinichilor și a altor organe. La șobolani, 2-clamparea rinichiului 1 a dus la infiltrarea limfocitelor interstițiale și a macrofagelor. Citokinele proinflamatorii sunt exprimate ca proteină chemoatractantă a monocitelor (MCP)-1, factor nuclear (NF)-kB și factor de necroză tumorală (TNF) - în rinichii disfuncționali RVD porcine. -Kappa B și TNF- sunt crescute, asociate cu infiltrarea celulelor BT și a macrofagelor. De asemenea, probele de biopsie renală și nefrectomie de la pacienții cu RVD severă prezintă infiltrație macrofagică și fibroză.
În plus, probele de venă renală de la porc stenotic și rinichi umani au arătat niveluri crescute de citokine inflamatorii, predictive pentru leziuni renale acute și afectare a funcției renale și s-au corelat cu nivelurile de lipocalină asociate gelatinazei neutrofile, reflectând inflamația și ischemia renală și sistemică. Proteina C reactivă sistemică și nivelurile leucocitelor periferice sunt, de asemenea, crescute și asociate cu rate mai mari de boli coronariene și mortalitate. La porcii cu RVD aterosclerotică, restabilirea permeabilității arterei renale nu a reușit să reducă inflamația renală sau să îmbunătățească funcția renală, iar eliberarea de citokine proinflamatorii a fost invers corelată cu recuperarea funcției renale, subliniind rolul dominant al inflamației în RVD. În mod similar, la pacienții cu RVD, restabilirea fluxului sanguin arterial nu inversează markerii inflamației și leziunilor tisulare sau îmbunătățește funcția renală, ceea ce poate explica parțial beneficiul clinic limitat al stentării renale.
Într-adevăr, intervenția antiinflamatoare pare a fi eficientă în reducerea leziunilor renale în RVD experimentale. La porci, inhibitorii MCP-1 au îmbunătățit inflamația și fibroza și au crescut rata de filtrare glomerulară în rinichii stenozați. De asemenea, infuzia intrarenală de celule stem mezenchimale (MSC) cu proprietăți antiinflamatorii importante păstrează structura și funcția rinichiului stenotic, sugerând un potențial terapeutic nou pentru intervenția antiinflamatoare în RVD.
cale fibrogenică
Cicatricele renale și remodelarea țesuturilor sunt cheia progresiei RVD către insuficiență renală. Glomeruloscleroza progresivă, fibroza interstițială și atrofia tubulară sunt frecvente în rinichiul ischemic cronic și sunt asociate cu progresia spre insuficiență renală. Factorii profibrotici, cum ar fi factorul de creștere de transformare (TGF)-, metaloproteinaza matricei inhibitoare tisulare (TIMP)-1, feedback-ul pozitiv al semnalizării TGF- și MCP-1 în celulele mezangiale glomerulare promovează producția de ROS și progresia bolii renale iar inhibarea sa a redus fibroza și atrofia în RVD experimentală. Supreglarea TGF este deosebit de pronunțată în rinichiul poststenotic când remodelarea vasculară este completă. Mediatorul său din aval Smad2/3 este crescut continuu în rinichii stenotici și declanșează fibroza interstițială, în timp ce TIMP-1 inhibă degradarea matricei extracelulare și promovează depunerea de colagen, iar PAI-1 reglează leziunea hipertensivă mediată de angiotensină II. Prin urmare, țintirea acestor cascade profibrotice poate atenua fibroza și disfuncția renală în RVD. Terapia celulară, medicamentele de protecție mitocondrială, factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF), inhibitorii MCP-1, inhibitorii ECA/blocantele receptorilor angiotensinei II, terapia triplă etc., sunt eficiente în îmbunătățirea stenozei experimentale RVD. Fibroza funcționează.
ateroscleroza
Procesul aterogen are o influență puternică asupra dezvoltării leziunilor renale înainte de formarea leziunilor obstructive, deoarece RVD aterosclerotică este mai susceptibilă la boală vasculară extrarenală progresivă și insuficiență renală decât RVD non-aterosclerotică. Lipidele circulante și produșii lor de oxidare sunt depuse în rinichi, favorizând afectarea glomerulară, tubulointerstițială și podocitariană, ducând la proteinurie și la pierderea funcției renale. Ateroscleroza sistemică afectează, de asemenea, peretele vasului și remodelarea microvasculară, deoarece ateroscleroza coexistentă în RVD porcină promovează stresul oxidativ, inflamația și fibroza, subliniind rolul anomaliilor lipidelor și al aterosclerozei în dezvoltarea RVD. Efecte fiziopatologice dinamice. Ateroscleroza afectează, de asemenea, rezultatele tratamentului. Revascularizarea arterelor renale porcine stenotice non-aterosclerotice îmbunătățește fluxul sanguin renal și restabilește funcția, dar efectul său protector este diminuat semnificativ atunci când se suprapune ateroscleroza. Mai exact, rarefacția microvasculară și fibroza persistă după angioplastia renală, ceea ce poate sta la baza rezultatelor revascularizării adesea inconsecvente în RVD aterosclerotică. Foarte important, aceste date implică faptul că obstrucția în sine nu este singura leziune și că mecanismele precoce ale leziunii în procesul aterosclerotic pot persista independent de ischemie, necesitând strategii de tratament îmbunătățite. Într-adevăr, terapiile bazate pe celule intrarenale sau pro-angiogenice îmbunătățesc recuperarea renală și hipertensiunea arterială fără a aborda obstrucția vasculară, subliniind importanța leziunii parenchimului renal stenotic și oferind noi căi de aplicare terapeutică clinică.
Activarea RAAS
Experimentele de pionierat ale lui Goldblatt care arată o perfuzie renală redusă în rinichii canini au pus bazele aplicării acestei abordări în alte platforme de translație animale, cum ar fi șobolanii și porcii. Aceste observații sunt susținute de arătând că blocarea RAAS întârzie dezvoltarea hipertensiunii arteriale, șoarecii knockout 2 rinichi 1 clip al receptorului angiotensinei I (AT1) nu sunt capabili să dezvolte hipertensiune arterială. În modelul cu clemă de 2-rinichi-1-, rinichiul controlateral este expus unei presiuni sistemice crescute de perfuzie, care favorizează secreția de peptide natriuretice, blochează eliberarea de renine, suprimă presiunea sistemică crescută, menține perfuzia redusă și crește eliberarea de renină. in rinichii stenozati . Important, modelul Goldblatt servește ca o platformă pentru studii funcționale RVD, cum ar fi nefrografia cu captopril sau determinarea reninei din vena renală.
Efectele RAAS în RVD includ vasoconstricția și rezistența vasculară crescută, retenția de sodiu și eliberarea de aldosteron. În plus, angiotensina II contribuie la remodelarea vasculară renală, inflamație și fibroză și afectarea organelor țintă (de exemplu, hipertrofia ventriculară stângă). Prin urmare, modulatorii RAAS (de exemplu, inhibitorii ACE, blocanții receptorilor de angiotensină II) pot obține protecție renală pe mai multe niveluri prin modularea mai multor aspecte ale leziunii renale.
boli microvasculare
Capilarele sănătoase ale rinichilor sunt esențiale pentru funcționarea și nutriția rinichilor. Studiile au arătat că disfuncția și remodelarea microvasculaturii renale (localizate în principal în cortex) preced leziunile obstructive evidente la nivelul arterelor renale, susținând leziunile microvasculare, o caracteristică fiziopatologică majoră a RVD. La rândul lor, leziunile obstructive exacerbează boala microvasculară prin accelerarea remodelării și pierderii vaselor mici, nu numai în cortex, ci și în medular. RVD porcină are ca rezultat o densitate stenotică a microvaselor corticale și medulare renale care scade (Fig. 1), afectând vascularizația interlobulară, aferentă, eferentă, glomerulară sau peritubulară, în funcție de dimensiunea acestora. Deși microvasele pot menține funcția renală în stadiile incipiente ale RVD, progresia concomitentă a stresului oxidativ, inflamației și fibrozei le poate afecta funcția, morfologia și repararea. Stenoza este o afectare atât a cantității, cât și a calității vaselor intrarenale mici, care se reflectă în vasele imature și permeabile, cu morfologie anormală și tortuozitate crescută, subliniind că boala microvasculară progresivă este o consecință a hemodinamicii renale, a filtrării și, eventual, a unui factor determinant tubular important al funcţionalitate. RVD experimentală este asociată cu expresia renală redusă a factorilor angiogeni, cum ar fi celulele endoteliale vasculare și factorul de creștere a hepatocitelor. Cu toate acestea, suplimentarea lor previne și inversează afectarea microvasculară și restabilește funcția renală stenotică. În plus, pierderea microvasculară în RVD porcină este asociată cu rezultate slabe ale funcției renale după stentarea arterei renale și poate fi ameliorată prin intervenție pro-angiogenă țintită sinergic. Într-adevăr, pierderea microvaselor extracorticale este asociată cu funcția renală reziduală după revascularizarea arterei renale, susținând ideea că modificările ireversibile ale microvasculaturii renale pot afecta, de asemenea, răspunsul la terapia renală.
Cum tratează Cistanche boala de rinichi?
Cistancheeste un medicament pe bază de plante tradițional chinezesc folosit de secole pentru a trata diverse afecțiuni de sănătate, inclusiv boli de rinichi. Este derivat din tulpinile uscate aleCistancheDeserticola, o plantă originară din deșerturile Chinei și Mongoliei. Principalele componente active ale cistanche suntfeniletanoidglicozide, echinacozid, șiacteozid, care s-a dovedit a avea efecte benefice asupra sănătății rinichilor.
Boala de rinichi, cunoscută și sub denumirea de boală renală, se referă la o afecțiune în care rinichii nu funcționează corect. Acest lucru poate duce la o acumulare de deșeuri și toxine în organism, ceea ce duce la diferite simptome și complicații. Cistanche poate ajuta la tratarea bolilor de rinichi ase prin mai multe mecanisme.
În primul rând, sa constatat că cistanche are proprietăți diuretice, ceea ce înseamnă că poate crește producția de urină și poate ajuta la eliminarea deșeurilor din organism. Acest lucru poate ajuta la ușurarea sarcinii asupra rinichilor și la prevenirea acumulării de toxine. Prin promovarea diurezei, cistanche poate ajuta, de asemenea, la reducerea hipertensiunii arteriale, o complicație frecventă a bolii renale.
Mai mult, cistanche s-a dovedit a avea efecte antioxidante. Stresul oxidativ, cauzat de un dezechilibru între producția de radicali liberi și apărarea antioxidantă a organismului, joacă un rol cheie în progresia bolii renale. Acestea ajută la neutralizarea radicalilor liberi și la reducerea stresului oxidativ, protejând astfel rinichii de leziuni. Glicozidele feniletanoide găsite în cistanche au fost deosebit de eficiente în eliminarea radicalilor liberi și inhibarea peroxidării lipidelor.
În plus, sa constatat că cistanche are efecte antiinflamatorii. Inflamația este un alt factor cheie în dezvoltarea și progresia bolii renale. Proprietățile antiinflamatoare ale Cistanche ajută la reducerea producției de citokine proinflamatorii și inhibă activarea căilor obligatorii de inflamație, atenuând astfel inflamația la nivelul rinichilor.
În plus, cistanche s-a dovedit a avea efecte imunomodulatoare. În bolile de rinichi, sistemul imunitar poate fi dereglat, ducând la inflamație excesivă și leziuni tisulare. Cistanche ajută la reglarea răspunsului imun prin modularea producției și activității celulelor imune, cum ar fi celulele T și macrofagele. Această reglare imunitară ajută la reducerea inflamației și la prevenirea leziunilor ulterioare ale rinichilor.
Mai mult, s-a constatat că cistanche îmbunătățește funcția renală prin promovarea regenerării tuburilor renale cu celule. Celulele epiteliale tubulare renale joacă un rol crucial în filtrarea și reabsorbția produselor reziduale și a electroliților. În bolile de rinichi, aceste celule pot fi deteriorate, ducând la deteriorarea funcției renale. Capacitatea lui Cistanche de a promova regenerarea acestor celule ajută la restabilirea funcției renale adecvate și la îmbunătățirea sănătății rinichilor generale.
Pe lângă aceste efecte directe asupra rinichilor, s-a descoperit că cistanche are efecte benefice asupra altor organe și sisteme din organism. Această abordare holistică a sănătății este deosebit de importantă în bolile de rinichi, deoarece afecțiunea afectează adesea mai multe organe și sisteme. s-a dovedit a avea efecte protectoare asupra ficatului, inimii și vaselor de sânge, care sunt frecvent afectate de bolile de rinichi. Prin promovarea sănătății acestor organe, cistanche ajută la îmbunătățirea funcției generale a rinichilor și la prevenirea complicațiilor ulterioare.
În concluzie, cistanche este un medicament pe bază de plante tradițional chinezesc folosit de secole pentru a trata bolile de rinichi. Componentele sale active au efecte diuretice, antioxidante, antiinflamatorii, imunomodulatoare și regenerative, care ajută la îmbunătățirea funcției renale și protejează rinichii de deteriorarea ulterioară. , cistanche are efecte benefice asupra altor organe și sisteme, făcându-l o abordare holistică pentru tratarea bolilor de rinichi.
