Mahanimbina a îmbunătățit deficitele de memorie legate de îmbătrânire la șoareci prin transmisie colinergică îmbunătățită și stres oxidativ suprimat, niveluri de amiloid și neuroinflamație Partea 3

3.4. Mahanimbina a inhibat A 1-40 și A 1-42 în creierul șoarecelui în vârstă

Figura 5A arată efectul mahanimbinei împotriva nivelurilor A 1-40 din omogenatul creierului de șoareci în vârstă. Nu a existat o diferență considerabilă în nivelul A 1-40 la șoarecii martor în vârstă (0,58 ± 0.06 pg/mL) în comparație cu șoarecii martor tineri ({{ 9}}.43 ± 0,04 pg/mL).

Pulpa creierului joacă un rol foarte important în corpul nostru și în memorie. Ele sunt direct legate de creierul nostru și pot promova sănătatea fizică și pot îmbunătăți funcția creierului.

Pulpa creierului este un lichid produs de creierul nostru. Conține o mulțime de nutrienți și proteine ​​care pot ajuta la menținerea funcționării normale a creierului. Pe de altă parte, pulpa creierului poate promova și creșterea și repararea neuronilor, făcându-ne creierul mai sănătos.

În același timp, pulpa creierului poate ajuta și la îmbunătățirea memoriei. Creierul este partea principală a memoriei noastre, iar nutrienții din pulpa creierului pot fi folosiți direct în creier. Acești nutrienți pot promova legătura dintre celulele nervoase, ajutându-ne astfel să ne amintim și să gândim mai bine.

Pe lângă pulpa creierului, alte practici ne pot ajuta să ne îmbunătățim memoria. De exemplu, faceți mai multe activități mentale, acordați atenție dietei și dormiți suficient. Aceste practici ne pot face creierul mai activ și mai sănătos, îmbunătățind astfel memoria.

Pe scurt, pulpa creierului este o parte indispensabilă a sănătății noastre fizice și a creierului. Poate ajuta la menținerea sănătății noastre fizice și la îmbunătățirea memoriei. Prin urmare, ar trebui să acordăm mai multă atenție sănătății și nutriției pulpei creierului pentru a ne face mai sănătoși, mai inteligenți și mai activi! Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece poate regla și echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelului de acetilcolină și a factorilor de creștere, care sunt foarte importanți pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul obține suficientă nutriție și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Cu toate acestea, tratamentul cu mahanimbină 1 mg/kg și 2 mg/kg a scăzut semnificativ (0,38 ± 0.03 pg/mL, p < 0.{ {10}}5; 0,35 ± 0,03 pg/mL, respectiv p < 0,01) nivelul A 1-40 atunci când este asociat cu controlul în vârstă.

Figura 5B reprezintă potențialul mahanimbinei în suprimarea nivelului A 1-42 din creierul șoarecilor în vârstă. Nivelul de A 1-42 a fost considerabil mai mare la controlul în vârstă (524,9 ± 11,11 pg/mL, p < 0,001) atunci când este raportat la controlul tânăr (209,2 ± 10,81 pg/mL).

Tratamentul cu mahanimbină 1 și 2 mg/kg, totuși, s-a redus semnificativ (313,2 ± 8,72 pg/mL, p < 0.{001; 187,3 ± 7,97 pg/mL, respectiv p < 0,001) nivelul A 1-42 în comparație cu grupul de control în vârstă.

3.5. Mahanimbine a inhibat BACE-1 Activitatea și expresia în creierul în vârstă de șoarece

Figura 6A evidențiază efectul mahanimbinei asupra activității BACE-1. Activitatea BACE-1 a fost semnificativ crescută în grupul de control în vârstă (63.996 ± 6608 RFU/unitate; p < 0,05) în comparație cu controlul tânăr (41.632 ± 4532 RFU/unitate).

Cu toate acestea, administrarea a 1 și 2 mg/kg de mahanimbină a inhibat în mod comparabil (p < 0.{05 și p < 0,01;respectiv) activitatea BACE-1 în comparație cu persoanele în vârstă grup de control.

Valoarea activității BACE-1 a fost de 43.210 ± 3629 RFU/unitate în grupul de mahanimbină de 1 mg/kg și de 40.362 ± 2988 RFU/unitate în grupul tratat cu mahanimbină de 2 mg/kg.

Pentru a valida activitatea BACE-1 în omogenatul cerebral, expresia genei BACE-1 a fost cuantificată folosind metoda RT-PCR. Figura 6B prezintă efectul mahanimbinei asupra expresiei genei BACE-1.

Analiza statistică a expresiei BACE{{{{0}} în omogenat cerebral a arătat că grupul de control în vârstă a afișat o expresie BACE{-1 semnificativ mai mare (1,44 ± 0,03; p < 0,001) atunci când este legat de controlul tânăr.

Tratamentul cu 1 și 2 mg/kgmahanimbină a redus semnificativ expresia BACE-1 (1,19 ± 0.04 (p <0.01) ,1,03 ± 0,07 (respectiv p < 0,001) când se potrivesc cu controlul în vârstă. Din descoperiri, administrarea unei doze mari de 2 mg/kg mahanimbină a arătat o prevenire mai mare împotriva activității și expresiei BACE-1.

3.6. Efectele mahanimbinei asupra activității totale a ciclooxigenazei (COX) și exprimării COX-2 în creierul șoarecilor în vârstă

Capacitatea mahanimbinei de a suprima neuroinflamația este indicată de activitatea redusă a activității COX totale în omogenatul creierului. Figura 7A arată activitatea COX totală în grupul de control în vârstă a crescut semnificativ (27,96 ± 0,89 nmol/min/mL; p < 0.001) comparativ cu martor tânăr (12,34 ± 0.{07 nmol/min/mL). Tratamentul cu mahanimbine la 1 mg/kg a redus semnificativ activitatea COX totală (18,87 ± 0,53 nmol/min/mL; p < 0,001) în comparație cu controlul în vârstă, dar nu a existat o diferență considerabilă cu 2 mg/kg de mahanimbină (26,84 ± 0,37). nmol/min/mL) comparativ cu controlul în vârstă.

4. Discuție

Rezultatele acestor studii au demonstrat că mahanimbina îmbunătățește funcțiile cognitive la șoarecii în vârstă. Aceste concluzii au precizat că administrarea de mahanimbine a influențat funcțiile de învățare și memorie ale șoarecilor în vârstă prin reducerea stresului oxidativ, creșterea nivelului de antioxidanti, îmbunătățirea activității colinergice, depunerea atenuată de A, scăderea activității BACE-1 și reducerea activității COX totale. Este larg acceptat faptul că adulții de vârstă, ca și oamenii în vârstă, prezintă scăderi asociate cu îmbătrânirea funcțiilor cognitive cu afectarea memoriei [3,21,22].

Pe baza datelor MWM din prezentul studiu, tratamentul de treizeci de zile cu mahanimbine a îmbunătățit parametrii de memorie la șoarecii în vârstă, deoarece a scăzut șoarecii EL și SD, precum și a îmbunătățit timpul petrecut în cadranul vizat în comparație cu controlul în vârstă. Pe baza vitezei medii de înot a șoarecilor, nu a existat nicio diferență între grupuri.

Acest lucru a indicat că scăderea performanței la șoarecii bătrâni nu a fost cauzată de deficiențe perceptuale, cum ar fi viziunea sau debitele motorii, iar câștigul de performanță produs de mahanimbine nu a fost cauzat de accelerația înotului. Din descoperirile MWM, mahanimbina reprezintă prima dovadă a ameliorării deficitelor cognitive la șoarecii în vârstă.

O creștere a stresului oxidativ este raportată în timpul îmbătrânirii. Stresul oxidativ este cauzat de un dezechilibru între generarea și eliminarea ROS, care implică un rol semnificativ în bolile legate de vârstă [23]. Prevenirea stresului oxidativ și menținerea stării oxidative sunt esențiale pentru funcționarea fiziologică optimă și prevenirea bolilor legate de vârstă [24].

Antioxidanții sunt considerați un sistem de protecție în creierul unui șobolan în timpul îmbătrânirii [25] și, prin urmare, aportul de suplimente cu antioxidanti ar putea proteja împotriva efectelor ROS care inspiră progresia a numeroase boli cronice [26]. Rezultatele noastre prezente au verificat efectul antioxidant al mahanimbinei la șoarecii în vârstă. Nivelul scăzut de malondialdehidă (MDA) în omogenatul creierului de șoareci în vârstă tratați cu mahanimbină, în comparație cu martorii în vârstă, indică inversarea activității ROS în grupurile tratate.

MDA este unul dintre intermediarii primari în deteriorarea radicalilor liberi, care are ca rezultat stresul oxidativ [27]. De asemenea, obstrucționează funcția cerebrală prin perturbarea echilibrului neuronilor inhibitori și excitatori din creier [28]. În plus, rezultatele noastre au arătat o creștere a nivelului redus de glutation (GSH) la șoarecii în vârstă tratați cu mahanimbină, comparativ cu controlul în vârstă.

Aceste rezultate au precizat că mahanimbina a îmbunătățit funcțiile de captare a radicalilor liberi la șoarecii în vârstă. Acest lucru se poate datora faptului că mahanimbinele elimină activitatea radicalilor liberi și restaurează nivelurile de GSH. Pe baza unui raport anterior, reglarea în jos a GSH a fost evidentă în organele șobolanilor în vârstă, potrivite cu cele ale șobolanilor mai tineri [29]. GSH este un antioxidant endogen care protejează împotriva daunelor produse de radicalii liberi de oxigen. Mahanimbine pare să aibă capacitatea de a crește nivelul de GSH pentru a contracara stresul oxidativ în creierul îmbătrânit.

Constatările noastre prezente au fost în concordanță cu rapoartele anterioare care au observat proprietatea antioxidantă a carbazolalcaloizilor din frunzele de M. koenigii [30]. Aceste rezultate au sugerat cu tărie că potențialul antioxidant al mahanimbinei s-a datorat scăderii nivelurilor de MDA în creierul șoarecilor în vârstă. Mahanimbine a scăzut probabil nivelurile de MDA datorită activității sale antioxidante, care a îmbunătățit performanța animalelor în sarcina MWM.

Memoria îmbunătățită la șoarecii în vârstă cu tratament cu mahanimbină se poate datora, de asemenea, îmbunătățirii transmisiei colinergice centrale prin creșterea nivelului de acetilcolină (ACh) și inhibarea activității acetilcolinesterazei (AChE) în creierul șoarecilor în vârstă. Atât ACh cât și AChE din sinapsă au fost asociate cu funcțiile de învățare și memorie [31]. Disfuncția memoriei este direct corelată cu o scădere a eliberării ACh la nivelul neuronilor [32]. Dintr-un raport anterior, o scădere cu 25% până la 30% a nivelurilor de ACh duce la o pierdere severă a memoriei în modelul animal AD [33].

Rezultatele prezente au evidențiat o scădere cu 50% a concentrației de ACh în creierul șoarecilor în vârstă în comparație cu șoarecii tineri, ceea ce ar fi putut duce la o pierdere mai gravă a funcției cognitive. Cu toate acestea, tratamentul cu mahanimbină a recuperat nivelul ACh la șoarecii în vârstă și a condus la o îmbunătățire a funcțiilor cognitive. Una dintre strategiile importante de creștere a funcției colinergice este inhibarea AChE.

Aceasta implică descompunerea ACh în colină în sinapsa neuronală, ceea ce provoacă deficit colinergic și contribuie la afectarea cognitivă [34]. Pe baza datelor AChE, tratamentul cu mahanimbină a scăzut semnificativ activitatea AChE în creierul șoarecilor în vârstă și, în același timp, a crescut concentrația de ACh în creier. Această constatare este paralelă cu studiul lui Kumar și colab. (2010) [35] prin aceea că inhibarea AChE ajută la creșterea activității ACh, care este una dintre principalele abordări în managementul AD.

Pe de altă parte, este bine cunoscut faptul că -amiloidul (A) este sintetizat continuu din precursorul său și catabolizat în condiții normale, în timp ce procesul de îmbătrânire duce la depunerea patologică a A, care rezultă dintr-un metabolism defectuos [36]. Acumularea de A. a indus anomalii ale funcției neuronale, ducând astfel la disfuncție cognitivă [37].

Consumul de suplimente alimentare poate ajuta la reducerea acumulării de A asociată îmbătrânirii, care este o metodă cheie pentru prevenirea deteriorării cognitive. Prin urmare, cantitatea de A 1-40 și A 1-42 a fost măsurată în omogenatul creierului de șoareci în vârstă suplimentați cu mahanimbină. A 1-40 denotă cea mai abundentă izoforma din țesutul cerebral, în timp ce A 1-42 arată o creștere considerabilă a creierului pacienților cu AD [38].

Nivelurile de A 1-40 și A 1-42 au fost semnificativ scăzute în grupul de șoareci în vârstă tratat cu mahanimbină, comparativ cu controlul în vârstă. În plus, prezentul studiu a evaluat și activitatea BACE-1, care este o enzimă care contribuie la formarea A [39].

A a fost produs din APP prin clivaj proteolitic de către -secretază (BACE-1) și urmat de -secretază [40]. Generarea lui A a fost inițiată de BACE-1; metabolizează APP la APP, capătul AN și un fragment C-terminal, C99.

Apoi, -secretaza produce A [41]. Studiul actual a arătat că administrarea orală a mahanimbinei la șoareci în vârstă a scăzut activitatea BACE-1 în comparație cu un martor în vârstă. Expresia genică a BACE-1 a fost, de asemenea, mai scăzută cu administrarea de mahanimbine, confirmând în continuare rezultatele obținute. Astfel, scăderea activității BACE-1 și expresia genei BACE-1 au redus în consecință formarea A și a atenuat semnificativ învățarea spațială și deteriorarea memoriei.

Studiul de față a studiat, de asemenea, efectul mahanimbinei asupra markerilor inflamatori, care au fost activitatea totală a COX și expresia COX-2. Din descoperirile noastre, șoarecii în vârstă au prezentat un nivel ridicat de activitate COX totală, dar tratamentul cu mahanimbină ar putea atenua activitatea COX totală la doar 1 mg/kg.

Cu toate acestea, expresia genei COX-2în creierul șoarecilor în vârstă nu a prezentat nicio diferență notabilă în comparație cu tinerii de control. Mai multe descoperiri epidemiologice leagă inflamația și îmbătrânirea pentru a prezice o varietate de fenotipuri de îmbătrânire, inclusiv modificări ale sănătății neuronale, metabolichomeostaza, compoziția corpului și senescența imună [5].

Prezentul studiu are unele limitări; Recent, câteva rapoarte au evidențiat că agenții antiinflamatori nu sprijină gestionarea AD. Mai mult, această evaluare inițială a dus la utilizarea unui model de șoarece, în care unele discrepanțe între șoareci și oameni s-ar putea datora diferitelor funcții ale celulelor microgliale, în special celulele microgliale care declanșează procesul inflamator și agravează AD, dar nici nu exprimă NOS și nici nu produc NO, ci protejează neuronii prin intermediul factori de creștere (FG) și factori neurotrofici (NF) la om [42]. Cu toate acestea, rezultatele actuale susțin evaluarea ulterioară a mahanimbinei pe ținte mai specifice, inclusiv funcțiile de memorie legate de îmbătrânire.

5. Concluzii

În general, studiul de față indică faptul că mahanimbine ar putea îmbunătăți învățarea și memoria spațială, deoarece a arătat EL și SD mai scurte și un timp îmbunătățit petrecut în cadranul vizat în timpul testului MWM la șoarecii în vârstă. În analiza biochimică, mahanimbina a scăzut nivelurile de MDA, AChE, A 1-40, A 1-42, BACE-1 și COX total, dar a crescut nivelul de GSH și ACh în creierul șoarecilor în vârstă, comparativ cu cei în vârstă. controale. În concluzie, mahanimbina ar putea proteja împotriva deficiențelor de învățare și memorie la șoarecii în vârstă prin atenuarea stresului oxidativ (MDA), depunerea de A 1-42, nivelul AChE și activitatea BACE-1 în timp ce crește antioxidantul (GSH) și ACh niveluri. Prin urmare, mahanimbina ar putea fi un potențial substitut pentru tratarea afecțiunilor legate de îmbătrânire. Cu toate acestea, aspectul mecanic al efectului neuroprotector al mahanimbinei pentru îmbunătățirea funcției cognitive trebuie evaluat în continuare.

Contribuții autor: Conceptualizare, VM; Analiză formală, VM, NSMA și SML; Achiziție de finanțare, VM, KR și ABAM; Investigație, VM, NSMA și KR; Metodologie, VM, NSMA, KR și SML; Administrarea proiectelor, VM, KR și ABAM; Supraveghere, VM și ABAM; Validare, VM, NSMA și KR; Scrierea-schiță originală, VM și KR; Scriere-revizuire și editare, VM, KR, SML și ABAM Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: Cercetătorul (Vasudevan Mani) dorește să mulțumească Decanatul de Cercetare Științifică, Universitatea Qassim, pentru finanțarea publicării acestui proiect.

Declarația Comitetului de evaluare instituțională: Acest studiu a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Comitetul de cercetare privind utilizarea etică în cercetare (număr de aprobare: UiTM Care-372014), UiTM, Malaezia.

Declarația privind disponibilitatea datelor: Datele prezentate în acest studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Mulțumiri: Cercetătorul (Vasudevan Mani) dorește să mulțumească Decanatul de Cercetare Științifică, Universitatea Qassim, pentru finanțarea publicării acestui proiect.

Conflicte de interese: Toți autorii declară că nu au niciun conflict de interese.

Referințe

1. Piskovatska, V.; Strilbytska, O.; Koliada, A.; Vaiserman, A.; Lushchak, O. Beneficiile pentru sănătate ale medicamentelor anti-îmbătrânire. Subcelulă. Biochem.2019, 91, 339–392. [PubMed]2. Rosenzweig, ES; Barnes, CA Impactul îmbătrânirii asupra funcției hipocampului: plasticitate, dinamica rețelei și cogniție. Prog.Neurobiol. 2003, 69, 143–179. [CrossRef]

3. Leite, MR; Wilhelm, EA; Jesse, CR; Brandão, R.; Nogueira, CW Efectul protector al cofeinei și al unui antagonist selectiv al receptorilor A2A asupra afectarii memoriei și stresului oxidativ la șobolanii în vârstă. Exp. Geront. 2011, 46, 309–315. [CrossRef] [PubMed]

4. Niu, X.; Zheng, S.; Liu, H.; Li, S. Efectele protectoare ale taurinei împotriva inflamației, apoptozei și stresului oxidativ în leziuni cerebrale.Mol. Med. Rep. 2018, 18, 4516–4522. [CrossRef] [PubMed]

5. Franceschi, C.; Campisi, J. Inflamația cronică (inflamația) și contribuția sa potențială la bolile asociate vârstei. J.Gerontol. Ser. A 2014, 69, S4–S9. [CrossRef]

6. Prakash, A.; Kalra, J.; Mani, V.; Ramasamy, K.; Majeed, AB Abordări farmacologice pentru boala Alzheimer: Neurotransmițătorii ca ținte medicamentoase. Expert. Rev. Neurother. 2015, 15, 53–71. [CrossRef]

7. Ayton, S.; Bush, AI -Amyloid: Necunoscutele cunoscute. Imbatranire Res. Rev. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

8. Ahmed, RR; Holler, CJ; Webb, RL; Li, F.; Beckett, TL; Murphy, MP BACE1 și BACE2 activități enzimatice în boala Alzheimer. J. Neurochem. 2010, 112, 1045–1053. [CrossRef]

9. Paul, BD; Snyder, SH; Bohr, VA Semnalizarea prin cGAS-STING în neurodegenerare, neuroinflamație și îmbătrânire. TendințeNeurosci. 2021, 44, 83–96. [CrossRef]

10. Barrientos, RM; Kitt, MM; Watkins, LR; Maier, SF Neuroinflamație în hipocampul normal de îmbătrânire. Neuroscienece 2015,309, 84–99. [CrossRef]11. Mani, V.; Jaafar, SM; Azahan, NSM; Ramasamy, K.; Lim, SM; Ming, LC; Majeed, ABA Ciproxifan îmbunătățește transmisia colinergică, atenuează neuroinflamația și stresul oxidativ, dar nu reduce nivelul de amiloid la șoarecii transgenici. Life Sci.2017, 180, 23–35. [CrossRef] [PubMed]

12. Tachibana, Y.; Kikuzaki, H.; Lajis, NH; Nakatani, N. Comparația proprietăților antioxidante ale alcaloizilor carbazol din frunzele de Murrayakoenigii. J. Agric. Food Chim. 2003, 51, 6461–6467. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com