Mecanisme de neuroplasticitate și degenerare a creierului: strategii de protecție în timpul procesului de îmbătrânire partea 1

Abstract

Îmbătrânirea este un proces dinamic și progresiv care începe de la concepție și continuă până la moarte. Acest proces scade homeostazia și modificările morfologice, biochimice și psihologice, crescând vulnerabilitatea individului la diferite boli.

Pe măsură ce îmbătrânim, memoria noastră se va schimba, ceea ce este inevitabil. Cu toate acestea, există câteva lucruri pe care le putem face pentru a ne ajuta să menținem o memorie sănătoasă și să încetinim îmbătrânirea.

În primul rând, este esențial să rămâneți sănătoși. Făcând mai multă mișcare poate îmbunătăți circulația sângelui, crește oxigenul și nutrienții pentru creier și îmbunătățește memoria. Ar trebui să facem mai multe exerciții aerobice, cum ar fi mersul rapid și înotul, care ajută la menținerea sănătății. În același timp, trebuie să fim atenți și la obiceiurile noastre alimentare. Consumul mai multor legume și fructe proaspete și reducerea aportului de zahăr și grăsimi pot îmbunătăți memoria.

În al doilea rând, trebuie să ne menținem creierul activ. Acest lucru poate fi realizat citind mai mult, învățând și explorând lucruri noi. Învățarea continuă a noilor cunoștințe și abilități poate stimula rețeaua neuronală a creierului, poate ajuta la îmbunătățirea memoriei și la îmbunătățirea inteligenței. În plus, putem participa și la unele activități sociale, cum ar fi sporturi de echipă, dansuri sociale și voluntariat, care ne pot stimula creierul și ne pot îmbunătăți memoria.

În cele din urmă, asumarea activă a provocărilor și presiunilor din viață ne poate ajuta și la îmbunătățirea memoriei. Stresul adecvat ne poate ajuta să ne menținem concentrarea, îmbunătățindu-ne astfel memoria. Trebuie să acceptăm provocările și presiunile din viață și să învățăm să le adaptăm și să le depășim.

Pe scurt, nu trebuie să ne facem griji că ne pierdem memoria din cauza îmbătrânirii. Ne putem întârzia îmbătrânirea și ne putem îmbunătăți memoria rămânând sănătoși, menținându-ne creierul activ și răspunzând provocărilor și stresului. Să ne bucurăm de viață în mod pozitiv și să păstrăm mintea deschisă pentru ca amintirile noastre să fie mai sănătoase și mai puternice. Se poate observa că trebuie să ne îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche este un medicament tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Efectul Cistanche provine din diferitele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului în multe feluri.

Faceți clic pe Cunoașteți memoria pe termen scurt cum să vă îmbunătățiți

Creșterea numărului de populații îmbătrânite a crescut prevalența bolilor cronice degenerative, a afectarii sistemului nervos central și a demențelor, cum ar fi boala Alzheimer, al cărei principal factor de risc este vârsta, ceea ce duce la creșterea numărului de indivizi care au nevoie de sprijin zilnic pentru activitati de viata.

Unele teorii despre îmbătrânire sugerează că este cauzată de o creștere a senescenței celulare și a speciilor reactive de oxigen, ceea ce duce la inflamație, oxidare, deteriorarea membranei celulare și, în consecință, moartea neuronală.

De asemenea, mutațiile mitocondriale, care sunt generate pe tot parcursul procesului de îmbătrânire, pot duce la modificări ale producției de energie, deficiențe în transportul de electroni și inducerea apoptozei care pot duce la scăderea funcției.

În plus, creșterea senescenței celulare și eliberarea de citokine proinflamatorii pot provoca leziuni ireversibile celulelor neuronale. Rapoarte recente subliniază importanța schimbării stilului de viață prin creșterea exercițiului fizic, îmbunătățirea nutriției și îmbogățirea mediului pentru a activa mecanismele neuroprotectoare de apărare.

Prin urmare, această revizuire își propune să abordeze cele mai recente informații despre diferitele mecanisme legate de neuroplasticitate și moarte neuronală și să ofere strategii care pot îmbunătăți neuroprotecția și pot reduce neurodegenerarea cauzată de îmbătrânire și de factorii de stres de mediu.

Cuvinte cheie: senescență celulară; semnalizare celulară; colinergice; mediu îmbogățit; potențare pe termen lung; neurodegenerare; neurogeneza; neuroinflamator; moarte neuronală;neuroprotecție; neurotrofina.

Introducere

Una dintre cele mai cruciale întrebări din neuroștiință este despre înțelegerea evenimentelor celulare și moleculare implicate în moartea neuronală în urma leziunilor acute, cum ar fi hipoxia, ischemia, crizele epileptogene și hipoglicemia și în evenimentele cronice, cum ar fi tulburările neurocognitive majore. Bolile neurodegenerative precum boala Alzheimer. ,scleroza laterală amiotrofică (Rybakowski et al., 2018) și boala Parkinson sunt patologii caracterizate prin distrugerea reversibilă a anumitor neuroni și pierderea progresivă și incapacitante a anumitor funcții ale sistemului nervos (Fan et al., 2017) și sunt principalele cauze ale demenței.

Bolile neurodegenerative sunt cauzate de interacțiuni genetice (mutația genelor asociate bolii) și de mediu (inclusiv efectele îmbătrânirii și stilului de viață) (Herrero și Morelli, 2017).

Aceste tulburări au trăsături comune, cum ar fi disfuncția sinaptică, excitotoxicitatea, agregarea proteică greșită, producerea de specii oxidative reactive (ROS), disfuncția mitocondrială, dereglarea calciului intracelular și pierderea celulelor (Fan et al., 2017).

Funcțiile celulare perturbate, împreună cu deteriorarea acumulată a ADN-ului și stresul oxidativ indus de îmbătrânire, depășesc treptat sistemele de apărare, inclusiv sistemul de control al calității proteinelor (de exemplu, ubiquitinarea și autofagia) și altele, ceea ce duce la creșterea morții celulare (apoptoză) (Hollville et al., 2019).

Mai multe căi sunt probabil implicate în moartea celulelor ca parte a procesorului natural de îmbătrânire din cauza prezenței bolilor neurodegenerative. Moartea celulară poate apărea prin stimuli de la celula însăși sau de la factori toxici care activează căile de moarte celulară, care includ excitotoxicitatea, stresul oxidativ și eliberarea de fenotipuri secretate asociate senescenței (SASP).

Deși toate aceste evenimente pot apărea ca parte a procesului de îmbătrânire, acum este clar că stilul de viață poate declanșa mecanisme de apărare care pot modifica cursul îmbătrânirii. Acestea includ activitatea fizică de petrecere a timpului liber (Andel și colab., 2016), aportul alimentar adecvat bazat pe diete cu conținut scăzut de calorii (Wahl și colab., 2016), stimularea mediului (Balthazar și colab., 2018) și nivelul rezervei cognitive dobândite prin educație formală. (Soldan et al., 2017; Balduino et al., 2020).

Majoritatea acestor strategii s-au dovedit a fi eficiente în construirea unei rezerve de creier pentru a întârzia sau preveni dezvoltarea mai multor tipuri de demență la adulții în vârstă.

În această revizuire, descriem mecanismele legate de neuroplasticitate și neurodegenerare și rolul senescenței celulare în procesele degenerative și moartea celulelor. De asemenea, discutăm despre eficiența mai multor strategii care pot crea protecție a creierului și pot crește calitatea vieții la bătrânețe.

Strategia de căutare și criteriile de selecție

Căutarea referințelor bibliografice a fost efectuată în Biblioteca Națională de Medicină a Institutului Național de Sănătate (PubMed.gov). Referințele între 2015 și 2019 au fost utilizate de preferință, cu excepția cazului în care au fost necesare informații clasice. Cuvintele cheie folosite ca criterii de căutare au fost: neuroplasticitate, neurodegenerare, neuroprotecție și îmbătrânire a creierului.

Neuroplasticitatea și supraviețuirea celulară

Neuroplasticitatea este capacitatea creierului de a se schimba continuu de-a lungul vieții unui individ și poate fi observată la mai multe niveluri, comportamentele adaptative și învățarea și memoria fiind în vârful ierarhiei, legând schimbările structurale cu funcționalitatea.

Baza acestei piramide este formată din molecule și interacțiunile lor, constând din sinapse, circuite neuronale și diferite niveluri de legare (Figura 1). Sinapsele sunt locuri specializate între celulele neuronale care reprezintă structura principală implicată în neurotransmisia chimică în sistemul nervos.

Un principiu elementar al neuroplasticității îl reprezintă modificările morfologice ale conexiunilor sinaptice care sunt constant reînnoite sau recreate, echilibrul acestor procese fiind puternic dependent de activitatea neuronală (Jasey și Ward, 2019).

Schimbarea dependentă de activitate a sinapselor este unul dintre punctele principale ale conceptului de neuroplasticitate și ale teoriilor de învățare și memorie bazate pe crearea de engrame induse de experiență, semne fizice ale modificărilor structurii sinaptice (Jasey și Ward, 2019). Evenimente importante pentru conservarea cognitivă, cum ar fi deoarece consolidarea memoriei poate fi atribuită proceselor celulare și moleculare care permit neuronului să-și schimbe răspunsul la un anumit stimul.

Acest fenomen este direct legat de o mai mare eficacitate sinaptică printr-o alterare electrofiziologică numită potențare pe termen lung (LTP), capabilă să consolideze modificările morfologice și funcționale insinapsele pe o perioadă lungă de timp, însoțite de modificări ale transcripției genetice și ale sintezei proteinelor (Petsophonsakul et al., 2017).

Evenimentele moleculare implicate în neuroplasticitate pot fi împărțite în structurale (neurogeneză și formarea coloanei dendritice) și funcționale (modificări în eliberarea mediatorilor chimici, sensibilitatea receptorilor și activarea mecanismelor postsinaptice) (Kulik et al., 2019). Un mecanism major în procesul de neuroplasticitate structurală. este neurogeneza hipocampului.

Acest fenomen este compus din patru faze distincte: proliferare, migrare, diferențiere și maturare (Kempermann et al., 2018). Precursorul celular găsit în hipocamp, în special în zona subgranulară a girusului dentat (Volianskis et al., 2015), este un tip de astrocit care exprimă markeri importanți ai proliferării celulare, cum ar fi proteina acidului fibrilar glial, antigenul nuclear celular proliferator și nestinul (Kempermannet al., 2018).

După procesul de diviziune celulară, majoritatea celulelor suferă apoptoză sau sunt fagocitate de microglia (Li și Barres, 2018). Neuroblastele supraviețuitoare încetează să exprime proteinele legate de proliferarea celulară și încep să exprime proteine ​​structurale, cum ar fi doublecortina; din acel moment, asocierea expresiei dublecortinei, proteinei nucleare neuronale, calretininei și calbindinei caracterizează procesul de diferențiere celulară (Kempermann et al., 2015).

Acești neuroni nou generați se maturizează în regiunea granulară a girusului dentat și sunt neuroni glutamatergici excitatori. Neurogeneza acestor celule este reglată de nivelul de neurotrofine, cum ar fi factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF). Prin urmare, stimulii care interferează cu producția și activitatea BDNF influențează și neurogeneza hipocampului adult (Zhang și colab., 2018).

Aceste modificări dinamice ale complexului structural sinaptic sunt puternic reglementate de interacțiunea dintre terminalul presinaptic, regiunea postsinaptică și astrocite, cunoscute sub numele de sinapse tripartite. Procesele astrocitelor perisinaptice joacă un rol important în stabilizarea și maturarea spinilor dendritici, influențând dinamica neuroplasticității (Haroon și colab., 2017; Li și Barres, 2018).

Astrocitele exprimă receptori metabotropi și ionotropi, care pot fi activați de neurotransmițători (norepinefrină, acetilcolină și glutamat). În acest fel, astrocitele se pot schimba, permițându-le să detecteze și să moduleze puterea activității sinaptice (Verkhratsky și Nedergaard, 2018).

Creșterea nivelurilor de Ca2+ în interiorul astrocitelor depinde de activitatea neuronală și dă naștere la eliberarea mai multor gliotransmițători (ATP și glutamat) în sinapsă, oferind mai multe modalități de control al activității sinaptice (Rusakov, 2015; Bazargani și Attwell, 2016).

În plus, astrocitele sunt bogate în transportori pentru glutamat, glicină și acid -aminobutiric, care sunt folosiți pentru a le îndepărta din fanta sinaptică și, prin intermediul enzimelor, pentru a le transforma în precursori și apoi, în terminalele presinaptice, pentru a le reconverti în transmițători activi.

Astfel, astrocitele contribuie la neuroprotecție, deoarece mențin nivelurile de glutamat extra-sinaptic scăzut pentru a preveni excitotoxicitatea.

În acest sens, literatura arată că astrocitele pot secreta multe citokine și chemokine, cum ar fi interleukina 1 (IL-1), IL6, ligandul motivului chemokinei CXC-1, IL-8, factorul nuclear-kappaB , proteina 10 indusă de interferon- -, factorul de necroză tumorală, chemokină ligand CC, proteina inflamatorie a macrofagelor 1 alfa, factorul inhibitor al migrației macrofagelor și factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage, provocând infiltrarea leucocitelor circulante în creier și conducând la o cronică proces inflamator, care poate fi cauzat de activitatea perivasculară a microgliei (Lian și Zheng, 2016; Liebner și colab., 2018). Activarea constantă a celulelor gliale care duce la inflamație poate fi un răspuns neurotoxic care poate fi strâns asociat cu progresia bolilor neurodegenerative (Osborn și colab., 2016; Kawano și colab., 2017).

Astfel, ca răspuns la diferite forme de insulte, inclusiv ischemie, traumatisme și boli neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer, astrocitele efectuează modificări celulare și moleculare extinse care conduc la modificări funcționale pentru a modula activ plasticitatea sinaptică.

Dintre modificările moleculare funcționale se remarcă două sisteme: glutamatergic și colinergic. În sistemul glutamatergic, receptorii N-metil-D-aspartat (NMDA) sunt mediatori esențiali ai plasticității sinaptice dependente de activitate care sunt implicați în funcții cognitive precum învățarea și memoria (Volianskis și colab., 2015).

Receptorul NMDA are o structură di- sau tri-heteromerică și trebuie să fie compus din două subunități GluN1 asociate cu subunități GluN2 sau un amestec de GluN2 și GluN3.

În hipocamp, există o predominanță a structurii heteromerice cu subunitățile GluN1-N2A și GluN1-N2B. Deoarece fiecare subunitate GluN2 conferă capacități unice de transfer al proprietăților de semnalizare, au existat speculații intense că compoziția subunității NMDAR are ca rezultat fie LTP, fie depresie pe termen lung (LTD).

În boala Alzheimer, se știe că densitățile mari de plăci amiloide din hipocamp induc o înlocuire crescută a subunităților NMDA Glu-N2A cu Glu-N2B (viacalpaine), facilitând legarea receptorilor de SAP-102, care prezintă o mobilitate ridicată pentru regiunile extra-sinaptice ( Parsonsand Raymond, 2014 Zhang și colab., 2016).

Astfel, în loc ca NMDA-R2B să fie internalizat prin endocitoză pentru reciclare, acesta va difuza mai intens lateral spre situsul extra-sinaptic, care este un centru important al căilor de semnalizare, ducând la moartea neuronală apoptotică (prin caspază-3) (Parsons și Raymond). , 2014 Zhang și colab., 2016; În plus, literatura arată că proteina de ancorare PSD-95 se leagă de proteinele citoscheletului implicate în conectivitatea sinaptică, precum și controlul arhitecturii și morfologiei sinapselor (de Wilde și colab., 2016); prin urmare, este esențial pentru stabilizarea sinaptică și reglarea traficului receptorilor, de la recrutarea receptorilor din situsul extra-sinaptic la zona activă pentru modificarea proteinelor de semnalizare intracelulară.

Importanța sistemului colinergic pentru modularea și inducerea LTP este raportată în studiile anterioare care arată că în neuronii presinaptici receptorul colinergic 7 induce sinteza și eliberarea neurotransmițătorilor implicați în formarea LTP, cum ar fi glutamatul, așa cum s-a discutat mai sus (Lozada și colab., 2012; Haam și Yakel, 2017) (Figura 2).

În neuronii postsinaptici, același receptor acționează asupra căii proteine ​​kinazei dependente de Ca2+/calmodulină, unde permeabilitatea Ca2+ derivată din membrană duce la activarea proteinei kinazei A și, în consecință, la fosforilarea CREB, care este responsabilă pentru reglarea sintezei proteinelor. necesare pentru a stabiliza modificările sinaptice care sunt declanșate în timpul învățării (Figura 2).

Activitatea sa este reglată prin fosforilare, în principal în Ser133, prin mai multe proteine, printre care CAMKIV, care acționează ca un efector de calmodulină și induce o creștere a eliberării diferitelor proteine, cum ar fi BDNF matur, care după interacțiunea cu receptorul specific al receptorului de tropomiozină kinaza B în Membrana postsinaptică, își îndeplinește principalele funcții privind creșterea și diferențierea de noi neuroni și maturizarea și rafinarea ramificării dendritice (Beeri și Sonnen, 2016; Haamand Yakel, 2017).

Aceste stimulări conectează proteinele citoscheletice, cum ar fi complexele integrină-actină la dendrite postsinaptice, iar modificările acestui sistem modifică densitatea spiculelor dendritice (Lei et al., 2016; Kulik et al., 2019).

Astfel, contactul dintre axoni și dendrite este crescut și duce la modificări morfologice și/sau de neurotransmisie în sinapsele. Receptorul nicotinic alfa7 colinergic joacă un rol important în neuroplasticitate, neuroprotecție și recuperarea memoriei atât în ​​condiții sănătoase, cât și în boli. Recent, grupul nostru de cercetare a arătat că antagonismul farmacologic al receptorului a prevenit recuperarea memoriei la șoarecii supuși unui model experimental de neurodegenerare urmat de antrenamentul atenției, ca strategie de recuperare a memoriei (TellesLongui et al., 2019).

Activarea receptorului 7 duce la o creștere a fosforilării proteinei kinazei Akt, deoarece receptorul este capabil să activeze fosfoinozitid3-kinaza (PI3K) prin Janus kinazei 2, ducând la inactivarea glicogen sintazei kinazei 3 și o creștere a Bcl-2, care duce la neuroprotecție. Activarea căii PI3K/Akt poate apărea și prin legarea neurotrofinelor BDNF și NGF la receptorii respectivi.

Aktfosforilarea și activarea permit supraviețuirea celulelor, inhibarea proteinei pro-apoptotice Bad și activarea inhibitorului kinazei ĸĸB, inhibând formarea NF-ĸB (Lee, 2015).

Participarea BDNF la neuroplasticitate este deosebit de importantă atât în ​​​​modificările structurale, cât și în funcția sinaptică (Sasi și colab., 2017; Kowianski și colab., 2018), unde BDNF reglează pozitiv sinteza proteinelor implicate cu modificările sinaptice (Leal și colab., 2015). O dovadă suplimentară a importanței BDNF este observată în prezența acestei neurotrofine în neuronii glutamatergici presinaptici (Sasi și colab., 2017).

BDNF influențează procesul de neurogeneză în girusul dentat care formează de preferință neuroni glutamatergici (Leal și colab., 2015; Haam și Yakel, 2017), subliniind în continuare rolul său atât în ​​neuroplasticitatea structurală, cât și în cea funcțională.

În plus față de rolul important pe care BDNF îl joacă inneuroplasticitate, alte neurotrofine contribuie, de asemenea, la modularea acestui proces. Un exemplu este GrowthFactor de tip insulină 1 (IGF -1), care este capabil să moduleze glutamatergicreceptori (Dyer și colab., 2016).

Acest factor de creștere interferează cu viabilitatea receptorului AMPA, promovând endocitoza mediată de clatrină și făcând IGF-1 un modulator LTD important. În plus, IGF-1 pare să mărească eficiența sinapselor glutamatergice prin reglarea Ca{{4} dependentă de tensiune. }} canale (Dyer et al., 2016; Herrera et al., 2019).

IGF-1este implicat și în activarea căii PI3K/Akt, declanșând o cascadă intracelulară capabilă să promoveze supraviețuirea celulară și neuroprotecția (Bianchi și colab., 2017; Wrigley și colab., 2017). În cele din urmă, IGF-1 crește Expresia receptorului TRKB, făcându-l mai ușor disponibil pentru legarea la BDNF (Li și colab., 2013).

Mecanisme de neurodegenerareNecroză

Moartea celulară prin necroză se caracterizează printr-un proces patologic deoarece, atunci când este activată, stimulează acțiunea sistemului imunitar. Acest tip de deces poate fi declanșat în condiții extreme, cum ar fi hipoxia, ischemia, intoxicația, abuzul de droguri și reacțiile autoimune ale celulelor învecinate (Vanden Berghe și colab., 2014; Zhang și colab., 2017).

Membrana plasmatică este deteriorată, ceea ce provoacă pierderea protecției celulare, creșterea volumului citoplasmic și mitocondrial și extravazarea conținutului intrato extracelular (Lalaoui și colab., 2015).

Această modificare a constituției celulei generează un răspuns inflamator, cu activarea factorilor sistemului imunitar, cum ar fi limfocitele, macrofagele, ILS și factorii de transcripție (TNF) (Zhang et al., 2017).

În plus, activarea acestui sistem afectează celulele vecine și mediul înconjurător, care poate moarte în lanț.

For more information:1950477648nn@gmail.com