Matrix Metalloproteinase 12 este un factor de prognostic independent care prezice recidiva postoperatorie a carcinomului convențional cu celule renale - un scurt raport
Mar 15, 2022
pentru mai multă information:ali.ma@wecistanche.com
Bence Beres1· Maria Iușenko2· Lehel Peterf1· Gyula Kovacs1,3· Daniel Banyai1
Abstract
Scop Aproximativ 15% din convenționalul localizat clinicRenalăcarcinoame cu celule(cRCC) dezvoltă metastaze în cadrul 5 ani de urmărire. CRC sarcomatous este un cancer extrem de malign al rinichiului. Scopul studiului nostru a fost de a identifica biomarkeri pentru estimarea progresiei postoperatorii a cRCCs.
Metode Analiza globală a expresiei genelor bazată pe microarray a CRC cu și fără modificări sarcomatoase a arătat că o MMP12 ridicat (Matrice metaloproteinaza 12)expresia a fost asociată cu histologia sarcomatoasă. În plus, am analizat expresia MMP12 folosind o matrice multi-țesut care cuprinde 736 de pacienți cRCC fără metastaze în momentul intervenției chirurgicale. Timpul mediu de urmărire a fost de 66±29 luni.
Rezultate Imunohistochimie a relevat expresia MMP12 în 187 din 736 cRCCs cu date bune de urmărire. Următor Analiza Kaplan-Meier a arătat că pacienții cu tumori pozitive MMP12 au prezentat o tumoră semnificativ mai scurtă supraviețuire (p<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(Matrice metaloproteinaza 12)expresie indicată de 2,4-2,8 ori risc mai mare de recidivă tumorală postoperatorie (p<0.001;><0.003,>
Concluzii MMP12(Matrice metaloproteinaza 12)poate servi ca biomarker pentru a estima recidiva postoperatorie cRCC și ca o posibilă țintă pentru terapia penfuridol.
Cuvinte cheie convenționaleRenalăcarcinom cu celule · SarcomatousRenalăcarcinom cu celule· MMP12 · Imunohistochimie · Prognosticul
1 Introducere
CRC-urile convenționale (cRCCs) reprezintă 85% din totalulRenalătumori maligne [1]. Aproximativ 20-25% dintre pacienții diagnosticați cu cRCC poartă deja metastaze la momentul prezentare. CRCC-urile metastatice sunt rezistente la chimio- și radioterapie și prezintă răspunsuri scăzute la terapiile țintite [2]. În prezent, diagnosticarea precoce în legătură cu intervenția chirurgicală este cea mai bună opțiune pentru a trata cRCC, în timp ce terapia adjuvantă poate doar să prelungească viața pacienților cu boală metastatică.
Ca urmare a utilizării pe scară largă a tehnicilor de imagistică, o numărul tot mai mare de pacienți este diagnosticat întâmplător detectate miciRenalămase limitate la rinichi [3]. Cel numărul de pT1a detectate accidental (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">
Este general acceptat faptul că cRC provine din proximal tubulii rinichiului adult. În timpul dezvoltării și progresiei, marea majoritate a cRCCs își păstrează epiteliulale Caracteristici. Cu toate acestea, cele mai agresive variante de cRCC suferă o tranziție epitelio-mezenchimală (EMT) prin pierderea treptată a caracteristicilor epiteliale și obținerea histologiei sarcomatoase [4]. În timpul EMT celulele tumorale pierde expresia mai multor proteine membranare care joacă un seminale rol în menținerea și funcționarea polarizării normale celule tubulare proximale. Creșterea invazivă și metastatică de cRCC se bazează nu numai pe câștigul unui fibroblast/ histologia rabdoidă, dar și capacitatea de a degrada membrana subsolului și modificarea matricei extracelulare [5].
Aici, am analizat modelele globale de expresie genică ale cRCCs și CRC papilare (pRCC) și dintre cele care prezintă histologie sarcomatoasă și o progresie rapidă. Am identificat MMP12 ca fiind gena cea mai semnificativ supraexprimată în cRCCs sarcomatous. Imunohistochimice ulterioare analiza unei mari cohorte cRCC a arătat că expresia din MMP12(Matrice metaloproteinaza 12)se corelează semnificativ cu cRC postoperatorii recidivă limitată la rinichi în momentul intervenției chirurgicale.
Click pentru acistanche para que sirve pentru tratarea bolilor de rinichi
2 Materiale și metode
2.1 Analiza expresiei genelor bazată pe microarray
Probe de CCR și probele de rinichi normale corespunzătoare au fost colectate la Catedra de Urologie, Universitatea din Heidelberg, Germania în perioada 1995-1996. Zonele omogene ale probelor tumorale au fost congelate snap-frozen în azot lichid imediat după o operație și depozitat la –80 °C pentru analiza ulterioară. În paralel, probele tumorale au fost fixate în formaldehidă 4% pentru examenul histologic. Pentru analiza globală a expresiei genelor, am selectat 17 cRCCs, 18 pRCCs cu histologie epitelială. precum și 3 cRCCs și 2 pRCCs cu histologie sarcomatoasă. Diagnosticul tumorilor a fost confirmat genetic înainte de utilizare în acest studiu. ARN-ul a fost izolat folosind un Qiagen RNeasy Mini Kit (Qiagen, Hilden, Germania). Sinteza și hibridizarea cDNA ulterioare au fost efectuate la Genomics Facilitatea de bază a EMBL, Heidelberg folosind un Affymetrix Genomul uman U133 Plus 2.0 matrice (Affymetrix, Santa Clara, CA, SUA) conținând 54.675 sonde. Normalizarea a fost efectuată folosind algoritmul R furnizat de Bioconductor. Genele exprimate diferențial au fost identificate folosind Analiza îmbogățirii setului de gene. Vizualizarea genelor exprimate diferențial a fost efectuate utilizând software-ul Multiple Array Viewer (HTTP:// www.tm4.org/index.html). Datele profilului expresiei sunt depuse în NCBI Gene Expression Omnibus sub numărul de aderare GSEA 11151.
2.2 Pacienți și probe tumorale
Cohorta utilizată a constat în 736 de pacienți supuși nefrectomie tumorală radicală sau parțială între 2000 și 2015. Diagnosticul histologic și clasificarea TNM au fost determinate de unul dintre autori (GK) în conformitate cu clasificarea Heidelberg și sistemele TNM care aplică clasificarea a 3 trieri [6, 7]. Ne-am limitat la Clasificarea Heidelberg pentru că se bazează pe modificări genetice robuste specifice tumorii și nu pe caracteristici citologice variabile. Aproximativ 70% din cRCCs au fost compuse din celule "clare", iar restul celulelor "eozinofilice" (numite anterior "granulare") sau celule clare și eozinofilice mixte. Datele privind monitorizarea periodică și decesul specific tumorii au fost obținute din Registratura Departamentului de Urologie. Acțiunile subsecvente au fost definite ca timp de la funcționare până la ultimul control înregistrat sau deces specific cancerului. Pacienții care au murit din alte cauze decât CCR nu au fost incluse în această analiză. Preoperatorie stadializare clinica inclusa abdominala si toracica computerizata tomografie (CT) scanează. Scanările osoase și tomografiile creierului au fost obținute numai atunci când sunt indicate prin semne clinice. Prezența metastazelor nodale a fost confirmata prin examen histologic si cel al metastazelor indepartate prin examen radiografic. Pacienții postoperatorii au fost examinați la fiecare 6 luni de către ecografia abdominală și măsurarea creatininei serice și eGFR, și la fiecare 12 luni prin tomografii.
2.3 Construcția microarray-ului tisular (TMA)
Zonele tumorale reprezentative au fost identificate cu ajutorul lamelor colorate cu hematoxilină și eozină și selectate pentru construcția TMA. De la tumori cu zone de morfologie diferită sau s-au luat 2-4 biopsii de notare. Biopsii cu diametru de 0,6 mm au fost plasate într-un bloc destinatar folosind un manual Tissue Arrayer (MTA1, Beecher Instruments, Inc., Sun Prairie, SUA). Biopsii renale, cerebrale și hepatice fetale și adulte au fost incluse în TMA.
2.4 Imunohistochimie
Secțiunile TMA de 4 μm au fost dewaxed în xilen și rehidratate în etanol gradat. Apoi, recuperarea antigenului a fost efectuată prin fierberea lamelor în EnVision FLEX Target Soluție de regăsire, pH ridicat (DAKO, Glostrup, Danemark) în 2100-Retriever (Pick-Cell Laboratories, Amsterdam, The Țările de Jos). Activitatea peroxidazei endogene și colorarea nespecifică au fost blocate cu ajutorul unui reactiv de blocare a peroxidazei FLEX Envision (DAKO) timp de 10 minute la temperatura camerei. Lamele rezultate au fost ulterior incubate pentru o oră într-o cameră umedă cu un anti-MMP12(Matrice metaloproteinaza 12)anticorpi (NBP1-31225, Novus Biologicals, Littleton, CO, SUA) la Diluție 1:250. EnVision, urmată de un anticorp secundar conjugat flex pentru ridiche-ridiche-peroxidază (DAKO) pentru 30 min la temperatura camerei. Ca un control negativ, diapozitive au fost incubate numai cu anticorpul secundar. Semnalele au fost vizualizate cu DAB (3,3'-Diaminobenzidin) (DAKO). Secțiunile de țesut au fost contracarate cu cele ale lui Mayer hematoxilină (modificarea lui Lillie, DAKO) și, după 10 s bluing în soluție de hidroxid de amoniu, montat în glicergel (DAKO). Reacțiile imune au fost evaluate de BB și GK orbite de datele clinice. S-au făcut fotografii folosind un microscop Leitz DMRBE, echipat cu un HC Planul APO 20×0.70 obiectiv, și o cameră Progres C14. Deoarece procentul de celule colorate pozitiv reprezentate cel puțin 90% din celulele tumorale în toate biopsiile pozitive, am făcut nu se evaluează numărul de celule pozitive ca parametru. Noi a clasificat intensitatea colorării ca fără colorare, colorare slabă sau colorare puternică (vezi Fig. 1 b-d).
Cistanche pentru îmbunătățirea funcției renale
2.5 Analiza statistică
Analiza datelor a fost efectuată cu ajutorul software-ului SPSS Statistics pachet versiunea 20.0 (IBM,35 Armonk, NY, SUA). Corelații între MMP12(Matrice metaloproteinaza 12)expresia și parametrii clinico-patologici au fost evaluați cu ajutorul testului Chi-square. Cel efectul diferitelor variabile (vârsta, sexul, mărimea tumorii, Clasificarea TNM, gradul, stadiul și expresia MMP12) privind timpul de supravietuire al pacientilor a fost estimat folosind Analiza Kaplan-Meier. Comparații ale curbelor de supraviețuire au fost efectuate folosind testul log-rank. Analizele de supravietuire univariate si multivariate au fost efectuate cu ajutorul COX model de regresie. Pacienții în viață și fără boli au fost cenzurați. Diferențele au fost considerate semnificative la p<>
3 Rezultate și discuții
Curtea a evaluat profilurile de expresie a 17 cRCCs și 18 pRCCs cu histologie epitelială împotriva celor trei cRCCs și două pRCCs cu histologie sarcomatoasă. Apoi, am selectat 50 de gene prin analiza îmbogățirii setului de gene (GSEA) care au fost upregulated în RCCs sarcomatous. Rezultatele celor trei gene cel mai proeminent exprimate (MMP12, ANLN și ADAM12) sunt prezentate în Fig. 1A. MMP12(matrice metaloproteinaza 12)a fost supraexprimat în patru agresiv în creștere cRCCs epiteliale, de asemenea. Niciunul dintre pRCC-urile expuse MMP12 supraexpresie.
Fig. 1 MMP12(Matrice metaloproteinaza 12)expresia în rinichi normal șiRenalăcarcinom cu celule(CCR). (A) O parte a unei hărți termice care prezintă expresia genică diferențială în RCC convențional (cRCC), CCR papilar (pRCC) și sarcomatous CCR (sRCC). Expresia MMP12, precum și cea a ANLN și ADAM12, este upregulated în sRCC (roșu). Niciuna dintre pRCC-uri, dar 4 cRCCs fără histologie sarcomatoasă, a prezentat un MMP12 ridicat expresie. (B) Imunohistochimia expresiei MMP12. (a) Expresie MMP12 puternică în tubulii distali (DT) ai rinichiului adult; tubulii proximali (PT) sunt negativi. (b) Lipsa expresiei MMP12 într-un cRCC. (c) Compresie MMP12 difuză, slabă într-un cRCC cu histologie epitelială. (d) Expresie MMP12 puternică într-un sRCC. (e) Puternic expresie citoplasmatică MMP12 într-un cRCC rabdoid. (f) Papilar cRCC epiteliale în creștere care afișează o expresie puternică MMP12 în regiunile bazale ale celulelor tumorale (săgeți).
Expresia MP12 a fost detectată exclusiv în stare distală celule tubulare ale rinichilor normali fetali și adulți, în timp ce celulele tubulare proximale au fost negative (Fig. 1B, a). Imunohistochimia a relevat un citoplasmatic slab sau puternic Colorarea MMP12 în 187 din cele 736 cRCCs, în timp ce 549 cRCCs au fost negative (Fig. 1B, b-f). Colorarea pozitivă a fost limitată la celulele tumorale și nu a fost detectată nicio proteină MMP12 în micromediul tumoral cu excepția unor macrofage asociate tumorilor. Majoritatea cRCCs slab pozitive au prezentat histologie epitelială, în timp ce tumorile cu un MMP12 puternic(Matrice metaloproteinaza 12)expresie expuse caracteristici sarcomatoase sau rabdoide (Fig. 1B. d, e). În mai multe tumori, o acumulare de proteina MMP12 a fost vazuta la granita tumorala-stroma (Fig. 1B f).
Din cei 736 de pacienți cRCC, 426 (58%) au fost bărbați și 310 (42%) au fost de sex feminin Vârsta medie a pacienților a fost 60,9±11,2 ani (intervalul 23-88 ani). Tumora medie dimensiunea a fost de 49,5±25,3 mm. În timpul unei urmări mediane a 66±29 luni, recidiva tumorală a fost observată la 119 pacienți (16%). Din cele 736 de tumori, 574 (78%) au fost clasificate ca pT1. Majoritatea cRCCs (510 din 736; 69%) expuse tumorală de gradul G1. În ceea ce privește stadiul tumorii, 668 (91%) din cazurile au fost clasificate în etapa I sau II. Asocieri între MMP12(Matrice metaloproteinaza 12)expresie și parametri clinico-patologici cum ar fi recidiva și dimensiunea tumorii postoperatorii, gradul, T-stadionul și stadiul tumoral, precum și necroza de coagulare sunt descrise în tabelul 1. Toți parametrii au arătat o semnificativă corelație (p<0.001) with="" mmp12="">
Analiza Kaplan-Meier a arătat că pacienții cu cRCC expunerea unei expresii MMP12 slabe sau puternice a avut o supraviețuire semnificativ mai scurtă fără boli în comparație cu cele fără expresie MMP12 (Fig. 2). Totalul de 5 ani ratele de supraviețuire pentru MMP12 puternic, slab pozitiv și grupurile negative au fost de 52,8%, 75,2% și, respectiv, 95,3%. Supraviețuirea medie pentru pacienții cu MMP12 puternic(Matrice metaloproteinaza 12)colorarea a fost de 74 (61-87)±7 luni, cu o colorare slabă de 105 (85-125) ± 10 luni și cu o colorare negativă 176 (164-188)±6 luni, cu o supraviețuire totală de 154 (143–164)±5 luni. Analiza regresiei Cox univariate a relevat faptul că mărimea tumorii, gradul, clasificarea T, necroza și Pozitivitatea MMP12 a fost asociată semnificativ cu progresia tumorală postoperatorie (toate p<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">
Tabelul 1 Asociația MMP12 expresia cu parametrii clinico-patologici ai CRC convenționale fără metastaze la momentul funcționare (n=736)
Fig. 2 Estimările Kaplan-Meier ale supraviețuirii fără recurență în funcție de la imunohistochimie la 736 de pacienți fără boală metastatică în momentul intervenției chirurgicale. MMP12 slab sau puternic(Matrice metaloproteinaza 12)expresia îi refectează valoare prognostic (p<>
Tabelul 2 Analiza multivariată: expresia MMP12(Matrice metaloproteinaza 12)proteina este o factor de prognostic independent care indică un risc de recidivă a cancerului de 2-3 ori mai mare (p≤0.001; p≤0.003)
Este general acceptat faptul că cRC provine din proximal tubulii rinichiului, care este de origine mezodermică. În dezvoltarea rinichilor, celulele blastemice suferă mezodermal pentru a tranziția epitelială (MET) pentru a forma celule polarizate ale sistemului tubular proximal. În cRCC sarcomatous foarte maligne procesul biologic opus, adică EMT, are loc rezultând că nu numai în pierderea caracterului epitelial polarizat al tumorii celule, dar și în pierderea contactului celular [4]. Simultană modificări ale micromediului tumoral (TME), inclusiv modificările matricei extracelulare (ECM) pot deschide calea pentru creștere invazivă și metastaze [8]. ECM este compus din proteine fibrilare și non-fibrilare, proteine extracelulare solubile, citokine și enzime degradante ECM, cum ar fi ca MMP12(Matrice metaloproteinaza 12). În timpul metastazelor, celulele tumorale se sparg membrana bazală care le separă de TME, astfel invadarea TME și, în continuare, a vaselor de sânge. În acest complex proces, fibroblaste asociate tumorii și celule imune joacă roluri fundamentale prin producerea de interleukine, factori de creștere și enzime degradante de matrice [9]. Celulele tumorale pot, de asemenea, să își modifice propriul micromediu prin producerea de creștere factori și enzime degradante de matrice, cum ar fi MMP12. Ca MMP-urile joacă un rol important în creșterea metastatică a tumorile, ele pot avea o importanță prognostică [10]. MMP-uri se știe că sunt implicate în procese fiziologice normale cum ar fi dezvoltarea embrionară, vindecarea rănilor și țesuturile remodelare, și pentru a sprijini creșterea invazivă și răspândirea de celule canceroase [11, 12]. S-a constatat că expresia MMP12 să fie asociat cu progresia mai multor tipuri de cancer [13-16]. Pe lângă rolul său în eliminarea barierelor fizice, MMP12 poate genera factori proangiogenici, cum ar fi VEGF pentru a forma noi vasele de sânge necesare pentru creșterea tumorii [8]. Invers s-a constatat că MMP12 poate avea un efect anti-tumourigen prin hidroliza plasminogenului pentru a forma inhibitor de angiostatină inhibitor de angiostatină puternică [17-19]. Deci MMP12 poate avea tumourigenic, precum și anti-tumorigenice efecte, în funcție de tipul de țesut implicat.
Aici, arătăm că MMP12 acționează ca un pro-tumorigenic factor în cRCC. MMP12(matrice metaloproteinaza 12)expresia se corelează semnificativ cu apariția recidivei postoperatorii a CCR. MMP12 exprimarea poate fi utilizată pentru identificarea pacienților cu un risc ridicat de progresie tumorala, pentru o monitorizare postoperatorie atenta si pentru aplicarea terapiei tintite inca din timp pe cât posibil. Recent, sa demonstrat că MMP12 ridicat expresia poate fi asociată cu progresia plămânului adenocarcinom și că tratamentul penfuridol poate restrânge migrarea și creșterea metastatică a MMP12 exprimă celule tumorale [20]. Vă sugerăm că MMP12(Matrice metaloproteinaza 12)poate servi, de asemenea, ca țintă terapeutică pentru penfuridol în CCR.
Contribuțiile autorului G.K au conceput și supravegheat proiectul și a construit TMA. B.B. a efectuat colorarea IHC și cu ajutorul lui G.K. a analizat rezultatele. M.Y. a efectuat analiza statistică. B.B., P.L. și D.B. au scris primul proiect, iar G.K. a revizuit hârtie. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea trimisă a manuscrisul.
Finanțarea finanțării cu acces liber oferită de Universitatea din Pécs. Acest studiul a fost susținut de un grant de la Facultatea de Medicină, Universitatea din Pecs, Ungaria (PTE-AOK-KA-2018/41) la D.B.
Disponibilitatea datelor Datele complete vor fi disponibile din datele corespunzătoare autor la cerere rezonabilă.
Simptomele bolii cistanche-renale
Declarațiile
Declarația comisiei de analiză instituțională Colectarea și utilizarea tuturor probelor de țesut pentru acest studiu au fost aprobate de Comisia de etică a Universitatea Pecs, Ungaria (Nr. 5343/2014).
Declarație de consimțământ în cunoștință de cauză Consimțământul informat a fost obținut de la toți pacienții implicați în acest studiu.
Conflict de interese Autorii declară că nu au niciun conflict de interes.
Acces deschis Acest articol este licențiat sub o licență internațională Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atât timp cât pe măsură ce acordați creditul corespunzător autorului (autorilor) original(i) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă se modifică s-au făcut. Imaginile sau alte materiale terțe din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care este indicată în caz contrar, într-o linie de credit la material. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea preconizată nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, veți trebuie să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestei licențe, vizitați http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Referinţe
1. F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, R.L. Siegel, L.A. Torre, A. Jemal, Statistici globale privind cancerul 2018: Estimările GLOBOCAN ale incidența și mortalitatea la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer din 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018)
2. V. Mollica, V. Di Nunno, L. Gatto, M. Santoni, M. Scarpelli, A. Cimadamore, A. Lopez-Beltran, L. Cheng, N. Battelli, R. Montironi, F. Massari, Rezistența la agenți sistemici înRenală carcinom cu celuleprezice și depășește strategiile genomice adoptate de tumoare. Cancere 11, 830 (2019)
3. W.H. Chow, L.M. Dong, S.S. Devesa, Epidemiologie și factori de risc pentru cancerul renal. Nat. Rev. Urol. 7, 245–257 (2010)
4. J.L. Conant, Z. Peng, M.F. Evans, S. Naud, K. Cooper, Sarcomatoidcarcinom cu celule renaleeste un exemplu de epitelial-mezenchimal tranziție. J. Clin. Pathol. 64, 1088–1092 (2011)
5. K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Web, Matrix metaloproteinases: regulatori ai micromediului tumoral. Celula 141, 52-67 (2010)
6. G. Kovacs, M. Akhtar, B.J. Beckwith, P. Bugert, C.S. Cooper, B. Delahunt et al., Clasificarea Heidelberg aRenalăcelulă Tumori. J. Pathol. 183, 131–133 (1997)
7. J.D. Brierley, M.K. Gospodarowicz, C. Wittekind (eds.), TNM Clasificarea tumorilor maligne, a 8-a vizuină. (Wiley Blackwell, Oxford, 2017)
8. M. Wang, J. Zhao, L. Zhang, F. Wei, Y. Lian, Y. Wu, Z. Gong, S. Zhang, J. Zhou, K. Cao et al., Rolul micromediului tumoral în tumorigeneză. J. Rac 8, 761-773 (2017)
9. A.D. Theocharis, S.S. Skandalis, C. Gialeli, N.K. Karamanos, Structura matricei extracelulare. Adv. Deliv de droguri. Apoc. 97, 4-27. (2016)
10. G. Gonzalez-Avila, B. Sommer, A.A. García-Hernández, C. Ramos, Rolul metaloproteinazelor Matrix în micromediul tumoral. Adv. Exp. Med. Biol. 1245, 97-131 (2020)
11. J. Lyu, C.K. Joo, Wnt-7a up-regulates matrice metaloproteinaza-12 expresie si promoveaza proliferarea celulara in epiteliul cornean celulele în timpul vindecării rănilor. J. Biol. Chem. 280, 21653–21660 (2005)
12. L.A. Schuman-Moss, S. Jensen-Taubman, W.G. Stetler-Stevenson, Metaloproteinazele matriceale: schimbarea rolurilor în progresia tumorii și metastaze. AmJ Pathol. 181, 1895–1899 (2012)
13. E. Ella, Y. Harel, M. Abraham, H. Wald, O. Benny, A. KarschBluman et al., Matrix metalloproteinase 12 promovează propagarea tumorii în plămân. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 155, 2164–2175 (2018)
14. F.Z. Lv, J.L. Wang, Y. Wu, H.F. Chen, X.Y. Shen, Knockdown of MMP12(Matrice metaloproteinaza 12)inhibă creșterea și invazia adenocarcinomului pulmonar Celule. Int. J. Imunopatol. Pharmacol. 28, 77–84 (2015)
15. F. Ren, R. Tang, X. Zhang, W.M. Madushi, D. Luo, Y. Dang, Z. Li, K. Wei, G. Chen, Supraexprimarea membrilor familiei MMP funcția de biomarker prognostic pentru pacienții cu cancer de sân: A revizuire sistematică și meta-analiză. PLoS ONE 10, e0135544 (2015)
16. R. Yang, Y. Xu, P. Li, X. Zhang, J. Wang, D. Gu, Y. Wang, J.M. Kim, H.J. Kim, B.S. Koo et al., Expresia matricei metaloproteinazei-12 sunt corelate cu răspândirea extracapsulară a tumorii din noduri cu metastaze în carcinomul cu celule scuamoase ale capului și gâtului. Eur. Arcul Otorhinolaryngol. 270, 1137–1142 (2012)
17. L.A. Cornelius, L.C. Nehring, E. Harding, M. Bolanowski, H.G. Velgus, D.K. Kobayashi, R.A. Pierce, S.D. Shapiro, Matrix metaloproteinazele generează angiostatină: Efecte asupra neovascularizării. J. Immunol. 161, 6845–6852 (1998)
18. M.S. O'Reilly, L. Holmgren, Y. Shing, C. Chen, R.A. Rosenthal, M. Moses, W.S. Lane, Y. Cao, E.H. Sage, J. Folkman, Angiostatin: Un inhibitor de angiogeneză roman care mediază suprimarea de metastaze de un carcinom pulmonar Lewis. Celula 79, 315-328 (1994)
19. M.J. Gorrin Rivas, S. Arii, M. Furutani, M. Mizomoto, A. Mori, K. Hanaki, M. Maeda, H. Furuyama, Y. Kondo, M. Imamura, Transferul genei metalloelastază macrofagelor de șoarece într-o murină melanomul suprimă creșterea tumorii primare prin oprirea angiogenezei. Clin. Rac Res. 6, 1647-1654 (2000)
20. W.Y. Hung, W.J. Lee, G.Z. Cheng, C.H. Tsai, Y.C. Yang, T.C. Lai, J.Q. Chen, C.L. Chung, J.H. Chang, M.H. Chien, Blocarea tranziției epiteliale-mezenchimale modulate MMP12 prin repurposing penfuridolul restricționează metastazele adenocarcinomului pulmonar prin uPA/ Calea uPAR/TGFb/AKT. Celulă. Oncol. 44, 1087–1103 (2021)
Publisher's Note Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicări jurisdicționale în hărți publicate și afilieri instituționale.