Macroautofagia și mitofagia în tulburările neurodegenerative: Concentrați-vă pe intervențiile terapeutice partea 5

CMA este, de asemenea, responsabil pentru menținerea nivelurilor de aSyn nativ. Un studiu fascinant a demonstrat că animalele care supraexprimă WT aSyn care au primit o injecție stereotaxică de LAMP2a lentiviral au prezentat o activitate CMA mai mare concomitent cu niveluri scăzute de aSyn endogen decât șoarecii netrați [380]. MicroARN-urile (miARN-urile) pot, de asemenea, modula evenimentele CMA.

Relația dintre CMA și memorie este strâns legată. CMA este abrevierea Certified Management Accountant, care este un certificat de calificare profesională în management financiar recunoscut la nivel mondial. Memoria este o capacitate de bază a creierului uman, care este capacitatea de a-și aminti, stoca și reaminti informații.

În procesul de pregătire pentru CMA, importanța memoriei nu poate fi ignorată. Examenul CMA conține un număr mare de concepte, cunoștințe și abilități, ceea ce necesită candidații să petreacă multă energie și timp pentru a învăța și a înțelege, iar calitatea memoriei afectează în mod direct efectul de învățare și scorurile testelor.

În general, persoanele cu memorie puternică sunt mai potrivite pentru examenul CMA. Deoarece pot stăpâni mai repede punctele de cunoștințe, își pot aminti formulele și conceptele mai ușor și pot răspunde mai ușor la întrebările de testare. Persoanele cu memorie mai slabă au nevoie de mai mult timp și energie pentru a revizui și a studia pentru a-și asigura stăpânirea cunoștințelor și scorurile la teste.

Cu toate acestea, memoria nu este statică și putem îmbunătăți memoria prin antrenament științific și exerciții fizice. De exemplu, memoria poate fi îmbunătățită prin învățarea prin mai multe simțuri, învățarea repetată, practica împrăștiată și învățarea aplicată. Atâta timp cât există încredere și perseverență, toată lumea își poate îmbunătăți memoria și poate face față mai bine examenului CMA.

Pe scurt, CMA este strâns legată de memorie. Ar trebui să realizăm pe deplin importanța memoriei și să luăm în mod activ metode eficiente pentru a îmbunătăți memoria, pentru a pune bazele unei mai bune pregătiri și a promovării examenului CMA. Chengman:

Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria. Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche este un medicament tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Efectul Cistanche provine din diferitele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului în multe feluri.

Faceți clic pe Cunoașteți modalități de îmbunătățire a memoriei

Interesant este că miRNA-urile miR-26b, miR-106a, miR-301b și miR{-21, miR-224 și miR-373, foarte exprimate în SNpc ale pacienților cu PD, sunt asociate cu niveluri scăzute de Hsc70 și, respectiv, LAMP2a [381].

În plus, modularea CMA prin utilizarea geniposidei a demonstrat rezultate interesante în salvarea neurodegenerării dopaminergice într-un model de șoarece indus de MPTP prin creșterea expresiei LAMP2a și reducerea nivelurilor de aSyn endogen prin inhibarea miR -21 [382].

În ceea ce privește aceste observații, putem aprecia că autofagia are în mod natural funcție animperativă în PD, deoarece poate elimina principalele defecte celulare care apar neuronilor bolnavi atunci când este abordată corespunzător.

Prin urmare, terapia orgenică de intervenție farmacologică care facilitează degradarea mitocondrială pare să fie în fruntea terapiilor de modificare a bolii pentru a trata PD sau cel puțin pentru a opri progresia bolii, ceea ce este critic deoarece nu există încă un tratament eficient (Figura 5).

4.3. Vizează macroautofagia și mitofagia în HD

Având în vedere rolul critic al autofagiei în clearance-ul mHTT, studiul terapeutic al acestui mecanism în HD este evident. Manipularea terapeutică farmacologică sau genetică a autofagiei in vivo a arătat rezultate remarcabile în modelele animale de HD, cu îmbunătățirea anomaliilor motorii comportamentale și a neuropatologiei.

Unele medicamente aprobate, cum ar fi rapamicina, cimetidina și spermidina, sunt inductori eficienți de autofagie și au fost utilizate în aceste experimente. Recent, reducerea expresiei HTT prin editarea ADN-ului, ARNsi, ARNsh-uri sau abordări genetice cu oligonucleotide antisens a fost testată împreună cu tratamentul farmacologic pentru a scădea nivelurile proteinei mHTT.

Ravikumar și colegii săi au arătat că activarea autofagiei de către rapamicină, inhibitorul amTOR, are efecte neuroprotectoare și atenuează toxicitatea HTT într-un model de muscă de HD [271].

În plus, inhibitorul mTOR, CCI-779, un analog al rapamicinei, a îmbunătățit motorfenotipurile la șoarecii HD-N171-N82Q transgenici HD și a redus încărcarea agregată poliQ-HTT prin inducerea activării autofagiei [262]. Cu toate acestea, studii mai recente au arătat că restabilirea activității mTORC1 a îmbunătățit deficitele motorii și patologia creierului la șoarecii N171-82Q HD [383].

În plus, activitatea mTORC1 a fost redusă în striatul pacienților cu HD și, de asemenea, în striatul acestui model de șoarece HD.

În plus, șoarecii transgenici HD R6/2 tratați cu trehaloză, o dizaharidă demonstrată pentru a induce macroautofagie, au prezentat toxicitate atenuată, funcție motorie îmbunătățită și durata de viață prelungită [385].

Fibroblastele pacientilor cu HD tratate cu trehaloza au prezentat fenotipuri neurodegenerative inversate induse de inhibarea UPS [386]. S-a demonstrat că litiul, care reduce nivelurile IP3, ajută la eliminarea mHTT în modelele cu drosophila HD [354]. Berberina, care poate induce autofagia prin activarea AMPK, și-a demonstrat eficacitatea într-un model de șoarece N171-82QHD [387].

Clonidina, un modulator al cAMP sau IP3 pentru inducerea autofagiei, este o altă moleculă legată de autofagie, capabilă să amelioreze fenotipurile în celulele de mamifere, muștele și modelele HD de pește zebra [388].

Calpaina poate fi o țintă pentru creșterea fluxului autofagic al mHTT; într-adevăr, distrugerea calpainei a arătat o sarcină agregată mHTT redusă în modelul HD Drosophila și rezultate similare au fost observate la șoarecii N171-82Q transgenici, care au supraexprimat calpastatin (CAST), inhibitorul endogen al calpainei [389].

Pramipexolul, un agonist al receptorului dopaminergic, a reușit să activeze autofagia, probabil prin modularea căilor de semnalizare cAMP în modelul de șoarece R6/1 HD, reducând nivelurile solublemHTT [390].

În plus, celulele STHdhQ111/Q111 [391] și celulele striatale de șoarece 109Q/109Q [392] tratate cu metformină (un inductor de autofagie care activează AMPK, așa cum este descris mai înainte în această recenzie) au atenuat citotoxicitatea asociată mHTT.

Metformina este utilizată pentru a trata diabetul de tip II, iar pacienții cu HD care au fost monitorizați în studiul Enroll-HD (un studiu observațional și longitudinal la nivel mondial al pacienților cu HD) și care luau deja metformină au arătat o stadializare cognitivă îmbunătățită în comparație cu pacienții fără regim cu metformină [393]. Utilizarea inhibitorului Akt 10-[{40-(N-dietilamino)butil]-2-clorofenoxazină (10-NCP) a scăzut, de asemenea, agregatele mHTT în striatul de șoarece HD și a redus neuronal striat. moartea [394].

Recent, Siddiqi și colegii săi au arătat că șoarecii HDN171–82Q tratați cu felodipină, un medicament antihipertensiv, au prezentat caracteristici îmbunătățite semnificativ cu o farmacocinetică similară cu aplicarea convențională inumană [395].

Eficiența unora dintre aceste molecule mici de a viza aceleași căi in vivo nu a fost încă confirmată. Astfel, utilizarea terapiilor combinate pentru atenuarea toxicității asociate mHTT, care reglează simultan autofagia atât prin căile independente, cât și pe cele dependente de mTOR, pare a fi destul de atrăgătoare.

Într-adevăr, tratamentele combinate ale modelelor HD, cum ar fi trehaloză-rapamicina [396] sau litiu-rapamicina [354], au arătat efecte pozitive. În plus, o altă strategie este reglarea activității inițierii autofagiei prin complexul ULK1.

Supraexpresia WT ULK1 a scăzut nivelurile mHTT solubile în liniile celulare, sugerând că activitatea kinazei ULK1 este un factor limitator pentru clearance-ul autofagic al mHTT [269].

Astfel, modificările încărcăturii mHTT datorate modulării directe a activității ULK1 sunt o ipoteză interesantă care este acum posibil de testat cu dezvoltarea recentă a activatorilor ULK1 [326] și inhibitorilor [397]. Scăderea nivelurilor mHTT și a toxicității a făcut obiectul mai multor studii recente. .

Într-adevăr, creșterea autofagiei selective mHTT ar putea fi o strategie eficientă pentru clearance-ul mHTT, care poate fi atinsă prin creșterea livrării de marfă mHTT și prin identificarea compușilor care rețin mHTT în sistemul de degradare a autofagiei.

Recent, Li și colegii săi au efectuat un screening nepărtinitor și au identificat patru compuși linker mHTT-LC3, capabili să lege mHTT de autofagozom pentru o eliminare selectivă a alelei a mHTT [398].

În plus, Hodges și colegii au descoperit că nivelurile proteinei adaptoare OPTN au scăzut semnificativ în nucleul caudat al pacienților cu HD, sugerând că turnover-ul selectiv al proteinelor agregate ar putea fi redus selectiv [399]. Astfel, creșterea recunoașterii încărcăturii de către proteinele adaptoare, eventual prin modificări post-translaționale, ar putea fi o abordare terapeutică interesantă HD.

După cum s-a explicat mai înainte, CMA ar putea viza în mod preferabil fragmentele N-terminale solubile ale poliQ-HTT. Deoarece formele trunchiate de mHTT, care sunt citotoxice, se găsesc în creierul pacienților cu HD și al modelelor animale cu HD, degradarea selectivă a acestor forme trunchiate prin CMA ar putea reprezenta o oportunitate terapeutică în HD.

Într-adevăr, chaperona citosolică Hsc70 se poate lega și emite direct mHTT la lizozom prin CMA, ceea ce duce la degradarea selectivă a mHTT și la reducerea toxicității la șoarecii HD [400] și modelele de muște [401].

În mod corespunzător, knockout-ul Hsp70 a agravat simptomele motorii la șoarecii R6/2 HD [402], în timp ce fitocompusul azadiradiona a crescut expresia Hsp70, ceea ce a dus la scăderea agregatelor poliQ și salvarea morfologiei ommatidia la Drosophilaeyes [403]. Mai mult decât atât, șoarecii R6/2 HD care folosesc o moleculă adaptor de țintire CMA împotriva poliQ-HTT au arătat un fenotip de boală ameliorat [400].

Deoarece există un eșec de recunoaștere a încărcăturii atunci când are loc expresia mHTT, datorită interacțiunii fizice a HTT cu proteinele p62 și ULK1, s-a propus că mHTT ar putea afecta livrarea mitocondriilor disfuncționale marcate către formautofagozomi. Calea mitofagiei dependente de PINK1/Parkin este cea mai bine caracterizată cale de mitofagie; cu toate acestea, poate apărea și mitofagia PINK1/independentă de Parkin [404].

După cum s-a descris anterior, HTT normală este o proteină importantă în controlul dinamicii autofagozomului, împreună cu proteina 1 asociată cu huntingtina (HAP1), prin reglarea dineinei și kinezinei. În mod interesant, transportul axonal afectat și maturarea autofagozomilor în prezența mHTT au fost legate de degradarea mitocondrială ineficientă [265].

Aceste rezultate sugerează că inducerea degradării mitocondriilor deteriorate și favorizarea biogenezei mitocondriale sunt obiective terapeutice importante pentru tratamentul HD (Figura 6).

5. Concluzii

Acumularea de agregate de proteine ​​intracelulare toxice (de exemplu, oligomeri) este un semn distinctiv al mai multor tulburări neurodegenerative, inclusiv AD, PD și HD și se crede că joacă un rol dăunător în proteostaza și funcția organelelor.

Autofagia ar putea constitui calea principală de eliminare a proteinelor predispuse la agregat sau poate fi indusă ca un mecanism secundar de eliminare atunci când alte procese de degradare a proteinelor eșuează pe parcursul progresiei bolii.

Cu toate acestea, terapiile de scădere a agregatului proteic nu au atenuat întotdeauna simptomele în diferite modele de boală, subliniind că eforturile pentru terapiile selective bazate pe autofagie s-au concentrat pe restabilirea fluxului autofagic, îmbunătățirea funcției lizozomale și/sau selectivitatea în livrarea agregatelor pentru clearance-ul autofagic.

Într-adevăr, în ultimii ani, a fost observată o creștere semnificativă a dezvoltării medicamentelor direcționate către autofagie, în principal datorită cunoașterii îmbunătățite a mecanismului și reglării autofagiei în diferite boli umane. În ciuda tuturor progreselor strategiilor terapeutice, trebuie avută prudență atunci când se analizează efectul modulatorilor autofagiei în tulburările neurodegenerative.

Deși autofagia este un mecanism bine studiat la nivel biochimic și celular, rolul său exact în neurodegenerarea și progresia bolii este departe de a fi înțeles. Într-adevăr, există unele discrepanțe raportate în diferite modele de boală și/sau diferite stadii ale bolii. În PD, de exemplu, o creștere inițială a procesului autofagic se observă în stadiul incipient, în timp ce probele post-mortem indică în direcția opusă.

Deși acest lucru poate părea contradictoriu, faptul că mai multe proteine ​​autofagice se colocaliză adesea în depozitele de aSyn sugerează că procesul autofagic începe să funcționeze într-o stare patologică deja stabilită și se descompune pe parcursul progresiei bolii. În funcție de contextul clinic, inducerea sau suprimarea autofagiei ar putea constitui o posibilă cale terapeutică.

O abordare similară poate fi aplicată mitofagiei, o cale majoră a mecanismului de control al calității pentru îndepărtarea mitocondriilor îmbătrânite și defecte prin hidroliză lizozomală. Având în vedere că disfuncția mitocondrială este implicată în mare măsură în disfuncția neuronală, protecția funcției mitocondriale prin îmbunătățirea mitofagiei pentru a menține o populație mitocondrială sănătoasă în neuroni ar putea fi o strategie eficientă pentru a promova neuroprotecția și a modifica patologia asociată bolii (Tabelul 1).

Deși mecanismele moleculare și celulare legate de mitofagie au fost studiate pe larg în ultimul deceniu, mitofagia anormală a fost recunoscută doar recent ca un jucător cheie implicat în neurodegenerare. Studiile privind starea mitofagiei, precum și mecanismele detaliate, sunt importante pentru o mai bună înțelegere a rolului acesteia în patogeneza bolii.

De exemplu, activarea Parkinului menită să îmbunătățească mitofagia ar putea fi o strategie promițătoare. În plus, agenții farmacologici capabili să inducă mitofagie pentru a crește clearance-ul mitocondriilor deteriorate ar putea fi o strategie eficientă pentru obținerea unui beneficiu terapeutic semnificativ. Într-adevăr, strategiile de inducere a mitofagiei prin creșterea stresului bioenergetic ușor sau inhibarea activității mTOR s-au dovedit, de asemenea, a fi avantajoase în întârzierea sau tratarea tulburărilor neurodegenerative.

Până în prezent, există foarte puține studii care arată relevanța clinică atunci când autofagia este modulată ca strategie terapeutică pentru aceste boli progresive și devastatoare. Cu toate acestea, studiile fundamentale și preclinice sugerează că modulatorii autofagiei constituie o strategie terapeutică promițătoare, deoarece mecanismul este dezvăluit în contextul bolilor neurodegenerative.

Lipsa unui biomarker legat de autofagie care ar putea fi utilizat pentru a evalua eficiența clinică a agentului de modulare a autofagiei sau a unui protocol standard pentru măsurarea autofagiei in vivo, printre alți factori necunoscuți, a întârziat progresul dezvoltării terapeutice.

Se anticipează că anii următori vor stimula rațiunea căutării, screening-ului și caracterizării noilor medicamente care vizează autofagia ca strategii terapeutice în AD, PD și HD, deoarece se adună cunoștințe sporite despre mecanismele de reglementare și caracterizarea structurală a țintelor cheie care controlează autofagia.

Proiectarea modulatorilor selectivi ai autofagiei sau reutilizarea medicamentelor care pot viza în mod specific intermediarii cheie de autofagie va maximiza efectele terapeutice și va minimiza efectele secundare. Agenții terapeutici noi și metodologiile bazate pe genetică care vizează autofagia vor apărea în curând ca terapii de încredere pentru bolile neurodegenerative.

Contribuții autor: Redactare-pregătire schiță originală: JDM, LF, RV; scriere-revizuire și editare: SMC, ACR; supraveghere: SMC, ACR; achiziție de finanțare: SMC, ACR Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: Această lucrare a fost finanțată de Fondul European de Dezvoltare Regională (FEDR), prin Programul Operațional Regional Centro 2020: proiectul CENTRO-01-0145-FEDER-000012-HealthyAging2020 și prin Programul Operațional COMPETE 2020-Pentru Competitivitate și internaționalizare și fonduri naționale portugheze prin FCT-Fundação para a Ciência ea Tecnologia, în cadrul proiectelor POCI-01-0145-FEDER-032316, POCI-01-0145-FEDER-029621, POCI-01-0145- FEDER030712, PTDC/MED-NEU/3644/2020 și UIDB/04539/2020. JDM și LF sunt susținute de bursa de doctorat SFRH/BD/146409/2019 și, respectiv, SFRH/BD/148263/2019.

Declarația Comitetului de revizuire instituțională: Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat: Nu se aplică.

Declarație de disponibilitate a datelor: Nu se aplică.

Conflicte de interese: Autorii nu declară interese financiare concurente sau orice conflict de interese.

Referințe

1. Klionsky, DJ; Emr, SD Autophagy este o cale reglementată de degradare celulară. Știință 2000, 290, 1717–1721. [CrossRef][PubMed]

2. Zhang, H.; Baehrecke, EH Eaten alive: Noi perspective asupra autofagiei din sisteme model multicelulare. Trends Cell Biol. 2015,25, 376–387. [CrossRef] [PubMed]

3. Deretic, V.; Saitoh, T.; Akira, S. Autofagia în infecție, inflamație și imunitate. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 722–737.[CrossRef] [PubMed]

4. Okamoto, K. Organellophagy: Eliminarea blocurilor celulare prin autofagie selectivă. J. Cell Biol. 2014, 205, 435–445.[CrossRef]

5. Mizushima, N. Autophagy: Process and function. Genes Dev. 2007, 21, 2861–2873. [CrossRef]

6. Ahlberg, J.; Marzella, L.; Glaumann, H. Absorbția și degradarea proteinelor de către lizozomi izolați de ficat de șobolan. Sugestie de cale amicroautofagică de proteoliză. laborator. Investig. J. Tech. Metode Pathol. 1982, 47, 523–532.

7. Kaushik, S.; Cuervo, AM Autofagia mediată de Chaperone: O modalitate unică de a intra în lumea lizozomului. Trends Cell Biol. 2012, 22.407–417. [CrossRef]

8. Kaushik, S.; Massey, AC; Mizushima, N.; Cuervo, AM Activarea constitutivă a autofagiei mediate de însoțitori în celulele cu macroautofagie afectată. Mol. Biol. Cell 2008, 19, 2179–2192. [CrossRef]

9. Klionsky, DJ Autophagy: De la fenomenologie la înțelegerea moleculară în mai puțin de un deceniu. Nat. Pr. Mol. Cell Biol. 2007,8, 931–937. [CrossRef]

10. Kim, J.; Kundu, M.; Viollet, B.; Guan, K.-L. AMPK și mTOR reglează autofagia prin fosforilarea directă a Ulk1. Nat.Cell Biol. 2011, 13, 132–141. [CrossRef]

11. Zahari, M.; Ganley, IG Complexul ULK1 la mamifer și inițierea autofagiei. Eseuri Biochim. 2017, 61, 585–596. [CrossRef][PubMed]

12. Hosokawa, N.; Hara, T.; Kaizuka, T.; Kishi, C.; Takamura, A.; Miura, Y.; Iemura, S.; Natsume, T.; Takehana, K.; Yamada, N.; et al. Asocierea mTORC1 dependentă de nutrienți cu complexul ULK1-Atg{13-FIP200 necesar pentru autofagie. Mol. Biol. Cell 2009, 20,1981–1991. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com