Lipoxidarea și imunitatea la cancer

ABSTRACT

Lipoxidarea este o reacție binecunoscută între speciile carbonil electrofile, formate în timpul oxidării lipidelor, și proteine ​​specifice care, în cele mai multe cazuri, provoacă o alterare a funcției proteinelor. Acest lucru poate apărea în condiții fiziologice, dar, în multe cazuri, a fost asociat cu procese patologice, inclusiv cancer. Lipoxidarea poate avea un efect asupra dezvoltării cancerului prin efectele sale asupra celulelor tumorale, precum și prin alterarea componentelor imune și modularea consecventă a răspunsului imun. Formarea aductilor proteici afectează diferite proteine ​​din cancer, declanșând diferite mecanisme, cum ar fi proliferarea, diferențierea celulară și apoptoza, printre altele, modificând progresia cancerului. Rezultatele divergente obținute au documentat că formarea aductilor de lipoxidare poate avea efecte fie anti-cancerigene, fie pro-carcinogene, în funcție de tipul de celulă afectat și de aductul specific format. În plus, aductii de lipoxidare pot modifica răspunsul imun, cauzând, în consecință, modificări pozitive sau negative ale progresiei cancerului. Prin urmare, în această recenzie, rezumăm efectele aducților de lipoxidare în celulele canceroase și componentele imune și consecințele acestora în evoluția diferitelor tipuri de cancer.

Beneficiile cistanche tubulosa-Antitumoral

1. Introducere

Stresul oxidativ este de obicei asociat cu o creștere a speciilor reactive de oxigen (ROS) sau o scădere a apărării antioxidante care, la rândul lor, pot favoriza peroxidarea acizilor grași polinesaturați (PUFA) din straturile duble lipidice ale membranei, ducând în cele din urmă la formarea de aldehide foarte reactive [1]. Aceste aldehide reactive electrofile se pot răspândi de la locul de origine și reacționează cu biomolecule majore, cum ar fi proteinele, chiar și în locuri îndepărtate [2], provocând un proces de lipoxidare. Lipoxidarea este o reacție binecunoscută între speciile de lipide carbonil electrofile formate în timpul oxidării lipidelor și proteinelor specifice [3]. Produșii de oxidare a lipidelor pot acumula și modifica proteinele în mod covalent, conducând nu numai procese fiziologice, ci și patologice prin modificarea structurii și funcției proteinelor sau a căilor de semnalizare. Acest lucru are efect în diferite patologii precum cancerul, în care produșii de oxidare a lipidelor pot influența progresia cancerului fie direct, prin modularea comportamentului celulelor canceroase, fie prin modularea răspunsului imun (Fig. 1) [4]. Efectele biologice ale speciilor reactive lipidice carbonil generate de procesul de peroxidare a lipidelor sunt modulate de concentrația și disponibilitatea lor locală, care depinde de lipidele inițiale vizate de peroxidare, precum și de prezența sistemelor celulare de detoxifiere și conjugare, precum și de capacitatea celulară. pentru a degrada proteinele modificate [5]. De asemenea, destul de important, în funcție de tipul de proteină modificat, pot apărea efecte diferite în semnalizarea fiziologică sau fiziopatologică [6].

cistanche beneficii pentru bărbați-întărește sistemul imunitar

Moleculele modificate oxidativ, inclusiv aductii de lipoxidare, au, de asemenea, un rol semnificativ în modularea inflamației și a răspunsului imun. Ele pot induce imunitate adaptativă și au fost implicate în patogeneza diferitelor boli [7]. De fapt, s-a raportat că reacția covalentă a produselor electrofile aldehidice cu proteinele ar putea duce la formarea de biomolecule imunogene [8], iar acești produși de epoxidare pot altera semnalizarea celulară în răspunsul imun în mai multe patologii, inclusiv cancerul [9] ]. Mai mult, este bine stabilit că sistemul imunitar joacă un rol foarte important în progresia cancerului. În acest sens, mai multe studii din ultimii câțiva ani au demonstrat un rol dublu al leucocitelor însele contribuind fie la micromediul „pro-tumoral”, fie la micromediul „anti-tumoral” [10]. În această recenzie, vom discuta și rezuma cele mai recente progrese în formarea lipoxidării și influența acesteia asupra fiziopatologiei cancerului. De asemenea, vom evidenția efectul lipoxidării asupra celulelor tumorale și imune în timpul progresiei cancerului.

Fig. 1. Diagrama care ilustrează formarea aductilor de epoxidare și posibilele efecte ale acestora asupra progresiei cancerului

2. Chimia aducților de epoxidare și relevanța acesteia în fiziopatologia bolii

Acizii grași nesaturați sunt principalele ținte ale radicalilor de oxigen care duc la formarea produselor de peroxidare primară. Aceste lipide oxidate pot fi descompuse pentru a forma produse secundare de peroxidare (derivați pe bază de carbonil) și pot reacționa prin reacții suplimentare ale grupărilor carbonil (electrofile) cu grupări amino și tiol (nucleofile), ducând la formarea de aducti lipido-protein sau produse de epoxidare [11] (Fig. 1). Aldehidele și alte specii de carbonil electrofile generate vor depinde de PUFA inițial vizat de peroxidare. În acest sens, peroxidarea n-3 PUFA (acidul -linolenic și acidul docosahexaenoic) generează în principal 4-hidroxi-hexenal ({4-HHE), în timp ce peroxidarea n{{9} } PUFA, cum ar fi acidul linoleic și acidul arahidonic, generează în principal 4-hidroxi-2-nonenal (HNE), care este aldehida reactivă electrofilă cel mai intens studiată [12-14]. Tipul de aducti care pot fi generati depinde de reactivitatea speciilor de lipide oxidate. În plus, reacția acestor compuși cu o proteină poate avea loc prin două reacții principale: (i) adăugarea grupării aldehidice la o grupare amino a proteinei (de exemplu lizina) formând un aduct de bază Schiff prin pierderea de apă. și (ii) printr-o adăugare Michael la un nucleofil prin legătura dublă C˭C activă [3,9]. În timp ce formarea bazei Schiff este reversibilă, aductii Michael sunt destul de stabili, astfel încât formarea acestora din urmă pare să fie preferată in vivo. De asemenea, este important de luat în considerare că epoxidarea depinde de echilibrul ratei de formare a produsului de oxidare a lipidelor, reactivitatea acestuia și viteza de detoxifiere de către enzime precum glutation peroxidazele [15], glutation S-transferaze (GST) [16] ], sau aldo-ceto reductaze (AKR) [17]. Lipoxidarea poate apărea la indivizi sănătoși [18,19], deoarece modificarea proteinelor de către speciile electrofile reactive nu numai că poate inhiba funcția proteinei, dar, de asemenea, într-un număr mic de cazuri, poate provoca un câștig de funcție, ducând chiar la efecte benefice [20]. –22]. Cu toate acestea, importanța lipoxidării și relevanța sa fiziopatologică au fost discutate pe larg în mai multe lucrări [14,23–26]. De fapt, măsurarea aductilor proteici globali, cum ar fi aductii proteinei HNE, este folosită în mod obișnuit ca biomarker al inflamației/stresului oxidativ/peroxidării lipidelor în diferite condiții patologice [27]. Acumularea de produse de peroxidare a lipidelor și, prin urmare, de aducti de lipoxidare, a fost implicată în îmbătrânire și în boli bine definite ale ficatului, rinichilor, sistemelor neurologice și cardiovasculare, afecțiunilor endocrine și metabolice, diabetului și complicațiile acestuia și alte stres oxidativ. patologii aferente [28]. În plus, lipoxidarea este foarte asociată cu bolile cronice degenerative, cum ar fi cancerul. Aceste subiecte vor fi discutate în secțiunea următoare.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Enhance Immunity

【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3. Lipoxidarea în cancer: efect asupra celulelor tumorale și imune

Carcinogeneza și terapiile pentru cancer sunt puternic influențate de stresul oxidativ și de peroxidarea lipidelor [28] și, în consecință, aductii de lipoxidare. Cei mai raportați produși carbonil reactivi formați în timpul peroxidării lipidelor sunt malondialdehida (MDA), acroleina (ACR), 4-hidroxi-hexenalul (4-HHE) și 4-hidroxi-2- nonenal (HNE) [29], iar mai multe studii au raportat formarea de aducti proteici cu mai multe proteine ​​în diferite tipuri de cancer [30–33]. De fapt, reactivitatea mai mare a HNE, unul dintre produsele majore ale peroxidării lipidelor, cu proteinele, a dat naștere la presupunerea că HNE are un efect citotoxic și carcinogen prin modularea proteinelor implicate în repararea ADN-ului [34]. Mai mult, alte lucrări au demonstrat că stresul oxidativ și produsele electrofile de peroxidare a lipidelor, cum ar fi HNE, joacă, de asemenea, roluri importante în inducerea opririi ciclului celular, a procesului de diferențiere și a apoptozei în celulele canceroase [35]. Cu toate acestea, unele studii arată rezultate controversate în ceea ce privește influența HNE sau aductii HNE în diferite tipuri de cancere umane [36-39], iar modelul aspectului histologic HNE s-a dovedit a fi dependent de originea histologică a cancerului [40] . De asemenea, celulele canceroase sunt sensibile la produșii de oxidare a lipidelor, deoarece aceștia acționează ca mesageri secundari toxici ai radicalilor liberi, precum și molecule de semnalizare și factori de reglare a creșterii care influențează procese importante pentru progresia cancerului, cum ar fi proliferarea, diferențierea și apoptoza [28]. Cu toate acestea, există discrepanțe în aspectul aductilor de lipoxidare în diferite tipuri de cancer. De exemplu, în celulele hepatomului, sa demonstrat că majoritatea HNE a fost convertită în conjugatul HNE-GSH, care a fost exportat rapid și eficient din celulă [41]. Cu toate acestea, în tumorile gliale astrocitare și ependimale, aductii de proteină HNE au fost detectați în celulele mitotice, necrotice și apoptotice și au fost asociați cu gradele crescânde de malignitate [42]. Disparitatea observată în formarea aductilor de epoxidare în diferite tumori poate fi explicată prin: a) compoziția diferită a membranei lipidelor în diferite tipuri de celule canceroase, precum și diferitele rapoarte colesterol/PUFA, care determină tendințe diferite de a forma produși de peroxidare a lipidelor și , prin urmare, diferite lipide electrofile și, astfel, diferiți aducti de epoxidare [43]; b) expresia mai mare a enzimelor de detoxifiere și proteinelor antioxidante observată în unele celule tumorale, ceea ce are ca rezultat un metabolism mai eficient și mai rapid al produșilor de peroxidare a lipidelor [44]; c) diferitele efecte, fie fiziologice, fie patologice, declanșate de unii produși de peroxidare a lipidelor, care acționează prin elementul de răspuns antioxidant (ARE) pentru a induce expresia enzimelor metabolizante cheie, cum ar fi GST [45], influențând asupra Keap1–Nrf2– calea ARE [46,47]; d) localul de formare și e) proteina țintă sau enzima care se aduc la lipida electrofilă.

3.1. Efectul epoxidării în celulele tumorale

După cum sa menționat mai sus, nivelul stresului oxidativ și, în consecință, nivelul produselor de lipoxidare variază între tipurile de cancer în raport cu tipul de celule. În cancerul hepatic, s-a constatat că niveluri mai scăzute de produse de peroxidare a lipidelor în celulele hepatomului în comparație cu celulele hepatice normale [48,49], duc probabil la niveluri mai scăzute de produși de epoxidare, ceea ce poate fi explicat, parțial, prin creșterea observată a activitatea enzimelor care metabolizează aldehidele toxice în timpul carcinogenezei hepatice de șobolan [50], făcând astfel celulele canceroase mai protejate împotriva efectului citotoxic al produșilor de epoxidare. Mai multe enzime implicate în rezistența tumorii datorită capacității lor de a metaboliza lipidele electrofile sunt, în același timp, ținte pentru lipoxidare în sine. Acesta este cazul AKR care catalizează reducerea cetonelor și aldehidelor [51] sau a enzimelor GST care sunt implicate în detoxifierea medicamentelor [3]. AKR1B10, un membru al familiei AKR, este supraexprimat în mai multe tipuri de tumori și poate contribui la tumorigeneză prin diferite mecanisme, pe lângă faptul că este implicat în chimiorezistență [52,53]. Această proteină este o țintă selectivă pentru lipoxidare și inhibare de către prostaglandinele ciclopentenonelor din clasa A (cyPG) și s-a demonstrat că concentrațiile scăzute de prostaglandină A1 (PGA1) potențează acumularea intracelulară și efectul de oprire a ciclului celular G2/M al inhibitorului topoizomerazei doxorubicină. în celulele canceroase pulmonare A549 [54,55]. Datorită naturii lor electrofile, cyPG poate forma aducti Michael cu GSH atât la nivel enzimatic, prin acțiunea GST-urilor, cât și la nivel neenzimatic [56,57]. De asemenea, s-a constatat că aductii HNE cu GST au fost detectați prin imunoprecipitarea GST urmată de analiza Western blot folosind anticorpi anti-HNE [58]. În plus, GSTP1-1, o enzimă foarte importantă în chimiorezistența tumorală, poate fi legată covalent de diferite lipide electrofile, inclusiv PGA1 și PGA2, determinând inactivarea acesteia [22,59,60]. Prin urmare, lipoxidarea GSTP1-1 ar putea ajuta la depășirea rezistenței anumitor celule tumorale la chimioterapie sau radiații [55,61]. Pe de altă parte, aducții de lipoxidare au fost găsiți în celulele canceroase renale [62] și de colon [63], precum și în tumorile gliale astrocitare și ependimale, în care incidența celulelor tumorale HNE-pozitive a crescut odată cu creșterea gradului de malignitate [6]. 42]. Deși cantitatea de produși de epoxidare din celulele canceroase, cum ar fi aductii proteinei HNE, a fost adesea testată ca mijloc de evaluare a nivelului de stres oxidativ, doar în unele cazuri identificarea și consecințele formării aductului proteic HNE asupra creșterii celulelor canceroase sau au fost raportate comportamente [14].

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Am rezumat efectul aductilor proteinei HNE în linii celulare canceroase distincte, cum ar fi carcinomul epidermoid uman, celulele leucemice, adenocarcinomul epitelial bazal alveolar uman, celulele canceroase de sân sau celulele canceroase de colon, raportate de diferite studii [64-71], în Fig. 2. Atât HNE endogen cât și exogen duc la aducti de lipoxidare cu multe proteine ​​diverse, cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), -enolaza, peptidilprolil cis/trans-izomeraza A1 (Pin1), kinaza hepatică B1 (LKB1), IĸB kinaza (IKK), sau glutamat cistein ligaza (GCL), declanșând diferite efecte foarte importante în evitarea progresiei cancerului, precum suprimarea creșterii celulelor, reducerea capacității metastatice sau efecte anti-proliferative, dar și în alte cazuri declanșând efecte care favorizează cancerul progresia, ca modularea micromediului tumoral pentru a deveni mai pro-tumorigenic sau răspunsul citoprotector în celulele canceroase (Fig. 2). Mai mult, alte studii au arătat că formarea de aducti de proteine ​​HNE în țesuturile cancerului renal și de colon a fost legată de creșterea și progresia cancerului de rinichi și de colon [30], deși progresia cancerului de colon are ca rezultat pierderea aductilor de lipoxidare în țesut malign și creșterea aldehidelor reactive în zona înconjurătoare [31]. În conformitate cu aceste rezultate, un studiu diferit în cancerul de prostată a arătat că aductii proteici ACR ar putea fi asociați cu progresia și recurența tumorii [32]. Mai mult, țesuturile tumorale din cancerul pulmonar au prezentat o capacitate antioxidantă mai mică decât țesuturile sănătoase, care a fost însoțită de niveluri mai scăzute de acizi grași și niveluri mai mari de aldehide reactive detectate în celulele necrotice și stromale din aceste tumori, favorizând astfel formarea de produși de epoxidare precum HNE-Aductii proteici ai lui observați în țesuturile necrotice ale cancerului pulmonar [33].

Fig. 2. Rezumatul efectelor posibile ale aducților de proteine ​​HNE asupra diferitelor proteine ​​și a diferitelor linii de celule canceroase

Aductii proteici sunt, de asemenea, implicați în inactivarea proteazomului [72], care este responsabil pentru degradarea intracelulară a proteinelor, indiferent dacă acestea sunt deteriorate sau nu mai sunt necesare proceselor celulare [73]. Proteazomul este apoi esențial pentru multe căi celulare, inclusiv ciclul celular, reglarea expresiei genelor și rezistența la stresul oxidativ. Prin urmare, aductii de lipoxidare a proteinelor ar putea altera carcinogeneza prin efectul lor asupra inactivării proteazomului, deoarece proteinele reticulate sunt capabile să inhibe proteazomul și să afecteze și mai mult turnover-ul proteinelor celulare [74]. De fapt, există unele studii care arată că inhibitorii de proteazom induc apoptoza în liniile celulare leucemice, transformând proteazomul într-una dintre ținte posibile cu potențiali agenți terapeutici împotriva cancerului [75–77]. Este important de remarcat că, în mai multe cazuri, progresia malignității este însoțită de reduceri ale stresului oxidativ, datorită reglării în creștere a capacității antioxidante [78], și inducerea căii Nfr2/Keap1, care reglează negativ HNE intracelular. concentrare [79]. Acest lucru se potrivește și cu rezultatele care arată că adaptarea la stresul oxidativ intrinsec în celulele canceroase poate conferi rezistență la medicamente. Astfel, medicamentele anticancer și radioterapia pot induce stresul oxidativ și pot declanșa celulele canceroase să sufere apoptoză, cu toate acestea, unele celule canceroase scapă din acest proces prin adaptarea la stresul oxidativ intrinsec [34]. Pe de altă parte, în ciuda reducerii stresului oxidativ intrinsec, nivelul produselor de lipoxidare din celulele canceroase poate crește, datorită răspunsului inflamator prezent în țesuturile din jurul leziunilor canceroase [14].

Factorii de transcripție ai familiei de receptori activați de proliferarea peroxizomilor (PPAR) joacă un rol cheie atât în ​​biologia tumorii, cât și în funcția imună [80]. Mecanismele raportate până acum sugerează că fiecare izotip PPAR este asociat cu căi care se referă la carcinogeneză datorită efectului său direct asupra celulelor canceroase în sine, deoarece acestea sunt implicate în controlul proliferării celulelor, diferențierii celulare și apoptozei [81,82]. Dar, pe lângă aceste funcții, PPAR-urile pot acționa asupra mediului tumoral prin reglarea proceselor inflamatorii [83–85]. Această familie de receptori nucleari este, de asemenea, o țintă a proceselor de lipoxidare. S-a demonstrat că 15-deoxiΔ12–14 PGJ2 (15dPGJ2) se leagă covalent la un reziduu de cisteină situat în buzunarul de legare a ligandului PPAR [86–88]. Mai departe, s-a demonstrat că 15d-PGJ2 activează activitatea transcripțională a PPARδ prin formarea unui aduct covalent între enona sa endociclică la C9 și Cys249 în domeniul de legare a ligandului receptorului [89]. În plus, HNE a fost raportat ca un ligand endogen pentru PPAR /δ care determină activarea acestuia [90]. Rezultatele divergente obținute au documentat că formarea aductilor de lipoxidare poate avea efecte fie anti-cancerigene, fie pro-carcinogene, în funcție de tipul de celulă afectat și de aductul specific format [14]. Abundența unei proteine, precum și reactivitatea și accesibilitatea ridicată a unor situsuri nucleofile pot determina dacă o proteină devine sau nu o țintă de lipoxidare [91,92]. Mai mult decât atât, în funcție de natura/structura produsului de oxidare a lipidelor, care ar putea avea caracteristici structurale diferite și, de asemenea, reactivitate diferită, poate duce la formarea de diferite tipuri de aducti de lipoxidare și, astfel, la diferite consecințe funcționale în proteina vizată. [22,93,94]. De fapt, s-a demonstrat că cyPG biotinilat imită multe dintre efectele cyPG în modelele celulare, inclusiv inhibarea sintetazei de oxid nitric inductibil (iNOS) și ciclooxigenazei-2 (COX-2) și inducerea Expresia HO-1 și Hsp70, dar acestea nu sunt capabile să provoace activarea PPAR in vitro sau în celule intacte [95,96]. Prin urmare, prin adăugarea unui fragment voluminos la gruparea carboxil a cyPG, poate fi posibilă disociarea unor acțiuni biologice [97]. Sunt necesare mai multe studii pentru a dezvălui aceste efecte în funcție de tipul de cancer, stadiul acestuia, proteina vizată implicată sau speciile reactive implicate.

3.2. Efectul epoxidării asupra celulelor imune și corelarea acestora cu cancerul

Procesele inflamatorii cronice induc stres oxidativ/nitrozativ și, în consecință, produși de peroxidare a lipidelor și procese de lipoxidare. În plus, s-a descris că diferite afecțiuni inflamatorii cronice predispun celulele susceptibile la transformarea malignă și progresia cancerului [28], astfel încât s-a estimat că infecția cronică și inflamația asociată contribuie la aproximativ unul din patru din toate cazurile de cancer la nivel mondial. 98]. ROS, speciile reactive de azot (RNS) și produsele de peroxidare a lipidelor pot modula moleculele de semnalizare [99] și pot modifica funcțiile proteinelor implicate în inflamație și carcinogeneză [100], cum ar fi factorul de transcripție nucleară NFκB sau enzimele de răspuns la stres, și anume iNOS și COX -2 [101,102]. Mai mult, s-a raportat că modificarea oxidativă neenzimatică a proteinelor, inclusiv lipoxidarea, face proteinele imunogene și duce la generarea de anticorpi împotriva proteinelor modificate oxidativ [8,103]. De fapt, aldehidele exercită un efect dublu asupra semnalizării inflamatorii, în principal în funcție de nivelurile de concentrație. Pe de o parte, la concentrații scăzute, HNE activează semnalizarea PKC, inducând producerea și secreția de CCL2 (MCP-1) de către macrofage [104]. Pe de altă parte, concentrațiile mari de aldehide reactive, cum ar fi HNE sau ACR, inhibă activarea NFκB, fie printr-un efect inhibitor direct asupra proteazomului, fie prin inhibarea fosforilării inhibitorului kappa B (IκB) și a acestuia ulterioară. proteoliza [105], sau o modificare a subunității IκB kinazei (IKK) de către aldehide [106] care s-a dovedit, de asemenea, a fi o țintă a cyPG (Fig. 3) [107]. Mai mult, 4-HHE activează IKK, prin calea kinazei inductoare IKK/NFκB (NIK), prin creșterea activității p38 MAPK și a kinazei ERK1/2, rezultând activarea NFκB [108]. În contrast, s-a descris că cyPG poate modifica direct subunitățile p65 și p50 NFκB, ducând la inhibarea NFκB prin blocarea capacității sale de a lega ADN-ul, studiat prin imunohistochimie și analiză Western blot (Fig. 3) [109,110]. Mai mult, s-a propus un rol pentru 15d-PGJ2 în controlul proliferării și activării limfocitelor prin mecanisme care se bazează pe inhibarea NFκB, studiat la șoarecii knockout pentru prostaglandina D2 sintaza hematopoietică (hPGD2s), care metabolizează ciclooxigenaza (COX) în PGH2 derivată. PGD2 și 15d-PGJ2 [111]. Mai mult, s-a demonstrat că 15d-PGJ2 a controlat echilibrul citokinelor pro-vs. antiinflamatorii care reglează influxul de leucocite și efluxul macrofagelor prin drenarea limfatică [112]. Acest lucru este foarte important pentru progresia cancerului, deoarece activarea NF-kB promovează acumularea de citokine proinflamatorii la locul tumorii, contribuind la micromediul pro-tumorigenic. Activarea acestui factor de transcripție a fost asociată cu proliferarea celulelor tumorale, suprimarea apoptozei, angiogeneza și tranziția epitelial-mezenchimală, ceea ce facilitează metastaza la distanță [113].

Fig. 3. Efectele inhibării NFkB mediate de aductii de lipoxidare. O concentrație mare de aldehide, cum ar fi HNE sau acroleină, sau o concentrație mare de prostaglandine ciclopentenonice (cyPG) inhibă activitatea IKK prin formarea de produși de lipoxidare. Inhibarea IKK are ca rezultat suprimarea activității NFkB, împiedicând efectele declanșate de NFkB, cum ar fi proliferarea celulelor tumorale, suprimarea apoptozei, angiogeneza și tranziția epitelial-mezenchimală, ceea ce facilitează metastaza la distanță. Mai mult, cyPG poate modifica direct subunitățile NFkB conducând la inhibarea NFkB și, prin urmare, la suprimarea efectelor NFkB.

În plus, s-a demonstrat că liganzii PPAR și liganzii PPAR (15d-PGJ2) inhibă creșterea celulelor și induc diferențierea monocitară în celulele de leucemie promielocitară umane (celule HL-60) și HNE, care singur induce granulocitare. diferențierea celulelor HL- 60, potențează diferențierea monocitară indusă de 15dPGJ2. Mai mult, tratamentul cu HNE inhibă semnificativ creșterea celulelor U937 (limfom histiocitar uman) și potențează inhibarea creșterii celulelor în celulele tratate cu ligand PPAR [68]. Și, în plus, s-a raportat că HNE poate forma aducti cu reziduuri de cisteină în domeniul extracelular al peptidelor TLR4, demonstrat prin analiza LC-MS/MS, inhibând activarea acestuia [114]. Prin urmare, formarea de aducti de lipoxidare cu HNE poate regla diferențial activarea TLR4 și, ulterior, poate provoca un efect în răspunsul imun. S-a demonstrat că atât albumina serică de șoarece (MSA) adusă de MDA, cât și HNE-MSA au fost capabile să promoveze în mod semnificativ proliferarea celulelor CD4+ T, conducând la ipoteza că aductii de lipoxidare ar putea servi ca declanșator imunologic în activarea celulelor T CD4+. Mai mult, s-a sugerat că aldehidele derivate din peroxidarea lipidelor promovează preferabil diferențierea Th1, analizată prin citometrie în flux și ELISA în limfocitele splenice de la șoarecii tratați cu tricloroetenă [115]. În acest sens, am putea considera aductii de lipoxidare un factor pozitiv, deoarece celulele Th1 au fost asociate cu promovarea răspunsurilor antitumorale: celulele Th1 îmbunătățesc funcțiile citotoxice ale celulelor NK și CD8+, reglează expresia MHC clasa I în celulele tumorale și susțin proliferarea celulelor CD8+ prin secreția de IL-2 [116].

În ceea ce privește funcția monocitelor, s-a sugerat că MDA-Lys sintetic, utilizat ca prototip de produse finale de lipoxidare avansată, poate promova activarea monocitelor și complicațiile vasculare prin inducerea căilor și rețelelor inflamatorii. Într-o abordare de profilare a genelor candidate, MDA-Lys a crescut expresia genelor cheie dependente de NFκB, cum ar fi MCP-1, iNOS, RAGE, IP-10, CCR-2, IL{{5} }, IL-8 și COX-2 care sunt asociate cu activarea monocitelor. Profilarea matricei de anticorpi a arătat că MDA-Lys poate regla chemokinele CCL11 (eotaxină), TNFSF14 și CCL18. În plus, factori cheie despre care sa observat că sunt induși de MDA-Lys, cum ar fi MCP-1, eotaxina, IL-6, IL- 8, 1- și {{17 }}integrinele și COX-2 sunt asociate cu activarea, aderența și migrarea monocitelor [117]. Neutrofilele mediază componente cheie ale răspunsului imun celular care implică aderența celulară, migrarea, fagocitoza și degradarea și transformarea metaboliților fagocitari [118]. S-a demonstrat, prin analize de spectrometrie de masă, existența aductilor de lipoxidare ai HNE cu proteine ​​implicate în căile cheie de explozie oxidativă a neutrofilelor, fagocitoză, homeostazie redox și metabolismul glucozei. Același studiu a confirmat, de asemenea, formarea de aducti de proteină neutrofilă-HNE folosind proteine ​​candidate care au fost modificate, prin spectrometrie de masă. Luate împreună, aceste date sugerează că HNE induce un mecanism pleiotrop pentru a inhiba funcția neutrofilelor [119]. În plus, s-a raportat că HNE pare a fi un factor important de reglare a creșterii celulare, acționând ca o moleculă de semnalizare care interacționează cu efectele de reglare a creșterii diferitelor citokine [120-123]. HNE, ca un al doilea mesager al ROS, activează proteina activatoare 1 (AP-1) care promovează sinteza și fibrogeneza TGF. Prin urmare, HNE ar putea, în același timp, să susțină fibrogeneza și să inhibe creșterea cancerului. Reglarea sistemului imunitar este foarte importantă în determinarea progresiei cancerului [10]. Prin urmare, produsele de lipoxidare pot afecta dezvoltarea cancerului prin afectarea componentelor imune și modularea răspunsului imun.

Beneficiile cistanche tubulosa-Antitumoral

3.3. Prezentare generală a imunologiei tumorii la micromediul tumoral și relația acesteia cu aldehidele reactive și epoxidarea

Există puține studii cu privire la rolul aductilor de lipoxidare în imunologia tumorii, dar luând în considerare ceea ce se știe despre produsele de peroxidare a lipidelor, influența lor în imunologie, așa cum este descris mai sus și influența micromediului imunitar în progresia tumorii [10, 124–126], în total, sugerează că lipoxidarea este un proces foarte important în acest domeniu. Mai mult, studii recente au arătat că celulele imune posedă caracteristici metabolice distincte care le influențează funcțiile imunologice [127]. De exemplu, polarizarea macrofagelor este legată de caracteristicile metabolice distincte ale metabolismului lipidic, printre altele [128]. În acest sens, s-a constatat că genele implicate în glicoliză și metabolismul fosfolipidelor, exprimate diferențial între macrofagele M1 și M2, sunt trăsături distinctive majore ale macrofagelor inflamatorii (M1) [128]. Neoplasmele manifeste clinic se pot dezvolta atunci când celulele tumorale pot scăpa de imunosupravegherea [129,130]. În plus, eficacitatea majorității agenților chimioterapeutici și radioterapeutici utilizați în mod obișnuit în clinică depinde în mod critic de activarea sau reactivarea răspunsurilor imune care vizează tumora [131-133]. Subseturile de leucocite cu infiltrare tumorală pot juca funcții izbitor de antagoniste. Una dintre caracteristicile cheie ale inflamației este fenotipul funcțional al macrofagelor care depind de stimulii activatori din micromediul lor. Macrofagele sunt celule prototipice producătoare de O2 .-, H2O2 și NO, iar oxidanții reprezintă una dintre cele mai puternice arme ale macrofagelor activate în lupta împotriva celulelor canceroase [134,135]. În plus, se știe că creșterea oxidantului este asociată cu o formare mai mare a produșilor de peroxidare a lipidelor și, prin urmare, acest lucru ar putea duce la o prezență mai mare a aducților de lipoxidare [136]. Mai mult, s-a raportat că macrofagele, atunci când sunt stimulate, pot produce HNE prin COX-2 [124]. Inhibarea COX-2 în macrofagele murine a fost asociată cu o scădere a producției de HNE după infecția cu E. faecalis (P < 0,001). În același studiu, folosind șoareci IL-10-knockout colonizați de E. faecalis, s-a observat niveluri crescute de expresie a COX-2 în macrofagele colonice în asociere cu aductii de lipoxidare a proteinei HNE [124].

Celulele Natural Killer (NK) și limfocitele T citotoxice CD8+ (CTL) oferă strategii antitumorale extrem de complementare. Oxidanții au un rol dublu în reglarea CTL și a funcției celulelor NK. S-a observat că cel mai puternic inhibitor al caspazei, inhibitorul X-linked al proteinei apoptozei (XIAP), conferă rezistență la citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC). Astfel, XIAP este un modulator critic al receptivității ADCC [137]. În acest sens, au fost propuse strategii de reducere a stresului oxidativ pentru a spori capacitatea CTL-urilor de a ucide celulele tumorale. Cu toate acestea, CTL-urile activate se pot adapta parțial la stresul oxidativ din micromediul tumoral prin suprareglarea proteinelor antioxidante, așa cum s-a demonstrat cu celulele NK activate IL-2-[138] și așa cum a fost descris mai sus. Pe de altă parte, celulele Th17 au fost asociate cu un prognostic prost în unele tipuri de cancere, iar funcțiile sale pro-tumorale au fost strâns legate de angiogeneză și promovarea vascularizației tumorii. Cu toate acestea, rolul celulelor Th17 este mult mai controversat datorită asocierii sale cu o supraviețuire globală mai bună în cancerul ovarian și în carcinomul esofagian cu celule scuamoase [10]. În acest sens, produșii de peroxidare a lipidelor pot influența, de asemenea, deoarece s-a raportat că aldehidele, cum ar fi MDA, reglează transcripțional expresia IL-17E în limfocite și modifică diferențierea limfocitelor către subsetul patogen Th17 [68]. În cele din urmă, acumularea de celule T (Treg) reglatoare Foxp3+ în micromediul tumoral este considerată un factor de prognostic prost [10]. Această populație poate fi influențată și de efectele de lipoxidare, așa cum s-a observat în leziunile aterosclerotice ale unui model de șoareci, în care a existat o inhibare în generarea de celule Treg induse de aductul MDA-laminină [126].

În concluzie, modularea componentelor imune în micromediul tumoral are un efect foarte relevant asupra dezvoltării tumorilor, precum și asupra tipului de răspuns al pacientului la un tratament specific, iar produsele de epoxidare pot avea un rol foarte important în această modulare. În acest sens, combinația de terapii convenționale cu modulatori ROS poate crește citotoxicitatea tumorală specifică.

3.4. Țintele moleculare și proprietățile de semnalizare ale epoxidării

Aductii de lipoxidare pot altera progresiv structura și funcția proteinelor circulante și tisulare, cu consecințe asupra stării inflamatorii, proliferării celulare și viabilității, influențând astfel dezvoltarea cancerului [5]. Studiile proteinelor modificate de aldehide reactive au indicat sute de ținte moleculare [8,139,140], prin urmare, vom evidenția în această secțiune proteinele vizate implicate în proliferarea celulară, apoptoză și unele proteine ​​kinaze.

3.4.1. Modificarea receptorilor tirozin kinazei

S-a raportat anterior că HNE prezent în oxLDL sau adăugat exogen induce atât modificarea, cât și disfuncția receptorilor tirozin kinazei (TKR), cum ar fi receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) și receptorul factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR), implicând aducti de lipoxidare, care declanșează autofosforilarea TKR și activarea căilor de semnalizare din aval, fosforilarea kinazei reglate de semnal extracelular (ERK)1/2 și progresia ciclului celular [141,142]. Cu toate acestea, concentrațiile mari de HNE inhibă proliferarea celulară mediată de EGFR și PDGFR implicând formarea de aducti HNE și ACR cu PDGFR [64,143]. Astfel, s-a sugerat că HNE și alte lipide electrofile pot perturba răspunsurile mediate de PDGFR, cum ar fi proliferarea și migrarea celulară [144].

3.4.2. Semnalizarea apoptozei și alte proteine ​​kinaze

În celulele mieloide HL-60 umane, aducții HNE s-au dovedit a fi corelați cu inducerea apoptozei, activarea kinazei N-terminale c-Jun (JNK) și a caspazei 3 și au fost asociați cu activarea. a caspazelor 3, 8 și 9 în fibroblastele embrionare izolate de la șoareci [145,146]. Mai mult, HNE induce expresia genelor antioxidante, cum ar fi hemo-oxigenaza și tioredoxina-1 prin activarea căii proteinei kinazei activate de mitogen (MAPK) și a factorului de transcripție Nrf2 [147,148]. Tioredoxina și tioredoxina reductaza sunt implicate în menținerea diferitelor proteine ​​într-o stare redusă necesară pentru funcționarea lor normală și sunt, de asemenea, ținte ale epoxidării de către 15d-PGJ2, ceea ce are ca rezultat inactivarea lor [149]. Tioredoxin reductază modificată poate media întreruperea conformațională a p53 și apoptoza indusă de PG prin activarea caspazei 3 [150]. Mai mult, în celulele Jurkat, s-a raportat că atât proteinele Fas, cât și Daxx sunt ținte ale lipoxidării de către HNE. Aductii Fas promovează semnalizarea proapoptotică prin ASK1, JNK și caspaza 3. Lipoxidarea Daxx promovează exportul său de la nucleu la citosol, unde interacționează cu Fas pentru a autolimita amploarea apoptozei prin inhibarea semnalizării proapoptotice din aval [151]. În plus, proteina proapoptotică BAX este o țintă directă a lipoxidării de către PGA2, declanșând o schimbare conformațională care duce la activarea BAX și inducerea apoptozei [152]. Diferite studii au raportat modificarea și inactivarea directă a fosfoinozitid-3-fosfatazei și supresoarelor tumorale PTEN de către mai multe aldehide și cetone reactive, cum ar fi ACR, HNE și , -enone precum PGA2, Δ12-PGJ2 și 15d -PGJ2, cu activarea ulterioară a PKB/Akt kinazei, fosforilarea substraturilor Akt, creșterea proliferării celulare și creșterea semnalizării nucleare [153–155]. Această inactivare combinată și susținută a supresoarelor tumorale ar putea contribui semnificativ la tumorigeneza asociată inflamației [153]. În plus, s-a observat că izoprostanii cyPG și ciclopentenona vizează proteinele H-Ras oncogene. În timp ce 15d-PGJ2 și Δ12-PGJ2 vizează în mod preferabil regiunea thC-terminală, PG, A1 și 8-izo-PGA1 se leagă în principal la cisteina 118, situată în motivul de legare a GTP care a fost corelat cu activare H-Ras [156]. În celulele stelate hepatice umane, izoformele p46 și p54 ale JNK au fost identificate ca ținte HNE și au fost activate de această aldehidă. Aceasta duce la translocarea nucleară JNK, precum și la inducția c-jun și AP-1 [157]. Mai mult, s-a demonstrat că 15d-PGJ2 poate modifica covalent c-Jun la cisteina 269, care este situată în domeniul de legare la ADN cJun, și poate inhiba direct activitatea de legare la ADN a AP-1, atât in vitro, cât și în celule intacte [59,158].

4. Observații de încheiere și perspeficiente

Multe dintre studiile descrise anterior oferă dovezi moleculare emergente ale importanței lipoxidării în carcinogeneză, unde inflamația reprezintă una dintre verigile fundamentale. Există o mare complexitate în posibilele roluri ale produselor de lipoxidare în patologia cancerului. S-au raportat rezultate contradictorii în care produsele de epoxidare par a fi celule tumorale toxice [159] dar și alte studii raportează o asociere cu creșterea nivelului de malignitate în tumori [31]. Prin urmare, produsele de epoxidare pot avea un rol crucial nu numai în carcinogeneză, ci și în apărarea gazdei împotriva cancerului, prin efectul lor asupra celulelor tumorale și prin interacțiunile lor cu componentele imune.

Vor fi necesare studii viitoare pentru a distinge rolurile fiziologice și patologice ale proceselor de lipoxidare care au loc în timpul carcinogenezei, cu o atenție deosebită agenților anticancerigen pro-oxidanți și mecanismelor rezistente la medicamente, care ar putea fi modulate pentru a obține un răspuns mai bun la terapia cancerului [34]. ].

Referințe

[1] H. Esterbauer, RJ Schaur, H. Zollner, Chimia și biochimia 4-hidroxinonenalului, malonaldehidei și aldehidelor înrudite, Radic liber. Biol. Med. 11 (1991) 81–128.

[2] K. Zarkovic, A. Jakovcevic, N. Zarkovic, Contribuția imunohistochimiei HNE-im la conceptele patologice moderne ale bolilor umane majore, Radic liber. Biol. Med. 111 (2017) 110–126, https://doi.org/10.1016/j. freeradbiomed.2016.12.009.

[3] G. Aldini, MR Domingues, CM Spickett, P. Domingues, A. Altomare, FJ Sánchez-Gómez, CL Oeste, D. Pérez-Sala, Protein lipoxidation: detection strategies and challenges, Redox Biol. 5 (2015) 253–266, https://doi.org/10. 1016/j.redox.2015.05.003.

[4] C. Hegedűs, K. Kovács, Z. Polgár, Z. Regdon, É. Szabó, A. Robaszkiewicz, HJ Forman, A. Martner, L. Virág, Controlul redox al distrugerii celulelor canceroase, Redox Biol. 16 (2018) 59–74, https://doi.org/10.1016/J.REDOX.2018.01.015.

[5] DR Petersen, JA Doorn, Reacții ale 4-hidroxinonenalului cu proteine ​​și ținte celulare, radicalii liberi. Biol. Med. 37 (2004) 937–945, https://doi.org/10.1016/ J.FREERADBIOMED.2004.06.012.

[6] JD Chavez, J. Wu, W. Bisson, CS Maier, Site-specific analiză proteomică aductii de epoxidare în mitocondriile cardiace dezvăluie diversitatea chimică a adducției 2-alchenilului, J. Proteome. 74 (2011) 2417–2429, https://doi.org/10.1016/j.jprot. 2011.03.031.

[7] M. Karin, T. Lawrence, V. Nizet, Imunitatea înnăscută a mers greșit: legarea infecțiilor microbiene cu inflamația cronică și cancerul, Cell 124 (2006) 823–835, https:// doi.org/10.1016/J. CELL.2006.02.016.

[8] BT Kurien, K. Hensley, M. Bachmann, RH Scofield, Autoantigenele modificate oxidativ în bolile autoimune, radicalii liberi. Biol. Med. 41 (2006) 549–556, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2006.05.020.

[9] JP Castro, T. Jung, T. Grune, W. Siems, 4-Hydroxynonenal (HNE) modified proteins in metabolic diseases, Radic liber. Biol. Med. 111 (2017) 309–315, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.497.

[10] T. Lança, B. Silva-Santos, Natura divizată a leucocitelor cu infiltrare tumorală: implicații pentru supravegherea cancerului și imunoterapie, Oncoimmunology 1 (2012) 717–725, https://doi.org/10.4161/onci. 20068.

[11] A. Reis, Oxidative Phospholipidomics în sănătate și boală: realizări, provocări și speranțe, Radic liber. Biol. Med. 111 (2017) 25–37, https://doi.org/10. 1016/j.freeradbiomed.2017.01.014.

[12] G. Barrera, Oxidative stress and lipid peroxidation products in cancer progression and therapy, ISRN Oncol. 2012 (2012) 137289, https://doi.org/10.5402/2012/ 137289.

[13] S. Pizzimenti, C. Toaldo, P. Pettazzoni, MU Dianzani, G. Barrera, Efectele „cu două fețe” ale speciilor reactive de oxigen și produsul de peroxidare a lipidelor 4-hidroxinonenal în semnele distinctive ale cancerului, Cancers 2 (2010) 338–363, https://doi.org/ 10.3390/cancers2020338.

[14] G. Barrera, S. Pizzimenti, ES Ciamporcero, M. Daga, C. Ullio, A. Arcaro, GP Cetrangolo, C. Ferretti, C. Dianzani, A. Lepore, F. Gentile, Role of {{1 }}aducti hidroxinonenal-proteici în bolile umane, Antioxid. Semnal redox. 22 (2015) 1681–1702, https://doi.org/10.1089/ars.2014.6166.

[15] JP Thomas, M. Maiorino, F. Ursini, AW Girotti, Acțiunea protectoare a fosfolipidelor hidroperoxid glutation peroxidază împotriva peroxidării lipidelor care dăunează membranei. Reducerea in situ a hidroperoxizilor de fosfolipide și colesterol, J. Biol. Chim. 265 (1990) 454–461.

[16] SS Singhal, SP Singh, P. Singhal, D. Horne, J. Singhal, S. Awasthi, Rolul antioxidant al glutation S-transferazelor: 4-hidroxinonenal, o moleculă cheie în semnalizarea mediată de stres, Toxicol . Aplic. Pharmacol. 289 (2015) 361–370, https://doi. org/10.1016/j.taap.2015.10.006.

[17] M. Spite, SP Baba, Y. Ahmed, OA Barski, K. Nijhawan, JM Petrash, A. Bhatnagar, S. Srivastava, Specificitatea substratului și eficiența catalitică a aldoketo reductazelor cu aldehide fosfolipide, Biochem. J. 405 (2007) 95–105, https://doi.org/10.1042/BJ20061743.

[18] D. Méndez, ML Hernáez, A. Diez, A. Puyet, JM Bautista, Abordări proteomice combinate pentru identificarea reziduurilor specifice de aminoacizi modificate de 4- hidroxi-2-nominal în condiții fiziologice, J. Proteome Res. 9 (2010) 5770–5781, https://doi.org/10.1021/pr100555v.

[19] AG Madian, FE Regnier, Proteomic identification of carbonylated proteins and their oxidation sites, J. Proteome Res. 9 (2010) 3766–3780, https://doi.org/10. 1021/pr1002609.

[20] A.-L. Levonen, A. Landar, A. Ramachandran, EK Ceaser, DA Dickinson, G. Zanoni, JD Morrow, VM Darley-Usmar, Mecanismele celulare ale semnalizării celulelor redox: rolul modificării cisteinei în controlul apărării antioxidante ca răspuns la produsele de oxidare a lipidelor electrofile , Biochim. J. 378 (2004) 373–382, https://doi.org/10.1042/BJ20031049. [21] J. Prakash, R. Bansal, E. Post, A. de Jager-Krikken, MN Lub-de Hooge, K. Poelstra, Albumin-binding and tumor vasculature determină efectul antitumoral al 15- deoxi- Δ12,14-prostaglandin-J2in vivo, Neoplasia 11 (2009) 1348–1358, https:// doi.org/10.1593/neo.91188.

[22] FJ Sánchez-Gómez, B. Díez-Dacal, MA Pajares, O. Llorca, D. Pérez-Sala, Prostaglandinele ciclopentenonei cu structură dienonică promovează legarea încrucișată a enzimei care induce chimiorezistența glutation transferaza P1-1 , Mol. Pharmacol. 78 (2010) 723–733, https://doi.org/10.1124/mol.110.065391.

[23] SE Lee, YS Park, Rolul peroxidării lipidelor derivate, -aldehidele nesaturate în disfuncția vasculară, Oxid. Med. Celulă. Longev. 2013 (2013) 629028, https:// doi.org/10.1155/2013/629028.

[24] RE McDowell, JG McGeown, AW Stitt, TM Curtis, Potențialul terapeutic de țintire a aldehidelor lipidice și a produselor finale de lipoxidare în tratamentul bolilor oculare, Future Med. Chim. 5 (2013) 189–211, https://doi.org/10.4155/fmc.12. 202.

[25] G. Aldini, M. Orioli, M. Carini, Modificarea proteinei prin acroleină: relevanță pentru condițiile patologice și inhibarea de către agenții de sechestrare a aldehidelor, Mol. Nutr. Alimentare Res. 55 (2011) 1301–1319, https://doi.org/10.1002/mnfr.201100182.

[26] R. Pamplona, ​​Advanced lipoxidation end-products, Chem. Biol. Interacționa. 192 (2011) 14–20, https://doi.org/10.1016/j.cbi.2011.01.007.

[27] F. Guéraud, 4-Meboliți hidroxinonenali și aducti în condiții precancerogene și cancer, Radic liber. Biol. Med. 111 (2017) 196–208, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2016.12.025.

[28] A. Negre-Salvayre, N. Auge, V. Ayala, H. Basaga, J. Boada, R. Brenke, S. Chapple, G. Cohen, J. Feher, T. Grune, G. Lengyel, GE Mann, R. Pamplona, ​​G. Poli, M. Portero-Otin, Y. Riahi, R. Salvayre, S. Sasson, J. Serrano, O. Shamni, W. Siems, RCM Siow, I. Wiswedel, K. Zarkovic , N. Zarkovic, Aspecte patologice ale peroxidării lipidice, Radic liber. Res. 44 (2010) 1125–1171, https://doi.org/10.3109/ 10715762.2010.498478.

[29] E. Niki, Peroxidarea lipidelor: niveluri fiziologice și efecte biologice duale, Radic liber. Biol. Med. 47 (2009) 469–484, https://doi.org/10.1016/J. FREERADBIOMED.2009.05.032.

[30] M. Shoeb, NH Ansari, SK Srivastava, KV Ramana, 4-Hydroxynonenal în patogeneza și progresia bolilor umane, Curr. Med. Chim. 21 (2014) 230–237.

[31] K. Zarkovic, K. Uchida, D. Kolenc, L. Hlupic, N. Zarkovic, Tissue distribution of lipid peroxidation product acrolein in human colon carcinogenesis, Free Radic. Res. 40 (2006) 543–552, https://doi.org/10.1080/10715760500370048.

[32] Z. Custovic, K. Zarkovic, M. Cindric, A. Cipak, I. Jurkovic, Z. Sonicki, K. Uchida, N. Zarkovic, Lipid peroxidation product acrolein as a predictive biomarker of prostata carcinom recade after radicale chirurgie , Radic liber. Res. 44 (2010) 497–504, https://doi.org/10.3109/10715761003636831.

[33] A. Gęgotek, J. Nikliński, N. Žarković, K. Žarković, G. Waeg, W. Łuczaj, R. Charkiewicz, E. Skrzydlewska, Mediatori lipidici implicați în stresul oxidativ și apărarea antioxidantă a celulelor canceroase pulmonare umane , Redox Biol. 9 (2016) 210–219, https://doi.org/10.1016/j.redox.2016.08.010.

[34] M. Csala, T. Kardon, B. Legeza, B. Lizák, J. Mandl, É. Margittai, F. Puskás, P. Száraz, P. Szelényi, G. Bánhegyi, On the role of 4-hydroxynonenal in health and disease, Biochim. Biophys. Acta - Mol. Baza Dis. 1852 (2015) 826–838, https:// doi.org/10.1016/J.BBADIS.2015.01.015

[35] G. Barrera, S. Pizzimenti, MU Dianzani, Lipid peroxidation: control of cell proliferation, cell differenting, and cell death, Mol. Asp. Med. 29 (2008) 1–8, https://doi.org/10.1016/j.mam.2007.09.012.

[36] H. Bur, K.-M. Haapasaari, T. Turpeenniemi-Hujanen, O. Kuittinen, P. Auvinen, K. Marin, P. Koivunen, R. Sormunen, Y. Soini, P. Karihtala, Markerii stresului oxidativ și expresia enzimei antioxidante mitocondriale sunt crescute la Hodgkin agresiv limfoame, Histopatologie 65 (2014) 319–327, https://doi. org/10.1111/his.12389.

[37] P. Karihtala, S. Kauppila, U. Puistola, A. Jukkola-Vuorinen, Comportamentul divergent al markerilor de stres oxidativ 8-hidroxideoxiguanozină (8-OHdG) și 4-hidroxi{{ 5}} nominal (HNE) în carcinogeneza de sân, Histopathology 58 (2011) 854–862, https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2011.03835.x.

[38] O. Young, T. Crotty, R. O'Connell, J. O'Sullivan, AJ Curran, Levels of oxidative damage and lipid peroxidation in thyroid neoplasia, Head Neck (2009), https:// doi.org /10.1002/hed.21247.

[39] E. Skrzydlewska, A. Stankiewicz, M. Sulkowska, S. Sulkowski, I. Kasacka, Statutul antioxidant și peroxidarea lipidelor în cancerul colorectal, J. Toxicol. Mediul. Vindeca. Partea A 64 (2001) 213–222, https://doi.org/10.1080/15287390152543690.

[40] L. Milkovic, A. Cipak Gasparovic, N. Zarkovic, Overview on major lipid peroxidation bioactive factor 4-hydroxynonenal as a pluripotent growth-regulating factor, Free Radic. Res. 49 (2015) 850–860, https://doi.org/10.3109/10715762.2014. 999056.

[41] RB Tjalkens, LW Cook, DR Petersen, Formarea și exportul conjugatului de glutation al 4-hidroxi-2,3-e-nonenal (4-HNE) în hepatom celule, Arh. Biochim. Biophys. 361 (1999) 113–119, https://doi.org/10.1006/ABBI.1998.0946.

[42] G. Juric-Sekhar, K. Zarkovic, G. Waeg, A. Cipak, N. Zarkovic, Distribuția conjugatelor 4- hidroxinonenal-proteine ​​ca marker al peroxidării lipidelor și parametru al malignității în astrocitare și ependim tumori ale creierului, Tumori. 95 (nd) 762–8.

[43] MU Dianzani, Peroxidarea lipidelor și cancerul: o reconsiderare critică, Tumor. J. 75 (1989) 351–357, https://doi.org/10.1177/030089168907500410.

[44] GM DeNicola, FA Karreth, TJ Humpton, A. Gopinathan, C. Wei, K. Frese, D. Mangal, KH Yu, CJ Yeo, ES Calhoun, F. Scrimieri, JM Winter, RH Hruban, C. Iacobuzio -Donahue, SE Kern, IA Blair, DA Tuveson, transcripția Nrf2 indusă de oncogene promovează detoxifierea ROS și tumorigeneza, Nature 475 (2011) 106–109, https://doi.org/10.1038/nature10189.

[45] HM Leinonen, E. Kansanen, P. Pölönen, M. Heinäniemi, A.-L. Levonen, Rolul căii Keap1–Nrf2 în cancer, Adv. Cancer Res. 122 (2014) 281–320, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-420117-0.00008-6.

[46] Y. Huang, W. Li, A.-N. Kong, Factorul 2 asociat NF-E2-reglator al stresului antioxidant mediază inducerea adaptivă a enzimelor antioxidante și detoxifiante de către metabolitul de peroxidare a lipidelor 4-hidroxinonenal, Cell Biosci. 2 (2012) 40, https://doi. org/10.1186/2045-3701-2-40.

[47] M. Tanito, M.-P. Agbaga, RE Anderson, Upregulation of thioredoxin system via Nrf2-antioxidant responsive element pathway in adaptive-retinian neuroprotection in vivo and in vitro, Free Radic. Biol. Med. 42 (2007) 1838–1850, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2007.03.018.

[48] ​​TJ Player, DJ Mills, AA Horton, Peroxidarea lipidică a fracțiunii microzomale și lipidele microzomale extrase din hepatoamele induse de DAB, Br. J. Cancer 39 (1979) 773–778.

[49] A. Hammer, M. Ferro, HM Tillian, F. Tatzber, H. Zollner, E. Schauenstein, RJ Schaur, Effect of oxidative stress by iron on 4-hydroxynonenal form and proliferative activity in hepatoams of different. grade de diferențiere, radical liber. Biol. Med. 23 (1997) 26–33.

[50] RA Canuto, G. Muzio, M. Maggiora, ME Biocca, MU Dianzani, Glutation-Stransferaza, alcool dehidrogenază și aldehid reductazei în timpul dietilnitrozaminei-carcinogenezei în ficat de șobolan, Cancer Lett. 68 (1993) 177–183.

[51] JM Petrash, All in the family: aldose reductase and strâns legate de aldo-ceto reductaze, Cell. Mol. Life Sci. 61 (2004) 737–749, https://doi.org/10.1007/ s00018-003-3402-3.

[52] R. Yan, X. Zu, J. Ma, Z. Liu, M. Adeyanju, D. Cao, Aldo-keto reductase familia 1 B10 gena tăcere are ca rezultat inhibarea creșterii celulelor cancerului colorectal: implicație pentru intervenția cancerului, Int. J. Cancer 121 (2007) 2301–2306, https:// doi.org/10.1002/ijc.22933.

[53] H.-J. Martin, U. Breyer-Pfaff, V. Wsol, S. Venz, S. Block, E. Maser, Purificarea și caracterizarea AKR1B10 din ficat uman: rol în reducerea carbonilului xenobioticelor, Drug Metab. Dispos. 34 (2006) 464–470, https://doi.org/10.1124/ dmd.105.007971.

[54] B. Díez-Dacal, J. Gayarre, S. Gharbi, JF Timms, C. Coderch, F. Gago, D. PérezSala, Identificarea aldo-ceto reductazei AKR1B10 ca țintă selectivă pentru modificarea și inhibarea de către prostaglandina A1 : implicații pentru activitatea antitumorală, Cancer Res. 71 (2011) 4161–4171, https://doi.org/10.1158/0008-5472. POATE-10-3816.

[55] B. Díez-Dacal, D. Pérez-Sala, Prostaglandine de clasă A: descoperiri timpurii și noi perspective pentru depășirea chimiorezistenței tumorale, Cancer Lett. 320 (2012) 150–157, https://doi.org/10.1016/J.CANLET.2012.03.003.

[56] LM Cagen, JJ Pisano, JN Ketley, WH Habig, WB Jakoby, Conjugarea prostaglandinei A1 și glutation catalizată de glutation transferaze omogene din ficat uman și de șobolan, Biochim. Biophys. Acta 398 (1975) 205–208.

[57] ML van Iersel, NH Cnubben, N. Smink, JH Koeman, PJ van Bladeren, Interacțiunile prostaglandinei A2 cu sistemul de biotransformare mediat de glutation, Biochem. Pharmacol. 57 (1999) 1383–1390.

[58] R. Sultana, DA Butterfield, GST și MRP1 modificate oxidativ în creierul bolii Alzheimer: implicații pentru acumularea de produse reactive de peroxidare a lipidelor, Neurochem. Res. 29 (2004) 2215–2220.

[59] J. Gayarre, M. Isabel Avellano, FJ Sanchez-Gomez, MJ Carrasco, FJ Canada, D. Perez-Sala, Modification of proteins by cyclopentenone prostaglandins are diferential modulated by GSH in vitro, Ann. NY Acad. Sci. 1096 (2007) 78–85, https://doi.org/10.1196/annals.1397.072.

[60] FJ Sánchez-Gómez, J. Gayarre, MI Avellano, D. Pérez-Sala, Dovezi directe pentru modificarea covalentă a glutation-S-transferazei P1-1 de către prostaglandine electrofile: implicații pentru inactivarea enzimelor și supraviețuirea celulară , Arh. Biochim. Biophys. 457 (2007) 150–159, https://doi.org/10.1016/j.abb.2006.10.032.

[61] F. Su, X. Hu, W. Jia, C. Gong, E. Song, P. Hamar, Glutathione S transferaza pi indică rezistența la chimioterapie în cancerul de sân, J. Surg. Res. 113 (2003) 102–108.

[62] TD Oberley, S. Toyokuni, LI Szweda, Localization of hydroxynonenal protein aducts in normal human kidney and selected human kidney cancers, Free Radic. Biol. Med. 27 (1999) 695–703.

[63] K.-A. Jung, M.-K. Kwak, Rezistența 4-hidroxinonenală îmbunătățită în celulele canceroase de colon umane reduse la tăcere KEAP1, Oxid. Med. Celulă. Longev. 2013 (2013) 423965, https:// doi.org/10.1155/2013/423965.

[64] W. Liu, AA Akhand, M. Kato, I. Yokoyama, T. Miyata, K. Kurokawa, K. Uchida, I. Nakashima, 4-hidroxinonenalul declanșează o cale de semnal legată de receptorul factorului de creștere epidermic pentru creștere inhibiţie, J. Cell Sci. 112 (Pt 14) (1999) 2409–2417.

[65] NM Andronicos, M. Ranson, J. Bognacki, MS Baker, Produsul genei ENO1 umană (alfa-enolaza umană recombinantă) prezintă caracteristicile necesare pentru o proteină de legare a plasminogenului, Biochim. Biophys. Acta 1337 (1997) 27–39.

[66] CD Aluise, K. Rose, M. Boiani, ML Reyzer, JD Manna, K. Tallman, NA Porter, LJ Marnett, Peptidyl-prolyl cis/trans -izomeraza A1 (Pin1) Este o țintă pentru modificarea de către electrofilii lipidici , Chim. Res. Toxicol. 26 (2013) 270–279, https://doi.org/10.1021/tx300449g.