Reactivarea memoriei în timpul învățării promovează simultan diferențierea Dentate Gyrus/CA2,3 Pattern și CA1 Integrarea memoriei

Contact: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Evenimentele care se suprapun cu experiența anterioară pot declanșa reactivarea amintirilor existente. Cu toate acestea, o astfel de reactivare poate avea consecințe reprezentative diferite în circuitul hipocampal. Teoriile computaționale ale funcției hipocampului sugerează că girusul dentat și CA2,3 (DG/CA2,3) sunt părtinitoare pentru a diferenția amintiri foarte similare, în timp ce CA1 poate integra evenimente înrudite prin reprezentarea lor cu coduri neuronale suprapuse. Aici, am testat dacă formarea reprezentărilor diferențiate sau integrate în subcâmpurile hipocampului depinde de puterea reactivării memoriei în timpul învățării. Participanții umani de ambele sexe au învățat asocieri (perechi AB, fie în formă de față, fie în formă de scenă), apoi au fost supuși unei scanări fMRI în timp ce codificau asocieri care se suprapun (perechile formă-obiect BC). Atât înainte, cât și după învățare, participanții au fost, de asemenea, scanați în timp ce vizualizau elemente legate indirect ale amintirilor suprapuse (imagini A și C) izolat. Am folosit analize de modele multivariate pentru a măsura reactivarea amintirilor perechilor inițiale (articolele A) în timpul învățării perechilor suprapuse (BC), precum și schimbările reprezentaționale legate de învățare pentru elementele de memorie indirect legate în subcâmpurile hipocampului. Când amintirile anterioare au fost puternic reactivate în timpul codificării perechilor suprapuse, reprezentările DG/CA2,3 și subiculului pentru imaginile indirecte (A și C) au devenit mai puțin similare, în concordanță cu diferențierea modelului. Simultan, reactivarea memoriei în timpul noii învățări a promovat integrarea în CA1, unde reprezentările pentru elementele de memorie legate indirect au devenit mai asemănătoare după învățare. În plus, reactivarea memoriei și reprezentarea subiculului au prezis decizii de inferență (AC) mai rapide și mai precise. Aceste date arată că reactivarea amintirilor înrudite în timpul noii învățări duce la strategii de codare disociabile în subcâmpurile hipocampului, în conformitate cu teoriile computaționale.

Cuvinte cheie: memorie asociativă; memorie episodica; fMRI de înaltă rezoluție; subcâmp hipocampal; separarea modelelor

EFECTELE CISTANCEI: ÎMBUNĂTĂȚI MEMORIA

Introducere

Hipocampul este compus din mai multe subcâmpuri care contribuie la procesarea și reprezentarea memoriei. Modelele computaționale propun că proprietățile anatomice ale girului dentat și ale CA2,3 (DG/CA2,3) fac aceste subcâmpuri ideale pentru separarea modelelor sau ortogonalizarea automată a intrărilor corticale foarte asemănătoare prin ardere rară (Marr, 1971; Schapiro și colab. ., 2017). În schimb, caracteristicile CA1 au fost propuse pentru a media integrarea memoriei sau formarea de reprezentări suprapuse care codifică caracteristicile comune ale episoadelor înrudite (Eichenbaum și colab., 1999; Schlichting și Preston, 2015; Schapiro și colab., 2017). Cercetările electrofiziologice evidențiază astfel de disocieri reprezentaționale între subdomenii: ansamblurile DG/CA2,3 provoacă modele distincte de aprindere cu doar mici modificări ale trăsăturilor perceptuale ale unui mediu, în timp ce modelele de activitate CA1 se schimbă treptat pe măsură ce mediile devin distincte din punct de vedere perceptiv (Leutgeb et al., 2004, 2007). Lucrările paralele la oameni au arătat că modificările activării DG/CA2,3 fac diferența între imagini de obiecte foarte asemănătoare sau obiecte care împărtășesc un context similar, în timp ce răspunsurile CA1 nu o fac (Bakker și colab., 2008; Lacy și colab., 2011; Dimsdale). -Zucker și colab., 2018). Subiculul, structura de ieșire a circuitului hipocampal (O'Mara și colab., 2001), poate contribui atât la diferențierea modelelor (Potvin și colab., 2009), cât și la integrare (Schapiro și colab., 2012).

Figura 1. Proiectare experimentală. O schema a sarcinii comportamentale. Participanții au fost expuși mai întâi la imagini prezentate individual (fețe, scene și obiecte noi) care mai târziu aveau să fie legate indirect prin învățarea asociativă (articole A și C). Apoi, participanții au învățat să asocieze perechile inițiale (asociații AB forma feței sau scenă) și au fost scanați în timp ce învățau perechi suprapuse (asocieri formă-obiect BC). Participanții au fost scanați din nou într-o fază de post-expunere în timp ce vedeau aceleași elemente din preexpunere (articole A și C). Participanții au finalizat apoi o sarcină de inferență pe întregul episod. În cele din urmă, participanții au finalizat o sarcină de localizare în care au vizualizat fețe, scene, obiecte și forme prezentate individual într-un design blocat. B, Manipularea similarității vizuale. Asemănarea elementului B partajat între perechi a fost manipulată parametric. În acest exemplu, forma superioară ar fi fost văzută în perechile AB inițiale, în timp ce rândul de jos reprezintă diferitele forme care ar putea fi văzute la învățarea perechilor BC care se suprapun. Elementul B de legătură prezentat în timpul învățării în perechi suprapuse poate fi fie o potrivire exactă cu itemul B prezentat în timpul învățării perechilor inițiale (AB), o morfologie cu similaritate mare sau cu asemănare scăzută, fie un element nou (adică, nesuprapus). C, Asemănarea subiectivă a stimulilor de formă utilizați pentru elementele care clipesc. Un eșantion independent de participanți a evaluat asemănarea vizuală între formele părinte și formele morfologice prezentate unul lângă altul folosind o scală Likert de 5 puncte (1=deloc asemănătoare, 5=foarte asemănătoare). pp, 0.05 (teste t pereche). Barele de eroare indică 6 SEM.

Cu toate acestea, o astfel de muncă anterioară nu a luat în considerare modul în care reactivarea memoriei conduce strategii de reprezentare disociabile în hipocamp, permițând învățării reprezentării să depășească o simplă transformare între intrarea senzorială externă și ieșirea memoriei. Modelele clasice de învățare computațională propun că reprezentările memoriei ar trebui să se ajusteze pentru a prezice rezultatele probabile ca răspuns la indicii de mediu, integrarea având loc atunci când stimulii prezic același rezultat și diferențierea atunci când stimulii prezic rezultate distincte (Rumelhart și colab., 1986). Cu toate acestea, descoperirile recente fMRI indică faptul că diferențierea poate apărea și atunci când stimulii au o asociere sau un rezultat comun (Schlichting și colab., 2015; Favila și colab., 2016; Zeithamova și colab., 2018). În aceste studii, reprezentările hipocampului au fost mai distincte pentru stimulii care au avut un rezultat comun decât stimulii cu rezultate diferite. O astfel de diferențiere nu poate fi explicată în termeni de separare automată a intrării externe prin codificare rară în DG/CA2,3; mai degrabă, o perspectivă teoretică recentă propune că reactivarea memoriei poate explica modul în care reprezentările hipocampului se schimbă în fața suprapunerii evenimentelor (Ritvo et al., 2019).

Conform acestei teorii, învățarea optimă reduce competiția dintre amintiri fie prin diferențiere, fie prin integrare (Ritvo et al., 2019). Deși suprapunerea senzorială în mediu este cu siguranță un factor care ar putea conduce la formarea reprezentărilor optime care reduc ambiguitatea (Leutgeb și colab., 2004, 2007; Lacy și colab., 2011; Yassa și Stark, 2011), ceea ce poate fi mai esențial este modul în care intrarea senzorială suprapusă conduce la reactivarea amintirilor concurente. Amintirile reactivate pot fi „ținta” învățării mai mult decât trăsăturile senzoriale care au provocat reactivarea. Astfel, în studiul de față, am mers dincolo de a considera similitudinea perceptivă ca singurul motor al reprezentărilor hipocampului și am testat dacă reactivarea amintirilor înrudite în cortex în timpul învățării are ca rezultat codificarea sub-câmpului disociabil. Am emis ipoteza că reactivarea memoriei ar fi modulată de similitudinea evenimentelor în timpul procesului de învățare (Vieweg și colab., 2015) și poate fi astfel factorul cheie care mediază gradul de suprapunere reprezentațională observat pentru evenimente similare în subcâmpurile hipocampului (Ritvo și colab., 2019). De asemenea, am emis ipoteza că integrarea și diferențierea nu ar fi rezultate care se exclud reciproc ca răspuns la reactivarea memoriei, dar că reactivarea ar duce în schimb la formarea simultană de reprezentări diferențiate și integrate complementare în DG/CA2,3 și CA1.

Pentru a testa aceste predicții, am manipulat parametric similaritatea perceptivă între evenimentele care se suprapun într-o sarcină de inferență asociativă (Fig. 1). Participanții au studiat perechile inițiale și au fost scanați folosind fMRI de înaltă rezoluție în timp ce învățau perechi suprapuse. Am testat memoria pentru perechile învățate și am dedus cunoștințele despre relațiile indirecte între perechi, performanța de inferență servind ca indice comportamental de integrare (Shohamy și Wagner, 2008; Zeithamova și colab., 2012). În mod critic, am cuantificat modul în care reactivarea memoriei în timpul învățării evenimentelor suprapuse a afectat reprezentarea subcâmpului hipocampului

EFECTELE SUPLIMENTULUI CISTANCHE: ÎMBUNĂȚĂȚI MEMORIA

Materiale și metode

Participanți Treizeci și două de persoane dreptaci (15 femei, cu vârsta de 18-31 ani, în medie=21,5 ani) au participat după ce și-au dat consimțământul în cunoștință de cauză, în conformitate cu un protocol aprobat de Consiliul de examinare instituțional de la Universitatea din Texas la Austin. Participanții au primit o compensație de 25 USD/h. Datele de la 6 participanți au fost excluse din analize: 2 participanți din cauza mișcării excesive a capului, 1 participant care s-a retras din experiment, 2 participanți care au avut sesiuni de scanare incomplete (fazele de postexpunere și/sau de localizare nu au fost scanate) și 1 participant pentru artefacte de imagine în scanările funcționale care au împiedicat analiza fazelor de preexpunere și de localizare. Participanții rămași (n=26, 14 femei) au fost incluși în analize. Am determinat dimensiunea finală a eșantionului nostru pe baza unor studii conexe care au folosit paradigme și abordări analitice similare (Zeithamova și colab., 2012; Schlichting și colab., 2015; Dimsdale-Zucker și colab., 2018). Mai mult, această dimensiune a eșantionului ne-a oferit o putere statistică estimată de 0,99 pentru a detecta un efect al similitudinii vizuale asupra acurateței inferenței între episoade, pe baza datelor pilot de la un grup separat de participanți (n=30, 22 de femei, în vârstă de {= 30} {23}} ani, medie=18.9 ani; ANOVA cu măsuri repetate care rezultă în h pătrat parțial (h2 )=0.280).

Stimuli au fost 58 de fețe necunoscute (jumătate de bărbat, jumătate de femeie, toate albe), 58 de scene necunoscute (jumătate naturale, jumătate create de om), 671 de forme negre generate în MATLAB (pentru mai multe informații, consultați Manipularea similarității vizuale în timpul noii codificări) și 74 de romane. obiecte (Hsu et al., 2014; Schlichting et al., 2015). Un subset al stimulilor a fost organizat în 32 de triade constând din trei itemi (A, B, C) care au fost utilizați în sarcina de inferență asociativă (Fig. 1A). Elementele A constau din fețe (16) împărțite în mod egal în funcție de gen și scene (16) împărțite uniform în funcție de naturale și artificiale; toate articolele B au fost forme (56); toate articolele C erau obiecte noi (32). Un alt subset de stimuli (42 de fețe, 42 de scene, 42 de obiecte și 42 de forme) a fost utilizat în sarcina de localizare și nu au fost văzuți în timpul sarcinii de inferență asociativă. Atribuirea stimulilor către triade și sarcina de localizare a fost randomizată între participanți. Stimulii au fost prezentați folosind Psychtoolbox în MATLAB (Brainard, 1997; Pelli, 1997; Kleiner și colab., 2007).

Procedura sarcinilor Învățare în pereche inițială (AB). Participanții au învățat perechile inițiale (AB) în patru blocuri de studiu-test. În timpul fazei de studiu, fiecare dintre cele 32 de perechi inițiale a fost prezentată timp de 3,5 s cu un interval intertrial 0,5 s (ITI). Elementul A (fața sau scena) a fost întotdeauna prezentat în stânga, iar elementul B (forma) a fost întotdeauna prezentat în dreapta. După ce au studiat toate perechile, participanții au fost testați folosind un 3-test alternativ cu alegere forțată. Participanții au fost indicați cu elementul A din partea de sus a ecranului și au trebuit să aleagă între elementul B corespunzător și două folii. Foliile erau forme din alte triade, astfel încât participanții nu și-au putut baza decizia pe familiaritatea formelor. Participanții au avut 10 s pentru a răspunde la fiecare probă. După răspunsul participantului, feedback-ul corectiv a fost furnizat la sfârșitul fiecărei încercări timp de 1 s. Testele au fost separate de 0,5 s ITI. Imaginile anatomice au fost colectate în această fază.

Manipularea similarității vizuale în timpul noii codificări. Pentru a examina modul în care similitudinea elementelor evenimentului afectează reactivarea memoriei și comportamentul, asemănarea vizuală a elementului de legătură (forma sau elementul B) în sarcina de inferență asociativă a fost manipulată parametric (Fig. 1B). Am manipulat similitudinea vizuală pe baza unor lucrări anterioare care arată că răspunsurile subcâmpului hipocampului sunt modulate de suprapunerea caracteristicilor vizuale între evenimente (Leutgeb și colab., 2004, 2007; Bakker și colab., 2008; Lacy și colab., 2011). Au existat un total de patru condiții: potrivire exactă, similaritate mare, asemănare scăzută și nou. În condiția de potrivire exactă, participanții au văzut exact aceeași formă de legătură B atunci când învață perechile inițiale (AB) și perechile suprapuse (BC). În condițiile de similaritate ridicată și scăzută, fiecare formă văzută în perechile suprapuse a fost o transformare parametrică a unei forme dintr-una dintre perechile inițiale. Formele „părinte” au fost generate prin luarea a 16 puncte distribuite de-a lungul perimetrului unui cerc, translatarea aleatorie a fiecărui punct și apoi conectarea punctelor adiacente pentru a crea margini folosind interpolarea spline. Formele în condițiile de similaritate ridicată și scăzută au fost generate prin luarea formelor cu doi părinți și realizarea mediei coordonatelor vârfurilor corespunzătoare folosind greutăți diferite. Formele cu similaritate mare au fost ponderate cu 80 la sută pentru o formă de părinte și 20 la sută pentru celălalt părinte, în timp ce formele cu similaritate scăzută au fost ponderate cu 70 la sută pentru un părinte și 30 la sută pentru celălalt. În noua condiție, participanții au văzut o formă nouă asociată cu un obiect nou, făcând ca aceste perechi să nu se suprapună cu perechile inițiale. Noile perechi au servit astfel drept bază pentru învățarea asociativă. Fiecare participant a studiat opt ​​triade pentru fiecare condiție de similaritate vizuală.

Diferențele în similitudinea subiectivă între itemii cu similaritate mare și scăzută au fost confirmate într-un eșantion independent de 9 participanți (8 femei, cu vârsta de 18-22 ani, medie de=19,4 ani). Participanții la acest eșantion au evaluat asemănarea vizuală între formele părinte și formele de formă prezentate una lângă alta folosind o scală Likert de 5 puncte (1=deloc asemănătoare, 5=foarte asemănătoare) în 180 încercări . Potrivirile exacte au fost evaluate ca fiind mai asemănătoare decât formele cu similaritate ridicată (t(8) {{10}},255, p , 0,001, d=2},085 al lui Cohen), morfurile cu similaritate mare au fost evaluate ca fiind mai asemănătoare decât cele cu similaritate scăzută (t(8)=9.312, p , 0,001, d=3 .104), iar morfologia cu similaritate scăzută au fost evaluate ca mai asemănătoare decât noi elemente (t(8)=10.021, p , 0.001, d=3.340). Un avertisment pentru cuantificarea similarității subiective folosind această abordare este că comparația nu implică o componentă de memorie. Este posibil ca, dacă am inserat o întârziere între prezentarea a două forme, funcția de similaritate subiectivă observată (Fig. 1C) să fi diferit; de exemplu, diferențele de similaritate subiectivă dintre condițiile de similaritate ridicată și scăzută ar fi putut fi mai puțin pronunțate. Deși această avertizare de măsurare ar putea influența interpretarea judecăților de similaritate subiectivă în sine, are un impact mai mic asupra interpretării analizelor noastre comportamentale și neuronale centrale. Observăm diferențe de performanță în memorie și reactivare între condițiile de similaritate (inclusiv condițiile ridicate și scăzute) care indică cele patru condiții de similaritate afectate în mod diferențial de procesare (vezi Rezultate). În plus, analizele noastre neuronale care evaluează schimbările reprezentaționale legate de învățare se concentrează numai pe condiția de similaritate ridicată și nu se bazează pe comparații cu celelalte condiții de similaritate (vezi Expunerea elementelor individuale înainte și după învățare).

Învățare în pereche suprapusă (BC). După ce participanții au învățat perechile inițiale, au fost scanați în timp ce învățau perechile care se suprapun. Această fază a constat din nou din patru blocuri de studiu-test. În timpul fazei de studiu, cele 32 de perechi au fost prezentate folosind un design legat de evenimente, cu perechile prezentate timp de 3,5 s urmate de 8,5 s ITI de fixare. Elementul C (obiectul) a fost întotdeauna prezentat în stânga, iar elementul B (forma) a fost întotdeauna prezentat în dreapta. După fiecare fază de studiu, participanții au fost testați pe perechile BC folosind un 3-test alternativ cu alegere forțată, care nu a fost scanat. Participanții au fost indicați cu elementul C în partea de sus a ecranului și au trebuit să aleagă între elementul B adecvat și două folii. Feedback-ul nu a fost oferit în această fază. Participanții au avut 10 s pentru a răspunde la fiecare probă de testare, iar încercările au fost separate de 0,5 s ITI.

Expunerea elementelor individuale înainte și după învățare. Înainte de a învăța perechile inițiale și după învățarea perechilor care se suprapun, participanții au fost expuși elementelor A și C prezentate individual (fețe, scene și obiecte) din condiția de similaritate ridicată. Aceste faze de expunere au fost limitate la o singură condiție de similaritate vizuală pentru a maximiza numărul de prezentări pentru fiecare stimul și pentru a îmbunătăți estimarea modelelor de activare legate de sarcini (vezi Estimarea modelelor de stimuli individuale înainte și după învățare). Utilizarea unei singure condiții de similaritate ne-a permis, de asemenea, să controlăm efectele similarității vizuale atunci când calculăm schimbarea reprezentativă. Condiția de similaritate vizuală ridicată a fost utilizată deoarece lucrările anterioare la oameni au arătat că stimuli foarte similari vizual provoacă răspunsuri diferențiate în DG/CA2,3 și CA1 (Lacy și colab., 2011).

În fiecare cursă de expunere, participanții au fost scanați în timp ce articolele au fost prezentate timp de 1 s cu un ITI de 3 s. În timp ce fiecare element era pe ecran, participanții au finalizat o sarcină de detectare a modificării indicând prin apăsarea unui buton dacă o cruce neagră suprapusă și-a schimbat culoarea în verde sau albastru 100-200 ms după declanșarea stimulului (Kriegeskorte și colab., 2008; Schlichting et al. al., 2015). Au existat patru repetări ale fiecărui element per cursă și un total de patru curse fiecare în fazele de pre-expunere și post-expunere. Studiile au fost pseudorandomizate, astfel încât elementele dintr-o triadă au fost prezentate cu cel puțin doi itemi intercalați din alte triade. În plus, 20 la sută din încercări au fost nule (adică nu a existat nicio sarcină de detectare a obiectelor sau modificărilor) pentru a îmbunătăți estimarea activării la nivel de articol în analiză; aceste studii nule au fost plasate aleatoriu între studiile de prezentare a itemilor. Ordinea și timpul de încercare au fost identice în fazele de pre-expunere și post-expunere. Precizia sarcinii de detectare a schimbării a fost monitorizată pentru a se asigura că participanții acordau atenție sarcinii, dar nu a fost luată în considerare în continuare.

A existat, de asemenea, o fază de preexpunere nescanată pentru articolele din potrivirea exactă, similaritate scăzută și condiții noi care au apărut înainte de prima rulare de preexpunere scanată. Scopul acestei faze a fost de a echivala familiaritatea itemilor A și C în potrivirea exactă, asemănarea scăzută și condițiile noi cu elementele în condiția de similaritate ridicată înainte de învățarea în pereche. Expunerea nescanată a fost similară cu fazele de expunere scanate, cu excepția faptului că ITI a fost de 0,5 s și nu au existat încercări nule.

Test de inferență asociativă (AC). După faza de postexpunere, participanților li s-a oferit un test surpriză privind relațiile indirecte dintre itemii A și C care aveau un asociat comun (B). Testul de inferență a fost efectuat în interiorul scanerului, dar nu a fost scanat. În această fază, participanții au fost indicați cu elementul C (obiect) și puteau alege dintre articolele A din aceeași categorie (adică, trei fețe sau trei scene). La încercările pe față, participanții au fost instruiți să aleagă persoana care va deține cel mai probabil obiectul indiciat. La încercările de la scenă, ei au fost instruiți să aleagă locația în care vor găsi cel mai probabil obiectul indicat. În mod critic, participanții nu au fost în niciun moment instruiți în mod explicit despre manipularea similarității vizuale sau suprapunerea în învățare. Participanții au avut 10 s pentru a răspunde. Nu a fost oferit niciun feedback.

Localizator. După testul de inferență, participanții au fost scanați într-o sarcină de localizare. În această sarcină, participanții au văzut o serie de stimuli din cele patru categorii de stimuli utilizate în experiment: fețe, scene, forme și obiecte. Stimulii au fost prezentați într-un design blocat, fiecare bloc constând din opt imagini prezentate timp de 2,5 s fiecare cu 0,5 s ITI. În timpul fiecărui bloc de stimul, participanții au finalizat o sarcină de memorie cu un singur spate în care au trebuit să detecteze un stimul repetat. A existat câte un stimul repetat în fiecare bloc. Precizia sarcinii one-back a fost monitorizată pentru a se asigura că participanții acordau atenție sarcinii, dar nu a fost luată în considerare în continuare. Blocurile au fost separate prin 8 s de fixare. Participanții au finalizat trei rulări ale sarcinii de localizare, cu două blocuri per tip de stimul per rulare.

Colectarea datelor fMRI și preprocesarea Datele au fost colectate cu un 3T Siemens Skyra. Au existat un total de 15 scanări funcționale (TR=2000 ms, TE=30 ms, unghi de întoarcere=73 grade, voxeli izotropi de 1,7 mm, EPI, factor de accelerație multibandă=3) în fazele de preexpunere, studiu de perechi suprapuse, postexpunere și localizare. Trei hărți de câmp (TR=589 ms, TE=5 ms/7,46 ms, 1,5 1,5 2 mm voxeli, unghi de inversare=5 grade ) au fost colectate pentru a corecta distorsiunile câmpului magnetic: una imediat înainte de faza de preexpunere pentru a corecta scanările de preexpunere, una înainte de faza de studiu cu perechi suprapuse pentru a corecta scanările de studiu și postexpunere și una înainte de faza de localizare pentru a corecta scanările de localizare. Volumul MPRAGE 3D ponderat AT1-a fost colectat (TR {{20}} ms, TE=2,43 ms, unghi de întoarcere=9 grade, voxeli izotropi de 1 mm) pentru a facilita alinierea și normalizarea datelor funcționale la un șablon anatomic. Au fost colectate două scanări structurale ponderate T2-coronale, aliniate perpendicular pe axa lungă a hipocampului (TR=13, 150 ms, TE=82 ms, 0,4 mm 0,4 mm în plan, 1,5 mm prin plan) și apoi mediat pentru segmentarea subcâmpului.

Imaginile funcționale și anatomice au fost preprocesate folosind FMRIB Software Library versiunea 5.0.9 (FSL: http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/) și Advanced Normalization Tools (ANTS) versiunea 2.1 ( Avants et al., 2011). Scanările funcționale au fost corectate în funcție de mișcare folosind MCFLIRT în FSL și apoi înregistrate în studiul final de pereche suprapusă folosind transformări afine în ANTS. Structurile non-creierului au fost eliminate din scanările funcționale și MPRAGE folosind BET în FSL. Prelucrarea suplimentară a datelor a fost efectuată folosind FEAT (FMRI Expert Analysis Tool) versiunea 6.00, parte a FSL. Următoarele procesări statistice au fost aplicate tuturor imaginilor funcționale; co-înregistrarea cu MPRAGE și deformarea EPI bazată pe hartă de câmp folosind FUGUE (Jenkinson, 2003); normalizarea intensității medii mari a întregului set de date 4D printr-un singur factor multiplicativ; filtrare temporală trece-înaltă (potrivire în linie dreaptă cu cele mai mici pătrate ponderate gauss, cu s=64 s). Netezirea spațială folosind un nucleu gaussian de FWHM 4 mm a fost aplicată scanărilor de învățare și localizare a perechilor suprapuse.

ROI-urile ROI-urile anatomice au inclus materia cenușie a întregului creier pentru analiza de reactivare și subcâmpurile hipocampului pentru analiza de codificare neuronală. O mască de materie cenușie pentru întregul creier a fost creată pentru fiecare participant în spațiul nativ folosind FAST (Zhang și colab., 2001), parte a FSL, cu MPRAGE. Măștile de materie cenușie au fost apoi mutate în rezoluție funcțională folosind transformări liniare în ANTS. În cadrul hipocampului, au fost analizate modelele de activare în subcâmpurile CA1, o regiune combinată DG/CA2,3 și subiculul. Subcâmpurile hipocampului au fost identificate în capul și corpul hipocampului în spațiul nativ prin măști de normalizare inversă de la un șablon open-source cu subcâmpuri segmentate (Schlichting și colab., 2019) la imaginea coronală T2 medie a fiecărui participant folosind SyN neliniar. transformări în ANTS. S-a demonstrat că această procedură oferă rezultate comparabile cu urmărirea manuală (Schlichting et al., 2019). Măștile au fost apoi inspectate și editate manual pentru fiecare participant pentru a elimina voxelii din afara hipocampului și pentru a asigura o segmentare precisă pe baza protocoalelor stabilite (West și Gundersen, 1990; Duvernoy, 1998; Mai și colab., 2007). În cele din urmă, măștile de subcâmp au fost transformate în spațiul scanărilor funcționale prin înregistrarea mai întâi a imaginii coronale medii la MPRAGE folosind transformări liniare și apoi aplicând transformarea calculată anterior în spațiul funcțional.

EFECTELE EXTRACTULUI DE CISTANCHE: ÎMBUNĂȚĂȚI MEMORIA

Cuantificare și analiză statistică

Decodificarea reactivării memoriei în timpul învățării evenimentelor care se suprapun. Pentru a măsura reactivarea modelelor de codificare legate de perechile inițiale în timpul învățării perechilor suprapuse, am folosit o analiză de clasificare a modelelor în PyMVPA (Hanke și colab., 2009). Dacă participanții au reactivat informațiile conexe (adică, elementele față A și scenă din perechile AB) atunci când învață perechi suprapuse (perechi formă-obiect BC), atunci un clasificator de model antrenat pe datele localizatorului ar trebui să fie sensibil la categoria de informații (fie față sau scena) care este în curs de reactivare (Polyn et al., 2005; Kuhl et al., 2011; Zeithamova et al., 2012). Astfel, am antrenat clasificatorul de modele cu date din faza de localizare și apoi am aplicat clasificatorul la faza de învățare a perechilor suprapuse. Am operaționalizat reactivarea memoriei ca dovadă clasificatoare pentru categoria elementelor A (adică, față sau scenă) din perechile AB inițiale legate de perechile BC suprapuse.

Am măsurat reactivarea memoriei folosind o procedură în mai mulți pași. În primul rând, am rulat un reflector pentru întregul creier (Kriegeskorte și colab., 2006) pentru a identifica regiunile în care informațiile despre elementele A au fost restabilite în timpul învățării în perechi suprapuse. În fiecare sferă de reflectoare (rază=3 voxeli, volum=123 voxeli), a fost antrenată o mașină de suport liniar vector pentru a diferenția tiparele neuronale de faza de localizare asociată cu fețe, scene, obiecte și forme. Pentru a ține seama de decalajul hemodinamic, fiecare imagine funcțională a fost etichetată prin luarea etichetelor de probă și deplasarea lor înainte cu 4 s (două TR). Clasificatorul antrenat a fost apoi aplicat modelelor neuronale din faza de învățare a perechilor suprapuse, care a fost, de asemenea, decalată în timp cu 4 s. Estimările de reactivare la nivel de probă au fost extrase prin luarea dovezilor clasificatorului pentru categoria asociată cu elementul A al fiecărei triade (de exemplu, dovezi ale clasificatorului pentru fețe pentru triadele față-formă-obiect) pentru cele două TR corespunzătoare prezentării fiecărei perechi. Valorile dovezilor clasificatorului au fost sortate în două seturi: un set de reactivare și un set de referință. Setul de reactivare conținea valori ale dovezilor clasificatorului din studiile de potrivire exactă, similaritate ridicată și similaritate scăzută. Setul de referință a conținut valorile dovezilor de față și de scenă din studiile în noua condiție. Deoarece perechile formă-obiect în noua condiție nu s-au suprapus cu niciuna dintre perechile învățate anterior, ele nu ar trebui să provoace reactivarea amintirilor feței sau scenei. Indicele final de reactivare a fost calculat în fiecare sferă luând diferența dintre dovezile medii pentru setul de reactivare și media setului de referință.

Pentru a testa semnificația acestui indice de reactivare, am comparat indicele de reactivare real cu o distribuție nulă în fiecare sferă de reflectoare. Distribuția nulă a fost creată pe 1000 iterații prin amestecarea valorilor dovezilor clasificatorului în seturile de reactivare și de referință și apoi recalculând indicele de reactivare la fiecare iterație. Voxelul central al fiecărei sfere de reflectare a raportat proporția distribuției nule cu indici de reactivare mai mari sau egali cu indicele de reactivare observat (adică, valoarea p). Pentru a identifica regiunile de reactivare ale participanților, hărțile reflectoarelor individuale ale participanților au fost normalizate la un șablon de grup pentru testarea semnificației. Imaginile cu valoarea p au fost convertite în imagini z-statistice și apoi deformate la șablonul anatomic MNI 152 (reeșantionat la rezoluția scanărilor funcționale, voxeli izotropi de 1,7 mm) folosind transformări neliniare SyN în ANTS. În ceea ce privește Voxelwise, testarea permutării neparametrice a fost efectuată folosind Randomise în FSL peste 5000 de iterații (Winkler și colab., 2014). Clusterele semnificative au fost identificate prin aplicarea unui prag voxel de p, 0,01 (necorectat) și a unui prag de cluster de p, 0,05. Pragurile au fost calculate utilizând funcția AFNI (Cox, 1996) 3dClustSim cu estimări de netezime derivate din faza de studiu folosind 3dFWHMx pe baza funcției de autocorelare spațială. Extinderea clusterului a fost determinată utilizând pragul pe două fețe cu gruparea vecinului al doilea cel mai apropiat.

Pentru a confirma că măsura de reactivare nu a fost determinată de o singură categorie de stimul, am interogat în continuare grupurile de reflectoare pentru a testa dacă reactivarea a variat în funcție de categoria de stimul (față sau scenă) a articolului A într-o analiză post-hoc. Clusterele semnificative identificate în analiza reflectorului de reactivare au fost convertite în măști binare și normalizate invers în spațiul nativ folosind ANTS. Apoi, analiza de reactivare a fost repetată în fiecare ROI funcțional pentru fiecare participant. Am folosit ANOVA cu măsuri repetate cu regiunea și categoria de stimul ca factori pentru a evalua dacă reactivarea în fiecare regiune diferă în funcție de categoria de stimul.

În timp ce analiza noastră inițială a reflectorului a localizat regiunile în care reactivarea a avut loc deasupra liniei de bază, am rulat și un proiector independent pentru a identifica regiunile în care puterea de reactivare a variat în funcție de similitudinea vizuală. Acest proiector a folosit o abordare similară a analizei de măsurare a reactivării generale, dar cu un nivel suplimentar care a comparat dovezile clasificatorului pentru reactivare între condiția de potrivire exactă și celelalte condiții de similaritate (adică condiția de similaritate mare și condiția de similaritate scăzută combinate). Efectul similarității a fost calculat în fiecare sferă, luând diferența dintre dovezile medii pentru condiția de potrivire exactă și dovezile medii pentru condițiile de similaritate ridicată și scăzută combinate. Această diferență a fost apoi comparată cu o distribuție nulă în fiecare sferă a reflectorului, care a fost creată în peste 1000 de iterații prin amestecarea valorilor dovezilor clasificatorului în condițiile exacte de potrivire și similitudine. Normalizarea la șablonul de grup, testarea statistică și corecția clusterului au fost identice cu reactivarea de identificare a reflectorului deasupra liniei de bază.

Estimarea modelelor de stimuli individuale înainte și după învățare. Am obținut estimări ale modelelor de activare neuronală obținute de fiecare dintre stimulii A (fețe, scene) și C (obiecte 3D noi) din fazele de preexpunere și postexpunere folosind un GLM cu o abordare separată cu cel puțin pătrate (Mumford și colab., 2012). ) în spațiul nativ al fiecărui participant. Fiecare dintre cele 16 obiecte din fazele de expunere scanate (adică, cele opt elemente A și opt articole C din condiția de similaritate ridicată) au fost modelate iterativ în fiecare cursă a fazelor de pre-expunere și post-expunere separat (Schlichting et al., 2015).

Prezentările obiectelor au fost modelate ca un eveniment de 1 s, iar regresorul pentru fiecare obiect a inclus toate cele patru repetări într-o rulare de scanare. Fiecare dintre cei 16 regresori obiect a fost implicat cu dublu C HRF canonic. Apoi a fost aplicată filtrarea temporală. GLM-urile au inclus regresori confuzi suplimentari: parametrii de mișcare, derivatele lor temporale, deplasarea în funcție de cadru și DVARS (Power și colab., 2012; Schlichting și Preston, 2014; Schlichting și colab., 2015). Au fost adăugați regresori de mișcare suplimentari pentru momentele în care mișcarea capului a depășit atât 0,5 mm pentru deplasarea pe cadru, cât și modificarea de 0,5 procente a semnalului BOLD pentru DVARS (Power et al., 2012). Imaginile beta au fost generate pentru fiecare articol A și C pentru fiecare cursă de pre-expunere și post-expunere, însumând 128 de imagini statistice per participant.

Cuantificarea modificărilor legate de învățare în similitudinea neuronală a subcâmpului hipocampului. Diferențierea modelelor și integrarea memoriei în hipocamp au fost indexate folosind o analiză de similaritate reprezentațională (Kriegeskorte și colab., 2008) implementată în PyMVPA (Hanke și colab., 2009). Proiectoarele au fost executate separat în cadrul DG/CA2,3, CA1 și subiculului definit anatomic în spațiul nativ al fiecărui participant. În cadrul fiecărei sfere de reflectoare (rază=2 voxeli, volum=33 voxeli) (Schapiro et al., 2012), au fost generate matrici de similaritate prin calcularea valorilor de corelație Pearson pe perechi pentru cele 128 de imagini statistice corespunzătoare A. și elementele C din ciclurile de pre-expunere și post-expunere, transformate în z-ul lui Fisher. Apoi, modificarea similitudinii modelului datorată învățării a fost măsurată prin scăderea valorilor similarității preexpunere din valorile similarității postexpunere în celulele corespunzătoare.

După ce a fost calculată modificarea similitudinii modelului (denumită în continuare D), valorile D au fost sortate în funcție de faptul dacă valoarea a fost pentru o comparație în cadrul triadei sau o comparație între triade. Aceste două seturi de valori ne-au permis să determinăm modul în care schimbarea reprezentativă a fost influențată de suprapunerea evenimentelor din cauza învățării (set de comparație în cadrul triadei) în raport cu o linie de bază care reflecta pur și simplu expunerea repetată fără suprapunere a evenimentelor (set de comparație între triade). Foarte important, numai valorile D care reflectau corelațiile între runde au fost utilizate pentru a reduce părtinirea care ar putea fi introdusă din autocorelație în semnalul BOLD (Mumford și colab., 2012).

Pentru a evalua efectul reactivării în timpul învățării asupra schimbării reprezentaționale, valorile D în cadrul triadei au fost subdivizate în continuare pe baza puterii reactivării memoriei în timpul învățării perechilor care se suprapun. Pentru fiecare participant, puterea de reactivare a fost calculată pentru fiecare triadă luând indicele mediu de reactivare în rețeaua de regiuni identificate în analiza reflectorului de reactivare (a se vedea Fig. 3A), mediat pe blocurile de studiu. Triadele au fost apoi împărțite în triade de reactivare mai puternice și triade de reactivare mai slabe folosind o împărțire mediană a valorilor medii de reactivare. Astfel, comparațiile în interiorul triadei D au fost sortate în continuare într-un set D cu reactivare mai puternică în interiorul triadei D și într-un set D cu reactivare mai slabă în interiorul triadei D în fiecare sferă a reflectorului. În cele din urmă, toate seturile D au fost mediate pentru a crea trei valori rezumative: modificarea medie a similarității în interiorul triadei pentru triadele de reactivare mai puternice (DWithin stronger), modificarea medie a similitudinii în interiorul triadei pentru triadele de reactivare mai slabe (DWithin mai slabă) și modificarea medie a similarității între triadele (de-a lungul). Am comparat aceste valori rezumative pentru a determina dacă codarea neuronală a variat în funcție de puterea de reactivare.

Codarea neuronală a fost evaluată folosind patru contraste de reflectoare (Schlichting și colab., 2015) (vezi Fig. 4B). Două analize au identificat voxeli hipocampali pentru care a existat integrare sau diferențiere a memoriei în toate triadele, indiferent de puterea de reactivare. IntegrationOverall a fost calculată ca (DWithin mai puternic – DAcross) 1 (DWithin weaker – DAcross), reflectând o similitudine mai mare în cadrul triadei decât între triade după învățare la toate gradele de reactivare. Diferențierea generală a fost calculată ca (DAcross – DWin mai puternic) 1 (DAcross – DWin mai slab), reflectând mai puțină similitudine în interiorul triadei decât între triade în toate gradele de reactivare. Două analize suplimentare au identificat voxeli pentru care codarea neuronală a variat în funcție de puterea de reactivare (IntegrationReactivation și DifferentiationReactivation). Reflectorul IntegrationReactivation a identificat voxeli pentru care integrarea a avut loc într-o măsură mai mare pentru triade de reactivare mai puternice. IntegrareReactivarea a fost calculată ca (Din mai puternic – DWin mai slab). În schimb, reflectorul DifferentationReactivation a identificat voxeli pentru care diferențierea a avut loc într-o măsură mai mare pentru triadele de reactivare mai puternice. Diferențierea Reactivarea a fost calculată ca (Din mai slab – DWin mai puternic).

Semnificația fiecăruia dintre aceste calcule a fost determinată prin compararea valorilor de modificare a similitudinii calculate cu o distribuție nulă în fiecare sferă a reflectorului. Distribuția nulă a fost creată peste 1000 de iterații prin amestecarea celulelor în seturile DWithin mai puternice, DWithin mai slabe și DAcross și apoi recalculând statistica de interes pentru fiecare iterație. Voxelul central al fiecărei sfere de reflectare a raportat proporția distribuției nule cu valori mai mari sau egale cu modificarea de similaritate observată (adică, valoarea p). Au fost identificate grupuri semnificative folosind aceeași metodă ca și proiectoarele de reactivare, cu excepția faptului că imaginile z-statistice au fost deformate la un șablon hipocampal cu rezoluție funcțională, mai degrabă decât șablonul MNI reeșantionat pentru analiza la nivel de grup. Hărțile reflectorului normalizate au fost apoi mascate de fiecare șablon anatomic de subcâmp hipocampal înainte de corecția clusterului pentru a se asigura că clusterele erau exclusive pentru fiecare subcâmp hipocampal.

Analizele post-hoc au interogat în continuare direcția schimbării reprezentaționale observată în fiecare subcâmp identificat din această analiză reflector. Un avertisment important pentru aceste analize post-hoc este că nu sunt complet imparțial, deoarece compară seturi de voxeli preselectate pentru a prezenta efecte specifice bazate pe contrastele reflectoarelor. Astfel, analizele noastre de urmărire nu au comparat direct valorile DWinhin pentru elementele de reactivare mai puternice și mai slabe. Analizele noastre post-hoc s-au concentrat în schimb asupra mărimii valorilor DAcross pentru a testa dacă au existat schimbări globale ale similitudinii neuronale în fazele de preexpunere și postexpunere, în plus față de compararea valorilor DWithin cu valorile DAcross pentru a cuantifica gradul de integrare și diferențiere legate de învățare.

Pentru aceste analize post-hoc, a fost calculată modificarea similarității în DG/CA2, 3, CA1 și subiculum pentru fiecare participant în spațiul nativ. Grupurile de reflectoare identificate de analizele grupului de proiectoare au fost convertite în măști și normalizate invers în spațiul nativ al fiecărui participant folosind transformări neliniare în ANTS. Pentru fiecare participant, grupurile spațiale native au fost apoi dilatate cu FSL folosind o cutie de 3 * 3 * 3 mm ca nucleu. Pentru a se asigura că grupurile au fost încă limitate la subcâmpul respectiv atunci când au fost convertite în spațiul nativ al participantului, fiecare grup a fost mascat folosind măști de subcâmp anatomice definite pentru fiecare participant în parte. Un participant a avut un grup CA1 în spațiul nativ fără un număr suficient de voxeli pentru analiza similarității reprezentaționale (10 voxeli) și a fost exclus din analiza ulterioară a acestui subcâmp. Pentru participanții rămași, am calculat modificarea medie a similarității în cadrul fiecărui grup separat pentru triadele asociate cu o reactivare mai puternică în timpul învățării, cele asociate cu o reactivare mai slabă în timpul învățării și linia de bază între triade.

Cuantificarea relației dintre măsurile neuronale și comportament. Relația dintre comportament și măsurile noastre neuronale ale reactivării și schimbării reprezentaționale a fost evaluată folosind un model de acumulator balistic linear (LBA) pentru a se potrivi performanței testului de inferență (Morton și colab., 2020). Pentru fiecare participant și subcâmp (CA1, DG/CA2,3 și subicul), am calculat scorul z al schimbării de similitudine între itemii A și C de la învățare la post-învățare (D) pentru fiecare triadă. De asemenea, am calculat scorul z al reactivării articolului A în triade pentru fiecare participant. Apoi am folosit modelul LBA pentru a se potrivi răspunsurilor comportamentale și timpilor de răspuns în timpul testului de inferență AC, folosind schimbarea similarității și reactivarea ca predictori ai variabilității între triade. Am folosit o abordare bayesiană pe mai multe niveluri pentru a estima parametrii pantei medii care reflectă relația dintre măsurile neuronale și performanța inferenței AC. Pantele pozitive pentru măsurile D indică valori mai mari de similaritate între itemii A și C după ce învățarea sunt asociate cu o inferență mai rapidă și mai precisă. Pantele pozitive pentru măsura de reactivare indică faptul că o reactivare mai mare este asociată cu o inferență mai rapidă și mai precisă.

Definiția modelului Modelul LBA (Brown și Heathcote, 2008) presupune că, la fiecare încercare, punctul de pornire k al fiecărui acumulator este tras la întâmplare dintr-o distribuție uniformă pe intervalul [0, A]. Fiecare acumulator urmează apoi o linie cu o pantă de d până când atinge pragul de răspuns b. La fiecare încercare, panta acumulatorului i este extrasă dintr-o distribuție normală cu media vi și SD s (aici, fixată la 1). Timpul pentru ca un acumulator să atingă pragul este (bk)/d. Am modelat testele de inferență cu alegere forțată cu trei alternative utilizând trei acumulatori cu rate medii de deriva v1 (pentru răspunsul corect) și v2 (pentru celelalte două răspunsuri). După cum este derivată în descrierea inițială a modelului LBA (Brown și Heathcote, 2008), funcția de densitate de probabilitate (PDF) pentru acumulatorul I la momentul t este după cum urmează:

Unde f și U sunt funcția de densitate de probabilitate și, respectiv, funcțiile de distribuție cumulativă ale distribuției normale standard. Funcția de distribuție cumulativă (CDF) pentru acumulatorul I la momentul t este după cum urmează:

PDF-ul pentru acumulatorul I care atinge pragul mai întâi, la momentul t, este probabilitatea ca acumulatorul I să se termine la momentul t, condiționat de ca ceilalți acumulatori să nu fi terminat încă, după cum urmează:

Deoarece rata de derive d este extrasă dintr-o distribuție normală, există o anumită probabilitate ca acumulatorii să nu se termine. În urma lucrărilor anterioare (Brown și Heathcote, 2008; Annis et al., 2017), am condiționat de probabilitatea ca cel puțin un acumulator să aibă o rată de deriva pozitivă după cum urmează:

Timpul de nedecizie (de exemplu, timpul pentru a percepe stimulii de testare) a fost modelat ca un interval de timp fix t. Probabilitatea unui răspuns corect la momentul t a fost următoarea:

Modelul a fost implementat în Python 3.7 folosind PsiReact 0.2 (Morton et al., 2020). Am folosit eșantionarea bayesiană pentru a estima parametrii, utilizând eșantionarea No U-Turn Sampler (NUTS) implementată în pyMC 3.9.2. Am fixat s=1 și b=8 pentru a îmbunătăți stabilitatea estimărilor parametrilor. Pentru fiecare participant i s-a estimat un parametru de rata de derive a interceptării b 0, I pentru răspunsurile corecte. De asemenea, am estimat rata de derive a răspunsurilor incorecte v2, I pentru fiecare participant. Am folosit scorul z din cadrul participantului al schimbării de similitudine pentru fiecare subdomeniu (de exemplu, zCA1, ij) și estimări de reactivare (zReact, it) pentru a prezice rata de derive pentru fiecare încercare j. Variabilitatea la nivel de încercare a ratei de derive a fost modelată ca o combinație liniară a modificării similarității și a scorurilor z de reactivare. Rata de deplasare corectă a articolului v1,ij pentru participantul I, încercarea j a fost după cum urmează:

Parametrii pantei (de exemplu, b CA1, i) au fost estimați pentru fiecare participant i. Pentru a îmbunătăți robustețea estimărilor pentru parametrii participanților individuali, i-am definit ca fiind extrași dintr-o distribuție normală la nivel de grup. Distribuțiile anterioare pentru parametri au fost după cum urmează:

Pentru fiecare dintre cele patru lanțuri, a existat o fază de reglare de 1000 de iterații cu o rată de acceptare țintă de 0,99, urmată de 5000 de mostre. Convergența a fost evaluată folosind dimensiunea efectivă a eșantionului în vrac și statistica de reducere a potențialului divizat în funcție de rang R^ (Vehtari și colab., 2017). Am evaluat potrivirea modelului prin calcularea parametrilor posteriori medii pentru fiecare studiu, precum și prin simularea răspunsurilor și timpilor de răspuns. Am simulat 50 de replicări ale fiecărei încercări pentru a obține o estimare solidă a performanței modelului. În cele din urmă, am calculat intervalul de înaltă densitate (HDI) de 95% pentru fiecare dintre parametrii medii la nivel de grup (de exemplu, mCA1 pentru CA1) pentru a determina dacă au fost diferiți de zero, indicând o relație între modificarea sau reactivarea similarității și inferența AC. performanţă.

Rezultate

Performanța comportamentală Până la sfârșitul fazei de învățare a perechii inițiale (AB), participanții și-au format amintiri puternice despre perechile de formă a feței și a scenei. Toți participanții au fost peste șanse la testul final (proporția medie corectă=0,91, SD=0.01) și, prin urmare, au fost incluși în analizele ulterioare. Memoria pentru perechile de obiecte cu formă suprapusă (BC) a fost influențată de similitudinea vizuală a elementului de legătură pe parcursul învățării (Fig. 2A, B). O ANOVA cu măsuri repetate cu factorii din interiorul subiecților ai blocului de perechi suprapus (1, 2, 3, 4) și a similitudinii vizuale (potrivire exactă, similaritate ridicată, asemănare scăzută, nou) a arătat că asemănarea vizuală a modulat acuratețea memoriei (efectul principal al bloc, F(3,75)=79.93, p , 0.{001, h{2=0.762; bloc interacțiunea similarității vizuale, F(9.225)=2,88, p=0.{{5{0}}03, h{2=0.103 ) și timpul de răspuns (efectul principal al similitudinii asupra încercărilor corecte, F(3,72) {{3{{103}}}},14, p=0,003, h{ {34}}.176). Pentru primul bloc de învățare de perechi suprapuse, performanța a fost superioară (Fig. 2A) când elementul de legătură (B) a fost o potrivire exactă cu perechile învățate inițial (AB) în raport cu toate celelalte condiții. A existat un efect de similitudine vizuală în primul bloc de testare (efect de similaritate vizuală în prima rulare, F(3,75)=6.901, p , 0.001, h2=0.216) dar nu în rulările ulterioare (valori F 0,479, toate p 0,698, toate h2 0,019). În prima rulare, testele t cu perechi post-hoc au arătat că acuratețea a fost cea mai mare pentru perechile cu o potrivire exactă în raport cu toate celelalte perechi (comparativ cu asemănarea mare: t(25)=3.33, p=0 0,003, d=0,654; asemănare scăzută: t(25)=4,52, p , 0,001, d=0,894; nou: t(25) {{67} }.74, p=0.011, d=0.539). Performanța a fost mai mare pentru perechile cu similaritate mare decât pentru perechile cu similaritate scăzută (t(25)=2.306, p=0.03, d=0.459). Nu a existat nicio diferență de performanță între similaritatea mare și perechile noi (t(25)=0.87, p=0.394, d=0.172) sau asemănarea scăzută și noua perechi (t(25)=0.76, p=0.452, d=0.151). Când s-au prăbușit în bloc, perechile cu potriviri exacte au avut cel mai rapid timp de răspuns (Fig. 2B) la încercările p corecte (comparativ cu toate celelalte condiții, valorile t 2,206, toate, 0,05, toate d 0,445). Timpul de răspuns nu a diferit între similaritatea mare, asemănarea scăzută sau perechile noi (toate valorile t 1,748, toate p . 0,05, toate d 0,348)

Figura 2. Performanța comportamentală. Precizia testării unei perechi suprapuse (BC) și (B) timp de răspuns (numai încercări corecte) prin bloc de învățare pentru fiecare condiție de similaritate. C, Acuratețea inferenței între episoade (AC) și (D) timpul de răspuns (numai încercări corecte) pentru fiecare condiție de similitudine. pp, 0.05 (teste t pereche). Barele de eroare indică 6 SEM. Liniile punctate indică performanța întâmplătoare la 3-testele alternative cu alegere forțată.

Similitudinea vizuală a elementului de legătură a influențat, de asemenea, o acuratețe a inferenței între episoade (F(3,75)=26.61, p , 0.001, h{ {6}}.516). Participanții au avut mai multe șanse să deducă o relație între elementele de memorie indirecte (AC) atunci când elementul de legătură (B) a fost o potrivire exactă sau foarte asemănătoare între perechile suprapuse (Fig. 2C). Performanța inferenței nu a diferit între potrivirea exactă și triadele de similaritate mare (t(25) {{10}},2{0, p=0,24, d {{14} }.230), dar performanța pentru triadele de potrivire exactă a fost superioară atât triadelor cu similaritate scăzută (t(25)=6.82, p , 0,001, d=1.327) cât și triadelor noi (t( 25)=6.61, p , 0.001, d=1.286). De asemenea, performanța pentru triadele cu similaritate mare a depășit triadele cu similaritate scăzută (t(25)=5,05, p , 0,001, d= 0,987) și triadele noi (t(25)=5 .38, p , 0.001, d=1.055). Urmăriți cu performanță (performanța inferenței nu a diferit între similaritatea scăzută și noile triade (t(25)=1.17, p=0.254, d= 0.224). Cu toate acestea, performanța pentru triadele cu similaritate scăzută a fost în mod sigur mai bună decât șansa (t(25)=2.22, p=0.04, d=0.435), în timp ce performanța pentru noile anunțuri tri a fost nu (t(25)=0.47, p=0.64, d=0.093).

Deciziile de inferență au fost, de asemenea, mai rapide pentru potrivirea exactă și condițiile de similaritate ridicată în raport cu noua condiție (F(3,72)=11.79, p , 0.001, h{ {6}}.329), cu inferențe pentru condiția de potrivire exactă fiind cele mai rapide în general (Fig. 2D). Timpul de răspuns a fost mai rapid pentru triadele de potrivire exactă în raport cu condițiile de similaritate ridicată (t(25) {{10}}.41, p=0.002, d=0.669) și triade noi (t(24)=5.00, p , 0.001, d=0.999), dar nu diferă de triadele cu similaritate scăzută (t(25)= 1.64, p=0.114, d=0.321). Timpul de răspuns a fost mai rapid pentru triadele cu similaritate mare în comparație cu triadele noi (t(24)=2.93, p=0.007, d=0.585), dar nu a diferit de scăzut triade de similaritate (t(25)=1.11, p=0.28, d=0.217). Triadele cu similaritate scăzută au fost mai rapide decât triadele noi (t(24)=3.86, p=0.001, d=0.773). Împreună, aceste constatări arată că memoria asociativă și o inferență între episoade, două procese despre care se crede că sunt susținute de subcâmpurile hipocampale (Schapiro et al., 2017), sunt influențate de similitudinea perceptivă a elementelor de eveniment partajate, cu performanță facilitată. cu niveluri mai mari de asemănare între episoade.

Reactivarea amintirilor suprapuse în timpul învățării

Pentru a testa modul în care reactivarea memoriei corticale în timpul învățării perechilor suprapuse are impact asupra reprezentărilor subcâmpurilor hipocampului, am folosit mai întâi o analiză reflector pentru a identifica unde informațiile despre perechile inițiale au fost reactivate în cortex în timpul învățării. În cadrul fiecărei sfere de proiector, un clasificator de model a fost antrenat pe datele dintr-o fază de localizare și apoi aplicat fazei de studiu a perechii de suprapunere (Zeithamova et al, 2012). itemul înrudit (fața sau scena A din perechile inițiale) a depășit un indice de bază al dovezilor clasificatoare pentru aceeași categorie derivată din studiile noi (sau care nu se suprapun). Am găsit dovezi că amintirile înrudite au fost reactivate atunci când se învață perechile suprapuse în cortexul cingulat posterior, cortexul occipital și cortexul parietal (Fig. 3A).

Foarte important, nu au existat diferențe în puterea de reactivare în funcție de categoria de articol A (față, scenă) în regiunile identificate în analiza reflectorului (Fig. 3B). O ANOVA cu măsurători repetate cu factorii din interiorul subiecților ai regiunii (parietal stâng, parietal drept, cingulat, occipital superior, occipital inferior) și categorie de stimul (față, scenă) a demonstrat că reactivarea a variat în funcție de regiuni (efectul principal al regiunii, F( 4.100)=2.84, p=0.028, h{2=0.102), dar nu diferă în funcție de categoria de stimul (efectul principal al categoriei, F(1,25) {{13 }},002, p=0,967, h2=0; interacțiune regiune categorie, F(4.100)=0,375, p=0,826, h{{ 24}}.015). Astfel, rezultatele noastre nu au fost determinate de o singură categorie de stimul și reflectă mai degrabă reactivarea memoriei decât implicarea regiunilor de procesare specifice categoriei.

Am testat în continuare dacă similitudinea vizuală a elementului B partajat pe parcursul învățării a influențat puterea reactivării memoriei pentru itemii A. Am prezis că reactivarea memoriei în timpul învățării va fi mai puternică pentru perechile legate de un element mai similar vizual. Folosind o abordare similară cu analiza anterioară, o analiză separată a reflectorului a identificat regiunile în care dovezile clasificatorului pentru elementul A înrudit au fost mai mari pentru condiția de potrivire exactă decât condițiile de similaritate ridicată și scăzută. În concordanță cu ipoteza noastră, am descoperit că similitudinea componentelor evenimentului a modulat puterea reactivării memoriei în cortexul parietal stâng și cortexul occipital (Fig. 3C).

Reactivarea memoriei are un impact asupra codării neuronale în subcâmpurile hipocampului

Pentru a ne testa ipoteza că reactivarea amintirilor înrudite în timpul noii codificări ar duce la reprezentarea disociabilă a amintirilor suprapuse în DG/CA2,3 și CA1, am cuantificat codificarea subcâmpului hipocampului ca o funcție a puterii de reactivare a memoriei în timpul învățării. Atât înainte, cât și după învățarea perechilor, participanții au fost scanați în timp ce vizualizau imagini individuale ale elementelor A și C din perechi suprapuse în condiția de similaritate ridicată (Fig. 1A). Am indexat diferențierea și integrarea prin măsurarea schimbărilor legate de învățare în similitudinea modelelor pentru articolele A și C legate indirect din aceeași triadă (Schlichting și colab., 2015). Schimbările de similaritate în cadrul aceleiași triade au fost comparate cu o linie de bază a modificărilor de similaritate între elementele din diferite triade. Am măsurat diferențierea prin testarea unei scăderi a similitudinii modelului între itemii A și C după învățare (Fig. 4A). În schimb, integrarea ar fi marcată de o similaritate crescută a modelului între elementele A și C legate indirect, reflectând formarea de coduri suprapuse pentru memoriile înrudite (Fig. 4A).

Pentru a evalua impactul reactivării memoriei în timpul învățării asupra codificării neuronale a elementelor de memorie legate indirect, am calculat schimbarea reprezentațională pentru triade pe baza puterii reactivării în studiile de învățare suprapuse. Pentru fiecare participant, am sortat perechile suprapuse în cele asociate cu reactivarea mai puternică și mai slabă a perechii inițiale corespunzătoare, pe baza unei împărțiri medii a indicilor de reactivare medii în toate grupurile identificate în reflectorul de reactivare (Fig. 3A). Apoi am comparat codificarea neuronală între elementele A și C legate indirect, asociate cu diferite niveluri de reactivare. În mod critic, toate analizele care evaluează schimbarea reprezentațională în subcâmpurile hipocampului s-au bazat numai pe date din triadele de similaritate ridicată. Această abordare menține constantă asemănarea vizuală a elementului de legătură, oferind un test critic pentru a stabili dacă reactivarea memoriei mediază schimbarea reprezentativă dincolo de modificările mediului fizic.

Am efectuat patru analize reflectoare în subcâmpurile individuale ale hipocampului pentru a testa efectele reactivării asupra schimbărilor reprezentaționale legate de învățare pentru elementele de memorie indirect legate (Fig. 4B). În primul rând, am folosit două analize reflectoare pentru a identifica regiunile hipocampale care au arătat diferențierea sau integrarea elementelor A și C, indiferent de gradul de reactivare a memoriei în timpul învățării perechilor suprapuse (DifferentiationOverall și, respectiv, IntegrationOverall) și nu au observat efecte semnificative în hipocamp.

Figura 4. Evaluarea schimbării reprezentaționale legate de învățare ca o funcție a reactivării memoriei în timpul învățării. A Predicții pentru formarea memoriei prin învățare asociativă. Înainte de învățare, itemii individuali A și C din faza de preexpunere nu au nicio relație. După învățare, reprezentările itemilor A și C se pot schimba în funcție de relațiile lor comune cu itemii B. Am testat două rezultate neuronale; în cazul diferențierii, modelele neuronale pentru itemii A și C legați indirect sunt prezise a fi mai puțin asemănătoare în faza de postexpunere în raport cu reprezentările de învățare. În schimb, pentru integrarea memoriei, se prevede că similaritatea neuronală a elementelor A și C legate indirect va crește de la învățare la post-învățare, reflectând formarea de coduri neuronale suprapuse care leagă elementele experimentate de-a lungul evenimentelor. B, Patru contraste de reflectoare au fost utilizate pentru a determina dacă reprezentarea memoriei în subcâmpurile hipocampului a variat cu puterea de reactivare a memoriei în timpul învățării. Două dintre reflectoare au identificat regiuni în care diferențierea sau integrarea a avut loc la toate gradele de forță de reactivare. Un alt set de proiectoare a identificat regiuni în care codarea neuronală a variat în funcție de reactivare. C, Schimbarea reprezentativă legată de învățare în hipocamp. Subregiunile DG/CA2,3 și subiculului au arătat diferențierea elementelor indirect legate de amintirile suprapuse, dar numai atunci când reactivarea a fost mai puternică în timpul învățării. În schimb, o subregiune a CA1 a arătat dovezi de integrare a memoriei, dar din nou numai atunci când reactivarea a fost mai puternică în timpul învățării în perechi suprapuse. Regiunile hipocampale sunt descrise pe un șablon de grup T2 de înaltă rezoluție open-source creat pentru analizele subcâmpului hipocampului (Schlichting și colab., 2019). D, Schimbarea similarității neuronale în clusterele identificate în analiza reflectorului (C) după normalizarea inversă la spațiul nativ, confirmând modelul prezis al rezultatelor din B. Inset, Aceleași date separat pentru măsurile de similitudine în interiorul triadei și între triade înainte de calcularea scorurilor diferențelor. Deoarece această analiză se bazează pe voxelii identificați în analiza reflectorului, nu este complet independentă. Barele de eroare indică 6 SEM.

În schimb, am prezis că similitudinea reprezentațională a elementelor indirect legate în subcâmpurile hipocampului ar depinde de puterea reactivării memoriei în timpul învățării perechilor care se suprapun. Pentru a testa această ipoteză, am efectuat două analize suplimentare de reflectoare care au căutat o interacțiune între schimbarea reprezentativă legată de învățare și reactivarea memoriei; aceste reflectoare au izolat regiunile hipocampului, arătând fie diferențiere, fie integrare în studiile cu o reactivare mai puternică în timpul învățării în perechi suprapuse (DifferentiationReactivation și IntegrationReactivation).

Am descoperit că o reactivare mai puternică a amintirilor perechilor inițiale în timpul învățării perechilor suprapuse a avut consecințe diferite asupra direcției schimbării reprezentaționale observate în subcâmpurile hipocampului. Când amintirile inițiale (A) au fost puternic reactivate în timpul învățării cu perechi suprapuse (BC), asemănarea modelului DG/CA2,3 a scăzut între itemii A și C de la învățare la post-învățare (Fig. 4C, D; Reactivare diferențiere). Subiculul a prezentat același model ca DG/CA2,3, cu o reactivare mai puternică ducând la scăderea asemănării modelului pentru articolele A și C. În contrast, CA1 a arătat un model opus al schimbării reprezentaționale atunci când reactivarea memoriei a fost mai puternică, cu o similaritate crescută între itemii A și C după învățare (Fig. 4C, D; IntegrationReactivation). Aceste constatări sugerează că reprezentarea amintirilor suprapuse în subcâmpurile hipocampului este condiționată de reactivarea memoriei în timpul învățării, aceleași condiții conducând la coduri de reprezentare disociabile în DG/CA2,3, CA1 și subicul.

În cele din urmă, am efectuat o serie de analize post-hoc pe fiecare subcâmp hipocampal identificat în analiza reflectorului pentru a înțelege în continuare modul în care reactivarea a modulat codificarea în fiecare regiune. Am cuantificat mai întâi dacă au existat schimbări globale în similitudinea neuronală pur și simplu ca o funcție a învățării, calculând D-ul între triada pentru elementele A și C nelegate (adică, linia de bază între-triade). Triada D nu a fost semnificativ diferită de zero în CA1 (t(24)=0.383, p=0.705, d=0.077) sau subicul (t(25)=1.233, p=0.229, d=0.242), dar a fost mai mare decât zero pentru DG/CA2,3 (t(25)=3.431 , p=0,002, d=0,673). Aceste rezultate demonstrează importanța comparării schimbării similarității pentru evenimentele înrudite cu o linie de referință, deoarece chiar și elementele care nu au legătură se pot schimba în similaritate după învățare.

Apoi, am comparat în interiorul triadei D pentru triadele asociate cu o reactivare puternică cu linia de bază între triada D ca o validare a rezultatelor reflectoarelor noastre (Fig. 4D). După cum sa menționat anterior, o avertizare la această analiză este că rezultatele sunt potențial părtinitoare prin selectarea voxelilor identificați în analiza reflectorului de codare neuronală. În concordanță cu modelele prezise ale contrastelor reflectorului (Fig. 4B), am găsit dovezi pentru diferențiere, prin care modificarea similarității neuronale pentru triadele asociate cu o reactivare puternică a fost mai mică decât valoarea de bază între triade în DG/CA2,3 (t (25)=2.298, p=0.030, d=0.451) și subiculul (t(25)=3.158, p=0.004, d=0.619). În cadrul CA1, am arătat o tendință de integrare cu o asemănare mai mare în cadrul triadelor asociată cu o reactivare mai puternică după învățare în raport cu linia de bază între triade (t(24)=1.766, p=0.090, d=0.353). Împreună, aceste analize post-hoc susțin rezultatul analizei reflector și arată că reprezentarea evenimentelor care se suprapun în subdomenii este influențată de reactivarea amintirilor aferente în timpul învățării.

Ca analiză exploratorie, am cuantificat, de asemenea, în cadrul triadei D pentru triadele asociate cu o reactivare mai slabă în timpul învățării. Am găsit dovezi pentru integrarea în DG/CA2,3 (t(25)=3.709, p=0.001, d=0.727) și o tendință în subicul (t( 25)=1.849, p=0.076, d=0.363), în care D pentru triadele asociate cu o reactivare mai slabă a fost mai mare decât cea observată pentru linia de bază între triade. Acest rezultat sugerează că schimbările de reprezentare în DG/CA2,3 pot varia în funcție de nivelul concurenței, care poate fi diferit atunci când amintirile sunt puternic sau slab reactivate. Nu au fost observate diferențe față de valoarea inițială pentru triadele asociate cu o reactivare mai slabă în CA1 (t(24)=1.062, p=0.299, d=0.212).

Integrarea memoriei sprijină deciziile de inferență Am folosit un model bayesian pe mai multe niveluri pentru a examina relația dintre schimbarea similarității după învățare (adică, integrare sau diferențiere) și performanța la testul de inferență AC. De asemenea, am examinat relația dintre reactivarea amintirilor înrudite în timpul învățării și performanța de inferență. Un participant a fost exclus din această analiză din cauza unui număr insuficient de voxeli în CA1 (10 voxeli). Am folosit un model LBA pentru a modela simultan precizia inferenței și timpii de răspuns. Am folosit eșantionarea bayesiană cu modelul pentru a estima panta relațiilor dintre performanța de inferență și variabilitatea la nivel de triadă în schimbarea similarității și reactivarea memoriei. Am evaluat mai întâi dacă eșantionarea bayesiană a fost convergentă. Nu au existat divergențe în timpul prelevării; pentru fiecare parametru din model, [Rhat] a fost de 1,00102, iar dimensiunea efectivă a eșantionului a fost de cel puțin 5225. Aceste rezultate indică faptul că eșantionarea a convergit cu succes și au existat suficiente eșantioane pentru a estima fiecare parametru.

Am folosit parametri posteriori medii pentru a simula răspunsurile modelului și am constatat că a existat o potrivire bună la precizia observată (Fig. 5A) și timpii de răspuns (Fig. 5B) la testul de inferență, cu excepția unui număr mic de încercări cu timpi de răspuns foarte mari. Parametrii medii de pantă pentru modificarea legată de învățare (Fig. 5C) au fost pozitivi pentru subicul (95% IDH=[0.043, 0.477], d {{10}}.37) și reactivarea memoriei (HDI=[0.0{{30}}5, {{ 43}}.437], d=1.51). Parametrii de pantă pentru CA1 (HDI {{20}} [ 0.189, 0.244], d=0.15) și DG/CA2,3 (HDI=[ 0,393, 0},1{02], d=0,5{0) nu au fost diferite de zero . HDI-urile de 95% pentru ceilalți parametri ai modelului au fost următoarele: A=[2.{059, 5,6{01], t {= [{{7{{ 72}}}}.00,009, 0,515], m2=[0,130, 0,812], s2=[0,191, 0,831] , s CA1=[0,004, 0,458], s DG/CA2,3=[0,010, 0,577], sSubiculum {= [0,002, 0,408] și sReact=[ 0,0002, 0,327]. Aceste rezultate indică faptul că o mai mare reacție a memoriei în timpul învățării și o mai mare similitudine a AC după învățare în subiculum prezic o inferență mai rapidă și mai precisă la nivelul încercărilor individuale.

EFECTELE CISTANCEI: ÎMBUNĂTĂȚI MEMORIA

Discuţie

Rezultatele noastre indică faptul că amintirile reactivate ghidează modul în care reprezentările evenimentelor conexe sunt organizate în circuitul hipocampal. Reactivarea amintirilor anterioare în timpul codificării unor evenimente noi, suprapuse, a prezis performanța de inferență pe întregul episod și a avut consecințe diferite pentru reprezentarea în subcâmpurile hipocampului; reactivarea puternică a condus la diferențierea amintirilor suprapuse în cadrul DG/CA2,3 și subiculum, promovând în același timp integrarea acelor amintiri în CA1. Lucrările anterioare s-au concentrat pe explicarea codificării subcâmpurilor hipocampului în termeni de funcție de transfer prin care modificările indiciilor de mediu conduc la ieșire neuronală diferențială (Leutgeb și colab., 2004, 2007; Lacy și colab., 2011; Yassa și Stark, 2011). Aici, arătăm că modificările inputului perceptiv nu sunt singurul factor care determină învățarea reprezentării în subcâmpurile hipocampului. Mai degrabă, datele noastre indică faptul că codificarea subcâmpului hipocampului este condusă în continuare de gradul în care o nouă experiență declanșează reactivarea episoadelor conexe. Rezultatele noastre extind astfel descoperirile anterioare pentru a arăta, la nivel de reprezentare, că reactivarea memoriei corticale determină disocieri în codificarea subcâmpului hipocampului în fața competiției dintre amintiri foarte asemănătoare.

Lucrările anterioare privind reprezentarea hipocampului au conceptualizat în primul rând codificarea subcâmpului ca un proces automat ca răspuns la schimbările de mediu, în care intrările senzoriale sunt considerate a fi principalul motor al răspunsurilor hipocampului. De exemplu, studiile electrofiziologice timpurii la rozătoare au măsurat modul de plasare a răspunsurilor câmpului în subcâmpurile hipocampale reamenajate pe măsură ce animalele navigau în medii cu caracteristici perceptuale care se schimbă treptat (Guzowski et al., 2004; Lee et al., 2004; Leutgeb et al., 2004, 2007). ; Vazdarjanova și Guzowski, 2004). O astfel de muncă a dezvăluit că mici modificări ale caracteristicilor mediului au dus la schimbări dramatice în răspunsurile DG și CA3, reflectând ortogonalizarea tiparelor de intrare. În schimb, răspunsurile CA1 s-au schimbat treptat, crescând liniar cu cantitatea de schimbare perceptivă între medii; pentru mediile care erau mai similare din punct de vedere perceptiv, activitatea CA1 a arătat o suprapunere mai mare în răspuns. Lucrările anterioare la oameni au avut o abordare similară, prezentând participanților perechi de imagini vizuale foarte similare (de exemplu, imagini cu două mere diferite) și măsurând amploarea răspunsurilor subcâmpului hipocampului la ambele imagini (Bakker și colab., 2008; Lacy și colab. , 2011). În aceste studii, DG/CA2,3 a arătat un răspuns nou pentru ambele imagini foarte similare, sugerând codificarea separată a celor două imagini. Răspunsurile CA1 și subiculului la a doua imagine foarte asemănătoare dintr-o pereche au fost totuși suprimate în raport cu prezentarea primului membru al perechii, sugerând o reprezentare similară a imaginilor pereche.

În timp ce lucrările anterioare pe animale și umane au dezvăluit disocieri importante între procesarea subcâmpului hipocampului, descoperirile noastre se bazează pe această muncă pentru a arăta că învățarea reprezentării hipocampului nu este doar un proces pasiv, ci este influențată activ de reactivarea memoriei (Hulbert și Norman, 2015; Kim et. al., 2017; Ritvo et al., 2019). Arătăm că disocierile subcâmpului hipocampului sunt cele mai evidente atunci când amintirile trecute sunt puternic reactivate, producând o stare de învățare competitivă care promovează diferențierea în DG/CA2,3 și subicul, simultan cu integrarea în CA1. Datele noastre indică astfel necesitatea de a cuantifica atât similitudinea perceptivă între evenimente, cât și modul în care caracteristicile perceptuale suprapuse declanșează reactivarea memoriei pentru a ține seama pe deplin de modul în care reprezentările disociabile apar în circuitul hipocampului. Un aspect interesant al lucrării umane anterioare descrise mai sus este că disocierile dintre sub-câmpuri depind de natura sarcinii îndeplinite (Kirwan și Stark, 2007; Bakker și colab., 2008; Lacy și colab., 2011). Atunci când manipularea experimentală critică (adică, asemănarea vizuală între elemente) a fost incidentă cu participanții la sarcină efectuată, s-au observat disocieri între subcâmpuri (Bakker și colab., 2008; Lacy și colab., 2011). Cu toate acestea, atunci când aceiași stimuli și proceduri de prezentare au fost combinate cu o concentrare intenționată a sarcinilor, disocierile au fost mai puțin evidente (Kirwan și Stark, 2007). Sursa mecanică a acestor constatări divergente nu a fost încă dezvăluită. Cuantificând reactivarea memoriei în timpul sarcinilor cu un accent intenționat sau incidental, s-ar putea obține informații suplimentare despre modul în care obiectivele sarcinii influențează dinamica modului în care competiția memoriei influențează reprezentarea neuronală (Richter et al., 2016).

Descoperirile noastre pot fi conceptualizate în termeni de modele de învățare supravegheate și nesupravegheate, care se concentrează fiecare pe diferite ținte de învățare. În timp ce învățarea supravegheată este direcționată prin potrivirea reprezentărilor cu indiciile senzoriale observate direct în mediu, învățarea nesupravegheată ajustează reprezentările pentru a reduce competiția dintre o experiență curentă și reprezentările memoriei reactivate declanșate de noul eveniment (Ritvo et al., 2019) prin integrare sau diferențiere. În timp ce învățarea reflectă probabil un echilibru între mecanismele supravegheate și nesupravegheate, descoperirile noastre indică faptul că amintirile reactivate sunt o fațetă importantă a modului în care strategiile de codificare disociabile apar în subcâmpurile hipocampului.

Până în prezent, doar un alt studiu pe oameni a folosit analize reprezentaționale multivariate pentru a cuantifica o disociere între subcâmpurile hipocampului, în special atunci când indivizii au preluat informații despre contexte spațiale partajate sau distincte (Dimsdale-Zucker et al., 2018). Studiul respectiv a arătat că elementele învățate în același context spațial au provocat modele de activare suprapuse în CA1 și modele diferențiate în DG/CA2,3 în timpul regăsării în raport cu elementele care nu au împărtășit informații contextuale. Prezentele constatări diferă de acel studiu în mai multe moduri cheie. În primul rând, studiul anterior a măsurat codurile subcâmpurilor în timpul recuperării memoriei, în timp ce munca noastră dezvăluie procesele de învățare active care conduc la formarea reprezentărilor subcâmpurilor disociabile. Mai exact, acel studiu anterior nu a cuantificat modul în care reactivarea amintirilor similare, fie în timpul învățării, fie în timpul recuperării, este legată de codificarea subcâmpului hipocampului. Aici, arătăm o disociere în codificarea subcâmpului hipocampului ca urmare a reactivării memoriei. Mai mult, arătăm că codurile neuronale formate de subregiuni hipocampale nu doar sprijină recunoașterea simplă (Dimsdale-Zucker et al., 2018) sau memoria spațială (Leutgeb și colab., 2004, 2007), ci și inferența despre relațiile dintre amintiri (vezi de asemenea Schlichting et al., 2014). Deciziile de inferență au fost mai rapide și mai precise, cu o similaritate crescândă între elementele indirecte după învățare în subicul, indicând modul în care codurile suprapuse promovează extragerea cunoștințelor dincolo de experiența directă.

Constatarea noastră că reprezentările subiculului urmăresc deciziile de inferență pot reflecta faptul că subiculul este structura de ieșire a circuitului hipocampal (O'Mara și colab., 2001), care joacă un rol cheie în rememorare (Viskontas și colab., 2009; Lindberg și colab. , 2017). În timp ce subiculul a arătat dovezi ale diferențierii legate de învățare pentru perechile care se suprapun în general, datele noastre de modelare indică faptul că schimbarea reprezentativă a subiculului reflectă un continuum de răspunsuri. Integrarea sporită (care poate fi considerată și o diferențiere mai mică) a promovat o inferență mai rapidă și mai precisă. Rezultatele noastre sugerează că, atunci când amintirile sunt mai integrate (sau mai puțin diferențiate), inferența este facilitată prin regăsirea unei conexiuni stocate între elementele indirect legate (Shohamy și Wagner, 2008; Schlichting et al., 2014); dimpotrivă, diferențierea ar putea încetini inferența între două urme separate care ar trebui recuperate și recombinate la testare (Koster et al., 2018).

La fel ca subiculul, DG/CA2,3 a prezentat o diferențiere legată de învățare a elementelor de memorie legate indirect atunci când reactivarea memoriei a fost mai puternică în timpul codificării. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că diferențierea DG/CA2,3 a elementelor de memorie suprapuse a fost observată doar în raport cu linia de bază neînrudită, între triade; nu a existat nicio modificare a similitudinii de la învățare la post-învățare pentru elementele indirect legate de ele însele (Fig. 4D, insert). Această constatare este în concordanță cu lucrările anterioare care arătau diferențierea hipocampului pentru evenimentele înrudite în raport cu cele necorelate după învățare (Favila și colab., 2016; Dimsdale-Zucker și colab., 2018), controlând, de asemenea, modificările de bază ale similarității care apar în timp. Mai mult, DG/CA2,3 a arătat dovezi pentru integrarea memoriei atunci când reactivarea memoriei a fost mai slabă în timpul învățării, sugerând potențialul pentru o dinamică reprezentațională mai nuanțată în această regiune. De exemplu, competiția de memorie provocată de reactivare poate avea o relație nemonotonă cu schimbarea reprezentativă în DG/CA2,3 (Ritvo et al., 2019). Reactivarea mai puternică poate promova diferențierea activă; nivelurile mai slabe sau intermediare de reactivare pot duce la integrare și nicio reactivare nu poate produce reprezentări care nu se suprapun, care sunt separate prin ortogonalizare pasivă. Această strategie complexă de codificare ar putea explica de ce DG/CA2,3 prezintă dovezi ale reprezentărilor diferențiate (Kim și colab., 2017) și integrate (Schapiro și colab., 2012) în diferite circumstanțe. În mod alternativ, rezultatele noastre pot reflecta utilizarea unei regiuni combinate DG/CA2,3, ale cărei componente se crede că prezintă diferite funcții de transfer între indicațiile de mediu și reprezentările de memorie rezultate (Yassa și Stark, 2011). Modelul observat al rezultatelor indică faptul că cuantificarea reactivării memoriei împreună cu schimbarea reprezentațională este necesară pentru a înțelege pe deplin modul în care competiția de memorie afectează învățarea reprezentării în DG/CA2,3.

În concluzie, descoperirile noastre empirice susțin un model de calcul propus recent al circuitului hipocampal (Schapiro et al., 2017); simulările din acest model sugerează că CA1 poate reprezenta relații între evenimente, în timp ce reprezentările DG și CA3 pot sublinia diferențele dintre episoade similare. Descoperirile noastre se aliniază cu aceste predicții computaționale, CA1 formând reprezentări integrate pentru amintiri similare, în timp ce DG/CA2,3 și subiculul diferențiază aceleași experiențe. În plus, arătăm că reprezentările hipocampului susțin inferențe noi, facilitând descoperirea relațiilor neobservate între experiențe distincte, dar înrudite. Lucrarea de față arată în continuare că disociațiile subcâmpului hipocampului nu sunt o funcție simplă a inputului senzorial, ci rezultă din competiția bazată pe memorie în timpul învățării. Împreună, studiul de față avansează înțelegerea noastră a modului în care cunoștințele anterioare modelează modul în care sunt reprezentate evenimente noi în circuitul hipocampal, oferind un test empiric al predicțiilor cheie ale modelelor computaționale ale funcției memoriei hipocampului.

EFECTELE SUPLIMENTULUI CISTANCHE: ÎMBUNĂȚĂȚI MEMORIA