Macroautofagia și mitofagia în tulburările neurodegenerative: Concentrați-vă pe intervențiile terapeutice partea 3

3.3. Boala Huntington

Boala Huntington (HD) este o boală neurodegenerativă moștenită autosomal dominantă, caracterizată prin disfuncție cognitivă, tulburări psihice și comportamentale, mișcare motrică involuntară și, ulterior, demență [248,249].

Boala Huntington este o boală genetică care provoacă adesea simptome precum modificări ale formei corpului, tulburări de mișcare și declin cognitiv. Din cauza efectelor bolii asupra creierului, problemele de memorie sunt adesea o preocupare pentru pacienți și familiile acestora. Deși aceasta este o problemă provocatoare, adaptarea și sprijinul proactiv pot ajuta la atenuarea simptomelor și la îmbunătățirea calității vieții.

În primul rând, este important de menționat că boala Huntington în sine nu este singura sursă de probleme de memorie. Ca în cazul oricărei boli, există multe modalități prin care pacienții pot lupta împotriva bolii, cum ar fi controlul alimentației, menținerea unui stil de viață sănătos și odihna suficientă. Deși aceste măsuri nu pot vindeca boala, ele pot reduce problemele de memorie cauzate de boală.

În al doilea rând, sprijinul membrilor familiei, prietenilor, comunității și echipelor medicale joacă un rol vital în recuperarea memoriei pacienților lui Huntington. Membrii familiei pot ajuta pacienții să-și amintească timpul și să facă aranjamente zilnice și, de asemenea, ar trebui să ofere pacienților suficientă înțelegere și încurajare pentru a-i face pe pacienți să simtă că nu sunt singuri. Echipa medicală poate oferi ajutor profesional și poate adopta unele tratamente neuroprotectoare, inclusiv medicamente, kinetoterapie etc.

În fine, atitudinea pacientului și calitatea psihologică au și ele un impact direct asupra recuperării memoriei. Pacienții ar trebui să învețe să facă față în mod activ bolii. Deși poate părea dificil, memoria poate fi restabilită prin eforturi continue și comunicare.

Pe scurt, boala Huntington are un anumit impact asupra memoriei pacientului, dar nu trebuie să renunțăm la ajutor și tratament. Cu compania rudelor și prietenilor și sprijinul echipei medicale, pacienții pot inversa impactul bolii asupra memoriei și pot recăpăta partea bună a vieții prin coping activ și diverse mijloace. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria. Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, apariția disfuncțiilor cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe cunoașteți modalități de îmbunătățire a funcției creierului

HD provoacă selectiv neurodegenerarea neuronilor spinoși medii (MSN) în striat, mai precis, în caudat și putamen, cu o direcție dorsomedială față de ventrolaterală [250].

Mai târziu în boală, cortexul parietal este, de asemenea, afectat în mare măsură, în timp ce neurodegenerarea în alte regiuni ale creierului, și anume cerebelul, talamusul și substanța albă, a fost, de asemenea, descrisă [251].

Cauza genetică a HD este o mutație de expansiune repetată a trinucleotidelor citozină, adeninei și guaninei (CAG) în regiunea de codificare a genei HTT exprimată în mod ubicuu (cu 36 de repetări CAG fiind pragul patologic), care codifică o poliglutamină N-terminală anormal de lungă (poliQ). ) tract [252].

Expansiunea poliQ duce la agregarea mutantă a HTT (mHTT), care are ca rezultat disfuncții mitocondriale și sinaptice, manipularea mitocondrială alterată de Ca2+, stresul reticulului endoplasmatic (ER), transcripția genetică afectată și traducerea proteinelor, căile de eliminare a proteinelor inhibate și pierdere neuronală [253]. Depunerea anormală a mHTT pliat greșit în nucleu (formând corpuri de incluziune) și regiunile perinucleare/citoplasmice subcelulare este o altă caracteristică HD.

Aceste agregate cuprind în cea mai mare parte fragmente N-terminale ale HTT poliQ-expanded, așa cum se arată în nucleii neuronali și nevrite distrofice în cortexul și striatul pacienților cu HD [254,255].

Aceste incluziuni sunt îmbogățite cu ubiquitină și HTT ubiquitinat, componente ale UPS și însoțitori, cum ar fi proteinele de șoc termic [254], reflectând o deficiență generalizată în degradarea mHTT mediată de UPS.

Într-adevăr, funcția UPS este diminuată în diferite modele HD, ceea ce poate fi explicat prin sechestrarea proteazomului de către agregatele mHTT [256].

3.3.1. Autofagie în HD

Două motive presupuse de țintire a CMA asemănătoare KFERQ au fost identificate în proteina HTT: unul la aminoacizii 99-103 (KDRVN) și unul la aminoacizii 248-252 (NEIKV). După fosforilare la Ser16, capătul N-terminal (14-LKSFQ{-18) este considerat un al treilea motiv asemănător KFERQ [257].

În timp ce HTT normal este degradat de UPS, poliQ-HTT este o țintă pentru degradarea CMA, deoarece lizozomii intacți purificați au arătat fragmente mHTT într-o manieră dependentă de LAMP2 [257].

Cu toate acestea, degradarea mHTT dependentă de CMA este mai puțin eficientă. Acest lucru poate fi explicat prin întârzierea mediată de expansiune poliQ a transportului mHTT CMA prin membrana lizozomală, ducând la acumularea în citosol.

În plus, LAMP2A și Hsc70 pot interacționa puternic cu poliQ-HTT, ceea ce duce la blocarea traficului căii CMA [257]. Cu toate acestea, expresia ARNm LAMP2 este crescută în nucleul caudat al pacienților cu HD, ceea ce este în concordanță cu nivelurile crescute de proteină LAMP2 și inducerea concomitentă a CMA în celulele pacientului HD și modelele de șoarece [258], sugerând o încercare de a crește activitatea acestui sistem.

Într-adevăr, poliQ-HTT de lungime completă este vizat în primul rând macroautofagiei, în timp ce fragmentele N-terminale ale HTT sunt țintite selectiv către CMA [37]. Interesant, șoarecii R6/2 HD au prezentat o formare de incluziune redusă și fenotipuri HD îmbunătățite după ce fragmentul mHTT N-terminal a fost țintit către calea CMA.

În plus, clearance-ul fragmentelor N-terminale fosforilate ale poliQ-HTT depinde de proteinele LAMP2A și Hsc70 [259]. Fibroblastele de la pacienți cu HD, celulele Hdhknock-in striatale și șoarecii pre-simptomatici HTT Q111 knock-in au arătat o activitate CMA crescută [258].

Această creștere a activității CMA nu a fost susținută atunci când șoarecii în vârstă au devenit simptomatici. Mai mult, o scădere semnificativă a LAMP-2O colorare a fost detectată la șoarecii mai bătrâni HTT Q111 knock-in [258].

Deoarece localizarea LAMP-2A și activitatea CMA sunt reglate de compoziția lipidică la nivelul membranei lizozomale, iar metabolismul lipidic alterat are loc în HD [260], modificările homeostaziei lipidelor ar putea contribui la disfuncția HD în CMA. Astfel, pentru a compensa o funcționare defectuoasă. calea macroautofagiei, neuronii HD ar putea regla CMA.

Cu toate acestea, lizozomii competenți CMA sunt mai puțin eficienți la degradarea substraturilor în timp, în timp ce poliQ-HTT interferează cu absorbția de încărcături LAMP-2A și Hsc70 și acumularea de lipide. Ca o încercare de a menține proteostaza normală, deoarece degradarea proteinelor mediată de UPS și CMA eșuează, macroautofagia poate fi suprareglată în HD [261].

PolyQ-HTTis vizat pentru clearance-ul autofagic, sugerând selectivitatea macroautofagiei față de HTT patogen [262]. Cu toate acestea, căile de degradare a UPS și autofagiei sunt compromise semnificativ în HD, ceea ce duce la acumularea de agregate poliQ-HTT, ducând în cele din urmă la disfuncție neuronală și moarte [263].

În plus, eșecul progresiv al căilor de degradare și proteostazia duc la acumularea de organele deteriorate, cum ar fi mitocondriile și ER. Interesant este că, pe lângă agregatele poliQ-HTT care sunt un substrat pentru degradarea mediată de autofagie, proteina HTT este implicată suplimentar în reglarea căii autofagiei [264], așa cum este descris mai jos în această secțiune.

În plus, HTT are un rol în transportul axonal al autofagozomilor, așa cum sugerează studiile imagistice cu celule vii în neuronii striatali. După atât pierderea HTT, cât și expresia mHTT, s-a observat scăderea transportului autofagozomului și inhibarea ulterioară a degradării substratului [265].

Biopsiile cerebrale de la pacienții cu HD au arătat anomalii semnificative în compartimentele căii veziculo-endocitare, cu proliferare anormală a corpurilor multiveziculare, endozomilor și lizozomilor, însoțită de perturbarea aparatului Golgi și dezorganizarea RE [266].

În mod concordant, neuronii striatali din creierul pacienților cu HD colorați pentru HTT au arătat creșteri semnificative ale organelelor asemănătoare endozom-lizozomului și structurilor tubuloveziculare pozitive pentru HTT [255]. HTT normal acționează ca o proteină de schelă pentru autofagia selectivă, deoarece HTT poate interacționa fizic cu p62 pentru a facilita asocierea sa cu LC3-II și substraturi ubicuitinate.

HTT se poate lega și de ULK1, eliberând ULK1 din reglarea negativă de către mTOR [267]. Într-adevăr, sa demonstrat că ULK1 are activitate redusă în modelele celulare și animale HD (Q175) [268,269].

Mai mult, HTT poate contribui la transportul microtubular al autofagozomilor, care este esențial pentru fuziunea autofagozom-lizozom [265]. Într-adevăr, diferite tipuri de celule, cum ar fi neuronii primari, liniile celulare striatale, fibroblastele și hepatocitele de la două modele de șoarece HD și limfoblastele derivate de la pacienți cu HD au prezentat un număr crescut de vacuole autofagice fără o degradare mediată de autofagie crescută [260].

În plus, două modele de șoareci HD, R6/2 (care exprimă exonul 1 al genei HTT umane cu ~ 150 de repetări CAG) și șoarecii YAC128 (șoareci cromozomi artificiali transgenici de drojdie (YAC) care exprimă gena HTT umană de lungime completă cu 128 de repetări CAG) au arătat în mod specific. niveluri crescute ale markerilor autofagiei p62 și LC3-II în striat la o vârstă mai înaintată (18 luni) [270], sugerând deficit(e) în degradarea proteinelor mediată de autofagie.

În schimb, agregatele poliQ-HTT pot sechestra mTOR, ducând la inducerea autofagiei [271]. O posibilă explicație pentru această contradicție este o modificare substanțială a recunoașterii încărcăturii macroautofagiei în celulele HD, care are ca rezultat formarea de autofagozom „gol” [260].

Autofagozomii au o cantitate redusă de încărcătură citosolică în interior, posibil din cauza interacțiunii anormale p62-polyQ-HTT, ceea ce duce la o rată redusă de degradare a proteinei în probele HD [260], ceea ce poate duce la efecte dăunătoare grave asupra homeostaziei celulare și pierderea neuronală ulterioară.

Activarea compensatorie a macroautofagiei ca răspuns la agregatele poliQ-HTT poate fi o abordare importantă pentru supraviețuirea neuronului HD. Organelele sunt răsturnate de macroautofagie, necesitând recunoașterea membranelor vizate de către mașina de autofagie.

Deoarece poliQ-HTT poate interacționa cu diferite membrane de organele [264,271], poliQ-HTT poate interfera cu recunoașterea organelelor folosind vacuole autofagice. În concordanță cu această ipoteză, celulele HD arată o acumulare de mitocondrii defecte, ceea ce sugerează că mitocondriile compromise nu sunt recunoscute eficient sau marcate până la autofagie.

În plus, poliubiquitinarea este o altă modalitate prin care agregatele proteice să fie degradate prin macroautofagie, iar poliQ-HTT se poate lega de agregatele proteice poliubiquitinate, ceea ce poate limita recunoașterea lor de către sistemul autofagiei [262].

Mai multe studii au arătat că HTT interacționează cu proteinele asociate autofagiei influențând indirect calea autofagiei. Clearance-ul incluziunilor poliubiquitinate este mediat de receptorul autofagic selectiv, p62, care poate exista în agregatele mHTT poliubiquitinate [272].

O înveliș de proteine ​​p62 și LC3 poate înconjura mHTTaggregate pentru a promova recrutarea la autofagozomi, în timp ce knock-downul p62 duce la moartea celulară crescută în prezența mHTT [273]. Nivelurile de expresie p62 sunt diminuate în creierul modelului de șoarece HD R6/1, ca urmare a scăderii sintezei proteinelor, în stadiul incipient al patologiei.

Cu toate acestea, în stadiile târzii, p62 se acumulează în hipocampul striatumand [274]. Celulele striatale STHdhQ111/Q111, derivate de la șoareci HD knock-in, au prezentat, de asemenea, niveluri crescute de p62, ca răspuns la stresul proteotoxic [275]. Astfel, p62 poate lega agregatele mHTT și se acumulează progresiv în șoarecii HD și nucleii celulari ai pacientului, contribuind la apariția simptomelor HD.

Anterior, Kurosawa și colegii săi au arătat că epuizarea p62 la trei modele de șoareci HD (șoareci R6/2, HD190QG și HD120QG) a îmbunătățit fenotipurile HD și speranța de viață, arătând incluziuni nucleare reduse și incluziuni citoplasmatice crescute ale mHTT [276].

Receptorul selectiv de autofagie NBR1, care sechestrează agregatele proteice, are o funcție și o structură similare cu p62 și s-a demonstrat că interacționează cu p62 [277]. După cum sa explicat mai înainte, mHTT formează incluziuni nucleare cu p62, ceea ce duce la neurotoxicitate.

Spre deosebire de ceea ce se întâmplă cu p62, NBR1 nu se acumulează în nucleii neuronali sau într-un stadiu tardiv al HD la șoareci sau la pacienți [274], sugerând că NBR1 poate prelua acumularea nucleară p62 pentru a menține o rată de bază a macroautofagiei selective.

Proteina adaptorproteină FYVE legată de autofagie (ALFY) acționează ca o schelă pentru agregate, p62 și autofagozom și are un rol central în degradarea autofagică a agregatelor mHTT [278].

În mod concordant, expresia ARNm ALFY este scăzută în nucleul caudat al pacienților cu HD [279]. Adaptorul autofagic OPTN poate acționa și ca un receptor autofagic, care recunoaște și promovează clearance-ul autofagic al agregatelor proteice [280]. OPTNpermite clearance-ul incluziunii mHTT intranucleare prin autofagie selectivă [281].

În mod intrigant, OPTN arată un model de expresie specific celulei în striat, care este legat de modelul de pierdere neuronală în această regiune a creierului HD [282]. În plus, supraexpresia OPTN a redus agregarea mHTT prin autofagie selectivă crescută [283]. Proteina care interacționează cu toll (Tollip) este o altă proteină selectivă a receptorului de marfă autofagie cu funcție de clearance-ul agregatului proteic [284].

Un studiu care utilizează linia celulară stabilă Neuro2a care exprimă mHTT (HD60Q și HD150Q) a arătat că Tollip se asociază cu peptide N-terminale derivate din mHTT, stimulând agregarea acestora și sporind clearance-ul lor prin autofagie, protejând celulele de proteotoxicitate [285].

În plus, striatul și cortexul de la șoarecii HD R6/2 au prezentat proteina Tollip în incluziunile nucleare [286]. După cum sa estimat, epuizarea Tollip a dus la moartea celulelor, în timp ce supraexpresia Tollip a îmbunătățit clearance-ul agregatului [284].

Astfel, acționând ca mediator al autofagiei selective asociate cu HD, Tollip ar putea fi un bun candidat pentru o strategie terapeutică HD. Beclin 1 este un regulator major al autofagiei, ale cărui niveluri sunt reduse odată cu îmbătrânirea.

Beclin 1 poate fi recrutat în agregatele mHTT, reducându-și activitatea și contribuind în continuare la disfuncția autofagiei în HD [287]. Un studiu realizat de Ashkenazi și colegii săi, folosind șoareci HD-N171-82Q (exprimând primii 171 de aminoacizi ai HTT uman) și fibroblaste primare de la pacienți cu HD, a arătat că mHTT întrece ataxina 3 în legarea Beclin1, evitând activarea acestuia [288] ].

Aceasta este o proteină specifică striatală și un activator Beclin 1 care recrutează Beclin 1 departe de Bcl-2, prevenind acțiunea sa inhibitoare. Cu toate acestea, mHTT poate inhiba interacțiunea Rhes cu Beclin 1, reducând rolul său în promovarea autofagiei [289].

În schimb, supraexpresia Beclin 1 a crescut clearance-ul agregat mHTT și a redus leziunile neuronale [287]. Expresia Beclin-1 în creierul uman scade treptat odată cu vârsta [287], precum și scăderea traficului de proteine ​​lizozomiale LAMP2 [8]. Interesant este că fibroblastele pacienților cu HD urmează același model [288].

Cu toate acestea, Beclin-1pare să se acumuleze în incluziuni poliQ-HTT în șoarecii transgenici R6/2 HD și creierul pacienților cu HD [287], demonstrând o afectare specifică regiunii. Fibroblastele embrionare din Q111-Htt knock- la șoarecii HD au prezentat un număr crescut de picături de lipide și a redus semnificativ asocierea picăturilor de lipide cu HDautofagozomi [260], ceea ce poate contribui la stocarea intracelulară afectată a lipidelor observată în HD.

Agregatele PolyQ-HTT au sechestrat, de asemenea, mTOR, așa cum sa observat în celulele COS-7 care exprimă mutantul (Q74) huntingtin exonul 1, țesutul cerebral al șoarecilor care exprimă mHTT (Q82) și țesutul cerebral din caudatul și putamenul pacientului cu HD [271].

În plus, activitatea ULK1 este, de asemenea, scăzută în creierul șoarecilor zQ175 HD, deoarece substraturile ULK1 precum Beclin{3}} și ATG14 sunt mai puțin fosforilate, împreună cu redistribuirea ULK1 într-o fracție insolubilă unde a fost găsit mHTT agregat [269]. Mai mult, Metzger și colegii au arătat că polimorfismul V471A din ATG7 este legat de o formă anterioară a HD [290].

După cum s-a descris anterior în această revizuire, TFEB este un factor de transcripție reglator principal al căii autofagie-lizozom (biogeneză lizozomală și autofagie), care s-a dovedit a fi reglată în sus de receptorul-gamma activat de proliferatorul peroxizomal (PGC)-1alfa [ 291], un membru al coactivatorilor de transcripție care joacă un rol central în reglarea metabolismului energetic celular, a biogenezei mitocondriale și a termogenezei adaptive. Șoarecii transgenici N171-82Q HD au prezentat expresie și activitate anormală a TFEB, sugerând că semnalizarea TFEB este afectată în HD [291].

În mod corespunzător, TFEB poate promova clearance-ul poliQ-HTT [291], care subliniază TFEB ca un posibil obiectiv terapeutic pentru HD sau alte boli cu acumulare de agregat proteic.

Prin urmare, este necesar să se înțeleagă în continuare disfuncția autofagiei în HD, deoarece prevenirea acumulării mHTT și/sau îmbunătățirea proteostazei neuronale poate constitui oportunități terapeutice relevante în HD.

3.3.2. Mitofagia în HD

Studiile anterioare au raportat defecte ultrastructurale în mitocondriile izolate din țesutul cortical HD post-mortem și funcția oxidativă compromisă și sinteza ATP în purtătorii HD pre-simptomatici [292], sugerând că disfuncția mitocondrială este un mecanism patogen precoce relevant.

Celulele mutante HD și neuronii striatali și corticali izolați de la șoarecii transgenici YAC128 au prezentat bioenergetică mitocondrială alterată, inclusiv disfuncția piruvat dehidrogenază (PDH) [293], precum și dereglarea ∆ψm [294], creșterea producției de ROS mitocondriale și [295] crescute. 4}} asimilarea în mitocondriile izolate de la șoareci R6/2 presimptomatici și YAC128 [296].

În plus, am arătat rezultate mitocondriale similare în limfoblastele umane HD [297]. Modificări profunde ale ∆ψm asociate cu evenimente apoptotice și niveluri reduse de ATP au fost, de asemenea, observate la cibrizii HD simptomatici (un model periferic ex-vivo obținut din fuziunea trombocitelor umane HD cu celulele rho0 sărăcite în ADNmt) și în B umane HD. -limfocite [298–300].

În mod similar, în comparație cu celulele WT, celulele striatale STHdhQ111/Q111 au prezentat o reducere semnificativă a ∆ψm după creșterea concentrațiilor de Ca2+ [301]; în cazul neuronilor striatali primari derivați de la șoareci YAC128, ∆ψm redus și manipularea mitocondrială redusă de Ca2+a avut loc din cauza supraîncărcării citosolice de Ca2+ după activarea selectivă a receptorilor N-metilD-aspartat (NMDA) [302] ].

În plus, morfologia și traficul mitocondrial anormal au fost observate în specimenele de creier post-mortem ale pacienților cu HD și limfoblastele umane HD [303]. Am arătat anterior că trombocitele mitocondriale ale pacienților cu HD au prezentat o activitate redusă a citrat sintetazei la purtătorii de HD pre-simptomatici și Cx-I la purtătorii HD pre-simptomatici și simptomatici [304].

Prin aceasta, mitocondriile cerebrale izolate din nucleul caudat al pacienților cu HD [305] și din diferite celule HD (celule neuroblastom umane; celule striatale STHdhQ111/Q111), modele animale (șoarece Hdh(CAG)150knock-in) au arătat fragmente HTT în contact apropiat. cu mitocondrii [304,306], sugerând un efect direct al mHTT asupra funcției mitocondriale.

Într-adevăr, mHTT poate provoca efecte directe prin interacțiunea fizică cu organele și proteinele asociate și alte efecte indirecte asupra mitocondriilor și metabolismului energetic prin dereglarea transcripțională (de exemplu, prin interferarea cu activitatea transcripțională PGC-1alfa).

Astfel, potențialul anormal al membranei mitocondriale (∆ψm), stresul oxidativ, fosforilarea oxidativă afectată (OXPHOS) și pierderea dinamicii mitocondriale, însoțite de modificări ale morfologiei mitocondriale și/sau scăderea biogenezei, favorizează acumularea de mitocondrii deteriorate în HD [307].Abnormal. eliminarea mitocondriilor disfuncționale observate în HD sugerează o deteriorare a mitofagiei. S-a observat că nivelurile de mitofagie bazală sunt reduse la șoarecii DG ofHD încrucișați cu linia de șoarece mito-Keima [308].

Mai mult, un studiu recent a arătat că mitofagia este afectată în celulele striatale STHdhQ111/Q111 [309]. Acești autori au arătat că mHTT afectează inițierea procesului de mitofagie, precum și recrutarea receptorilor de mitofagie și interacțiunea acestuia cu LC3-II în timpul mitofagiei [309].

După cum sa explicat mai devreme, mitofagia PINK1-mediată de Parkin începe cu stabilizarea PINK1 la OMM-ul mitocondriilor deteriorate pentru a recruta Parkin. În nucleul caudat de la pacienții cu HD, expresia ARNm a PINK1 este semnificativ scăzută [310].

Fragmentarea mitocondrială crescută [311] și încorporarea ineficientă a mitocondriilor în autofagozomi [265] sunt caracteristici HD; astfel, scăderea PINK1 poate exacerba recrutarea disfuncțională a autofagozomilor în celulele HD. În mod corespunzător, supraexpresia PINK1 în muștele HD și celulele STHdhQ111/Q111 s-au dovedit a fi protectoare în aceste modele [312].

În plus, fibroblastele HD juvenile au prezentat niveluri crescute de Parkin [313]. Deși există o anumită lipsă de informații cu privire la modificările mitofagiei dependente de PINK1/Parkin în HD, activarea acesteia poate constitui o abordare terapeutică interesantă.

Mai mult, mHTT poate interacționa cu Drp1, ducând la creșterea activității GTPazei Drp1 și, prin urmare, la creșterea fisiunii mitocondriale, determinând o funcție mitocondrială redusă [303]. Recent, colegii de la Aladdinand au aratat ca fibroblastele pielii de la pacientii cu HD juvenili au un nivel semnificativ mai scazut de proteine ​​de fuziune si fisiune mitocondriala si ramificare redusa in reteaua lor mitocondriala.

În plus, fibroblastele HD juvenile au evidențiat o activitate proteazomală mai mare, care a fost asociată cu o expresie crescută a genelor și proteinei Parkin, precum și o degradare proteazomală crescută a proteinei de fuziune mitocondrială Mfn1 în celulele bolnave [313].

Aceste date sugerează că extinderea mHTT este legată de creșterea activității proteazomală și de schimbarea mai rapidă a substraturilor specifice ale sistemului ubiquitină-proteazom pentru a proteja celulele, ceea ce ar putea contribui la modificarea dinamicii mitocondriale în fazele incipiente ale bolii.

For more information:1950477648nn@gmail.com