Exozomi stem mezenchimali/derivați din celule stromale Partea 1

Vă rog contactațioscar.xiao@wecistanche.compentru mai multe informatii

Abstract:Exozomii sunt vezicule de dimensiuni nanometrice care servesc ca mediatori pentru comunicarea de la celulă la celulă. Cu compozițiile lor unice de acizi nucleici, proteine ​​și lipide care reflectă caracteristicile celulelor producătoare, exozomii pot fi utilizați ca terapii fără celule. Dintre exozomii derivați din diferite origini celulare, exozomii derivați de celule stem mezenchimale (MSC-exosomi) au câștigat o mare atenție datorită funcțiilor lor imunomodulatoare și regenerative. Într-adevăr, multe studii au arătat efecte antiinflamatorii, anti-îmbătrânire și de vindecare a rănilor ale exosomilor MSC în diferite modele in vitro și in vivo. În plus, progresele recente în domeniul biologiei exozomilor au permis dezvoltarea unor ghiduri specifice și metode de control al calității, care vor duce în cele din urmă la aplicarea clinică a exozomilor. Această revizuire evidențiază studii recente care investighează potențialul terapeutic al exozomilor MSC și modul de acțiune relevant pentru bolile de piele, precum și măsurile de control al calității necesare pentru dezvoltarea terapiei derivate din exozomi.

Vă rugăm să faceți clic aici pentru a afla mai multe

Cuvinte cheie:anti îmbătrânire; antiinflamație; cresterea parului; imunomodularea; celule stem mezenchimale (MSC); MSC-exozomi; bariera cutanată; terapeutice; estetică regenerativă; vindecarea ranilor

1. Introducere

Descoperirea veziculelor extracelulare (EV) sau exozomilor datează din anii 1940, iar aceste vezicule minuscule au fost ignorate ca coșuri de gunoi celulare pentru o lungă perioadă de timp [1-3]. Ei au început să atragă atenția semnificativă abia la mijlocul-2000secului după redescoperirea exozomilor ca mesageri pentru comunicațiile celulă la celulă [1,4-6]. Nu este o exagerare să spunem că suntem în zorii erei exozomilor. Au existat peste trei mii de publicații pe EV-uri sau exozomi și subiecte conexe în PubMed anual în 2018 și 2019[1].extract de cistanche tubulosaCursa către comercializarea terapiei bazate pe exozomi a început deja [7-10]. Primele patru companii start-up exosome, Codak Biosciences, Exosome Diagnostics, Evox Therapeutics și ExoCoBio au primit aproximativ 386,2 milioane USD în finanțare de investitori [8]. În plus, s-au făcut mai multe afaceri mari între start-up-urile exosome și marile companii farmaceutice [10].

Exozomii sunt vezicule extracelulare (EV) de dimensiuni nanometrice eliberate de aproape toate celulele eucariote [11]. În general, dimensiunea lor variază de la 30 nM la 200 nM. Alte două subpopulații de EV sunt microveziculele (100-1000 nM) și corpurile apoptotice (500-2000 nM)[12-14]. Exozomii derivați din celule stem au un potențial terapeutic atractiv în mai multe aspecte [15]. S-a stabilit că modul de acțiune (MoA) pentru efectele terapeutice ale celulelor stem este în principal efecte paracrine mediate de factorii secretați de celulele stem [6,16]. Printre părțile secretomul celulelor stem, s-a raportat că exozomii joacă un rol major în efectele paracrine [16-18]. Celulele stem/stromale mezenchimale (MSC) sunt cea mai preferată sursă de exozomi terapeutici, deoarece MSC-urile în sine par să fie sigure pe baza unei cantități uriașe de date clinice din ultimul deceniu [15]. În plus, exozomii derivați din MSC (MSC-exozomii) pot fi sterilizați prin filtrare și produși ca un produs disponibil pe raft, în timp ce MSC-urile în sine nu pot. În plus, exosomii MSC sunt considerați a fi lipsiți de probleme de siguranță în contextul terapiei pe bază de celule, cum ar fi potențialul tumorigen prin administrarea celulară [19,20].comentarii cistanche tubulosaÎntr-adevăr, exosomii MSC au fost aplicați ca alternative la MSC-uri pentru noi strategii terapeutice fără celule într-o varietate de modele de boli, inclusiv boli neurologice, cardiovasculare, imune, renale, musculo-scheletice, hepatice, respiratorii, oculare și de piele, precum și cancere. [15,17,19,21,22].

2. MSC-urile ca surse de exozomi

MSC-urile au atât capacități de auto-reînnoire (adică, pot genera mai multe MSC-uri în sine) cât și potențiale de diferențiere (în alte tipuri de celule) [23]. MSC-urile pot fi obținute dintr-o serie de țesuturi și fluide corporale, cum ar fi țesutul adipos, măduva osoasă (BM), pulpa dentară, lichidul sinovial (SF), lichidul amniotic (AF), placenta (PL), cordonul ombilical (UC), sângele din cordonul ombilical (UCB) și jeleul Wharton (WJ) [24]. MSC-urile pot fi, de asemenea, derivate din celule stem embrionare (ESC) sau celule stem pluripotente induse (iPSC) [25-27]. MSC-urile, în funcție de originile lor, sunt capabile să se diferențieze în diverse tipuri de celule, inclusiv adipocite, condrocite, osteoblaste și miocite [28]. În plus, MSC-urile au proprietăți imunomodulatoare pentru a regla diferite celule implicate în răspunsurile imune, cum ar fi celulele dendritice (DC), limfocitele, macrofagele, mastocitele, neutrofilele și celulele natural killer (NK) [24]. Pe aceste baze, MSC-urile au fost evidențiate ca terapii celulare puternice pentru diferite boli în ultimele decenii.

Cistanche cam anti-imbatranire

În studiile preclinice raportate ale MSC-exozomi, MSC-urile au fost izolate din diferite țesuturi/celule în următoarea ordine: BM (51 la sută), țesuturi ombilicale/placentare (23 la sută), țesut adipos (13 la sută), derivate din CES sau iPSC. (8 la sută) și altele (5 la sută)[29]. Deoarece caracteristicile și funcționalitatea MSC depind de originile lor, este evident că cele ale exosomilor MSC variază în funcție de originea MSC. Cu toate acestea, studiile comparative ale MSC-exozomi în funcție de originea lor tisulară sunt încă limitate și doar câteva rapoarte au comparat diferiți MSC-exozomi în cadrul aceluiași studiu (Tabelul 1)[30-35]:(1)țesut adipos uman- exozomii MSC(ASC) derivați au prezentat o activitate mai mare a neprilizinei, o enzimă de degradare a peptidei amiloid (A) în creier, apoi exozomii MSC (BM-MSC) din măduva osoasă umane, sugerând relevanța terapeutică a exozomilor ASC în boala Alzheimer [30];(2) BM-MSC-EV-urile umane și Wharton'sjelly MSC(WJ-MSC)-EV-urile au scăzut proliferarea celulară și au indus apoptoza, în timp ce ASC-EV-urile au crescut proliferarea celulară și nu au avut efect apoptotic în celulele de glioblastom U87MG [31] ]. Cu toate acestea, efectele exosomilor MSC asupra celulelor canceroase sunt controversate [36]. De exemplu, s-a raportat că exozomii ASC au activitate anticancerigenă asupra cancerului de prostată atât in vitro, cât și in vivo[37];(3) exozomii MSC(MSC) din lichidul menstrual uman și exozomii BM-MSC au promovat atât creșterea nevritelor. în neuronii corticali și senzoriali, în timp ce exosomii MSC de corion uman și exozomii UC-MSC nu au făcut-o.cistanche UKAcest lucru sugerează că o selecție adecvată a surselor de MSC ar putea fi esențială pentru tratamentul bolilor neurodegenerative [32];(4) iPSC uman MSC (MSC) - exozomi și MSC membrana sinovială (SM-MSC) - exozomi ambii atenuați osteoartrita (OA) într-un model murin, dar exosomii MSC au avut un efect terapeutic superior în comparație cu exozomii SM-MSC [33];(5) un studiu care compară

MSC-urile canine au raportat că BM-MSC-urile au eliberat un nivel mai mare de secretom, inclusiv exozomi decât au făcut-o ASC [34]; și (6) MSC-urile lichidului amniotic uman (AF-MSC) au eliberat o cantitate mai mare de exozomi decât BM-MSC [35]. Cu toate acestea, este dificil de comparat direct rezultatele dintre studiile de mai sus, deoarece acestea nu au fost efectuate cu procese sau metode comparabile de izolare, caracterizare și evaluare a eficacității pentru exozomi. În plus, variațiile de la diferiți donatori sau metode de preparare pentru MSC-uri rămân o provocare proeminentă [38,39]. Cu toate acestea, se sugerează că exosomii MSC ar putea prezenta proprietăți și eficacități diferite în funcție de originea MSC. Prin urmare, diferențele biologice, cum ar fi originea MSC-urilor și eficacitatea exozomilor acestora ar trebui luate în considerare pentru aplicații clinice specifice.

3. Controlul calității VE-urilor pentru dezvoltarea VE-urilor terapeutice

Este important să se producă vehicule electrice de calitate clinică cu un proces care respectă bunele practici de fabricație (GMP) și un control al calității (QC) pentru dezvoltarea de terapii bazate pe vehicule electrice[40-42]. QC adecvat este, de asemenea, crucial pentru studii reproductibile în medii academice. Recent, Societatea Internațională pentru Vezicule Extracelulare (ISEV) a propus o serie de Informații minime pentru studiile veziculelor extracelulare (MISEV), finalizate ca MISEV2018[43-45]. Ministerul coreean al siguranței alimentelor și medicamentelor (MFDS) a publicat primul ghid din lume pentru produsele de terapie EV, intitulat Ghidul privind evaluarea calității, non-clinice și clinice a produselor de terapie pentru vezicule extracelulare [46. După cum se arată în Tabelul 2, majoritatea criteriilor din aceste ghiduri sunt similare[1] și au fost deja aplicate în setările GMP [42, A7,48]. Criteriile de rutină QC includ determinarea cantității, mărimii, identității și purității vehiculelor electrice.

Deoarece aceste metode nu pot diferenția EV de particulele non-EV, se recomandă compararea rezultatelor acestor metode cu rezultatele TEM, AFM sau alte observații microscopice.2 Se recomandă, de asemenea, compararea cu rezultatele metodelor de cuantificare, cum ar fi cuantificarea proteinelor. Abrevieri: AF4, împrăștiere a luminii cu mai multe unghiuri cuplate cu fracționarea asimetrică a fluxului câmp-flux; AFM, microscopie de forță atomică; DLS, împrăștiere dinamică a luminii; FCM, citometrie în flux; FCS, spectroscopie de corelație cu fluorescență; ISEV, Societatea Internațională pentru Vezicule Extracelulare; LAL, lizat de amebocite Limulus; MoA, mod de acțiune; MFDS, Ministerul Securității Alimentelor și Medicamentelor; NTA, analiză de urmărire a nanoparticulelor; RPS, senzor de impuls rezistiv; WB, Western blot.

3.1.EVCantitatea și dimensiunea

Atât ghidurile MISEV2018, cât și MFDS recomandă utilizarea a cel puțin două metode diferite pentru determinarea cantității de vehicule electrice [45,46]. Cuantificarea EV poate fi realizată prin măsurarea cantităților totale de proteine, lipide sau ARN, deoarece EV-urile constau din toate aceste molecule. Aceste metode, totuși, nu oferă informații despre numărul de particule EV. Sunt disponibile mai multe metode pentru a măsura numărul și dimensiunea particulelor, inclusiv analiza de urmărire a nanoparticulelor (NTA), detectarea impulsurilor rezistive (RPS) și împrăștierea dinamică a luminii (DLS). Metoda cea mai utilizată este NTA [42,47-53].NTA determină numărul și dimensiunea particulelor prin urmărirea mișcării browniene a particulelor individuale într-o soluție apoasă [54]. Cu toate acestea, NTA suferă de o rezoluție scăzută a probelor polidispersate și de variații mari, cum ar fi variații între dispozitive, intertestare și variații intra și interindividuale [55-57]. În plus, NTA nu diferențiază EV-urile de alte nanoparticule, cum ar fi agregatele de proteine.cistanche wirkungRecent, au fost introduse instrumente pentru fluorescență NTA pentru a detecta EV marcate fluorescent cu anticorpi specifici [58]. Cuantificarea vehiculelor electrice rămâne totuși extrem de dificilă. Noi tehnologii și instrumente au fost introduse anual, în special în timpul conferinței ISEV, cum ar fi citometria nanoflux 59,60], microscopia de reconstrucție optică stocastică directă [61], ExoCounter cu tehnologia discului optic [62] și citometria în flux imagistică [63] . Deși va dura ceva timp pentru a dezvolta instrumente pe deplin compatibile cu GMP, se așteaptă că marile progrese în metodologiile pentru cuantificarea vehiculelor electrice vor avea ca rezultat depășirea obstacolelor actuale în viitorul apropiat.

3.2. Identitate EV

S-a raportat că o varietate de proteine ​​sunt asociate cu EV, în special exozomi, inclusiv tetraspanine (CD9, CD63 și CD81), anexine, flotilină și proteina X(Alix) care interacționează cu ALG-2-și gena de susceptibilitate tumorală 101 proteina (TSG101) [45,64]. Proteinele precum CD9, CD63, CD81, TSG101 și Alix sunt recomandate ca markeri specifici pentru exozomi, deoarece se știe că sunt foarte îmbogățiți în exozomi în comparație cu celulele originare [45,64-66]. În plus, deoarece Alix și TSG101 sunt implicate în formarea corpurilor multiveziculare (MVB), prezența acestor proteine ​​este esențială pentru a susține originea endocitară a exozomilor |43,45,64]. Pentru QC, se recomandă cel puțin metode semi-cantitative pentru a detecta aceste proteine ​​în exozomi [46]. Testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) și analiza citometrică în flux sunt potrivite atât pentru unitățile conforme cu GMP, cât și pentru laboratoarele academice generale. Deși Western blotting a fost utilizat pe scară largă în laboratoarele academice, această metodă este limitată de lipsa unei cuantificări adecvate și a validării metodei [67].

3.3.EV Puritate

Puritatea vehiculelor electrice este, de asemenea, un criteriu critic pentru QC. O metodă simplă de monitorizare a purității EV-urilor este de a determina raporturile particule-proteină, proteină-lipidă sau ARN-particule [45]. Absența proteinelor intracelulare, cum ar fi histonele, lamina A/C, GRP94(adică, HSP90B1), GM130 (adică, GOLGA2) și citocromul C (adică, CYC1), este un alt criteriu important pentru a determina puritatea EVsorexozomilor, deoarece aceștia proteinele nu sunt îmbogățite în exozomi datorită localizării lor celulare stricte [43,45]. Impuritățile din procesul de cultură celulară, inclusiv antibioticele și serul, ar trebui, de asemenea, analizate pentru a monitoriza eliminarea substanțelor potențial periculoase [46]. Fiecare lot de EV ar trebui să fie calificat prin QC de rutină înainte de a fi utilizat în scopuri terapeutice sau teste funcționale, chiar și în laboratoarele academice, pentru a asigura reproductibilitatea.

3.4. Teste de putere

Testele de potență sunt cel mai important criteriu OC pentru a prezice eficacitatea EV-urilor in vivo. Autoritățile de reglementare, cum ar fi Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) recomandă utilizarea unor teste de potență adecvate pentru produsele de terapie celulară și genetică [68]. MISEV2018 și ghidurile MFDS recomandă, de asemenea, includerea testelor de potență pentru QC EV [45,46]. Potența este definită ca „capacitatea sau capacitatea specifică a produsului, așa cum este indicată de teste de laborator adecvate sau de date clinice controlate adecvat, obținute prin administrarea produsului în modul dorit, de a realiza un rezultat dat”[68]. S-au raportat multe teste biologice și biochimice care demonstrează potența EV-urilor sau a exozomilor [69,70]. Deoarece cuantificarea EV rămâne o provocare, stabilirea unui test de potență adecvat ar fi un instrument de neprețuit pentru a monitoriza consistența lot-la-lot și pentru a determina doza de EV [71]. Deși testele de potență ideală ar trebui să reprezinte MoA, este dificil să se stabilească un test de potență adecvat cu teste biochimice unice sau pe celule izolate din cauza dificultății de identificare a substanțelor bioactive unice în încărcătura complexă de EV. De exemplu, este greu de imitat răspunsurile imune complexe in vivo cu testele in vitro pe bază de celule [70-73].

4. Antiinflamație și imunomodulare prin MSC-exozomi

Celulele imune secretă factori solubili, cum ar fi citokinele inflamatorii și mediatorii, care pot contribui în cazul inflamației [74,75]. În special, citokinele proinflamatorii, inclusiv factorul de necroză tumorală (TNF)-x, interleukina(IL)-6 și IL-1, sunt produse în principal de macrofagele activate. Aceste citokine joacă un rol important în reglarea în sus a răspunsurilor inflamatorii, cum ar fi activarea macrofagelor și recrutarea de celule imune suplimentare [74,75]. În contrast, citokinele antiinflamatorii sunt produse de celulele T reglatoare (Tregs), celulele T helper (Th)2, macrofagele activate alternativ și monocitele, care controlează răspunsurile inflamatorii și imunitatea 75,76]. Citokinele antiinflamatorii majore includ agonistul receptorului lL-1 (lL{-1RA), lL-4, IL{-10 și factorul de creștere transformator (TGF)- [76].bioflavonoide din citriceAceste citokine inhibă răspunsurile Th1l și producția de citokine proinflamatorii [76].

Inflamația este un mecanism al imunității înnăscute ca răspuns la stimuli nocivi, inclusiv agenți patogeni, celule deteriorate sau iritanți, și se manifestă de obicei sub formă de căldură, durere, roșeață, umflare și pierderea funcției [77]. Răspunsurile inflamatorii cronice necontrolate sunt asociate cu diverse boli inflamatorii, cum ar fi alergia, astmul, bolile autoimune, bolile inflamatorii intestinale (IBD), OA, ateroscleroza și hepatita [77-79]. În plus, mulți oameni de știință consideră acum inflamația drept cauza principală a majorității bolilor cronice, cum ar fi atacurile de cord, accidentul vascular cerebral, diabetul de tip 2, boala Alzheimer și chiar cancerul [80,81]. Prin urmare, reglarea inflamației este o țintă terapeutică importantă pentru tratarea bolilor inflamatorii. S-a demonstrat că MSC-urile au proprietatea capacităților imunosupresoare intrinseci de a atenua inflamația și răspunsurile imune [82]. Exozomii MSC pot fi o alternativă excelentă la terapia cu celule MSC, deoarece exozomii MSC posedă funcții biologice similare cu celulele originare, în timp ce sunt mai stabili și au o imunogenitate mai scăzută în comparație cu celulele lor originare [83]. De fapt, funcțiile antiinflamatorii și imunomodulatoare ale exosomilor MSC au fost raportate pe larg (Tabelul 3) [21,84-151].

4.1.Polarizarea macrofagelor

Există dovezi acumulate că exosomii MSC promovează polarizarea macrofagelor de la M1 la M2. Macrofagele Ml sunt caracterizate prin expresia unui spectru larg de citokine și chemokine proinflamatorii, cum ar fi IL-1, IL{-12 și TNF-. Prin contrast, fenotipul macrofagului M2 este indus de citokinele Th2 și duce la secreția de factori antiinflamatori, cum ar fi IL-10 și TGF- și markeri M2 precum IL{-1RA, CD163, și chemokina 22 cu motiv CC (CCL22) [152]. S-a raportat că exozomii BM-MSC umani și exozomii MSC din măduva osoasă a maxilarului (JM-MSC) promovează vindecarea rănilor cutanate [86] și ameliorează displazia bronhopulmonară (BPD)[86] prin polarizarea macrofagelor M2. MiR-223 conținut în exozomi a atenuat inflamația și a accelerat vindecarea rănilor prin inducerea polarizării macrofagelor M2. Cocultura cu exozomi BM-MSC a crescut expresia miR-223 și a scăzut expresia proteinei PBX/knotted homeobox 1(PKNOX1), un regulator important al polarizării macrofagelor, în macrofagele izolate din celulele mononucleate din sângele periferic ( PBMC-uri). În plus, după cocultură cu exozomii BM-MSC, macrofagele CD206-pozitive au fost crescute, iar inhibitorii miR{-223 au inversat această creștere [85]. Într-un model de șoarece cu dietă bogată în grăsimi (HFD), deficiența miR-223 a sporit infiltrarea macrofagelor M1 și a crescut producția de citokine proinflamatorii, dar a scăzut biomarkerii asociați M{2-, inclusiv receptorul activat de proliferatorul peroxizomal (PPARy) și arginaza 1(ARG1)[153]. Un alt studiu a elucidat că exozomii UC-MSC umani promovează, de asemenea, activarea macrofagelor M2 și reglează vindecarea rănilor cutanate diabetice [87]. În comparație cu cei din UC-MSC necondiționați, exozomii din UC-MSC-uri precondiționate cu LPS au conținut un nivel ridicat de let-7b, au ameliorat inflamația și au promovat vindecarea rănilor mai intens. Exozomii UC-MSC au scăzut proteinele receptorului 4 (TLR4) și fosfo (p)-p65, indiferent de precondiționarea LPS. După tratamentul exozomilor UC-MSC precondiționați cu LPS, ARG1, un marker macrofag M2, a fost crescut și sintetaza oxidului nitric inductibil (iNOS), un marker macrofag M1, a fost scăzut [88]. Let-7b vizează TLR4, activarea căruia duce la activarea factorului nuclear-kB(NF-kB). În plus, let-7b reglează în jos expresia ciclooxigenazei-2(COX{ {77}}) și proteinele ciclinei D1 [154]. Sa dezvăluit că exosomii UC-MSC suprimă inflamația și promovează vindecarea rănilor prin inducerea secreției de citokine din macrofagele M2 la șobolani cu inflamație severă a pielii indusă de arsuri prin reglarea în jos a expresiei TLR4, NF-KB și p-p65 [89]. Un nivel mai ridicat de miR-181c a fost observat în exozomii UC-MSC în comparație cu exozomii fibroblastilor dermici umani (HDF). Nivelul de expresie al miR-181c a fost scăzut de arsuri și a fost crescut după tratamentul exosomilor UC-MSC în rana cutanată. În plus, tratamentul exosomilor UC-MSC a redus expresia TNF- și IL-1 și a crescut expresia IL-10. Aceste efecte au fost întărite de exozomi derivați din UC-MSC-uri-181c-suprexprimate miR [88]. Într-un experiment efectuat pe astrocite de șoarece, nivelul de expresie al miR-181c a fost scăzut de LPS, un ligand al receptorului TLR4. Supraexprimarea miR-181c a crescut secreția de IL-10 indusă de LPS[155]. În microglia primară, privarea de oxigen-glucoză (OGD) a suprareglat TLR4, în timp ce miR-181c a inversat această reglare. MiR-181c a reglat, de asemenea, NF-kB și citokinele proinflamatorii, cum ar fi TNF-, IL{-1 și iNOS induse de OGD[156]. În plus, s-a constatat că exosomii MSC umani au indus polarizarea macrofagelor M2, ceea ce a fost confirmat de raportul crescut ARG1/iNOS, care a condus la atenuarea inflamației în rana cutanată diabetică [89].

În plus, exozomii derivați din diferite MSC joacă, de asemenea, un rol important în promovarea activării macrofagelor M2 în alte boli inflamatorii, precum și în rănile cutanate. S-a descoperit că exozomii BM-MSC de șoarece ameliorează inflamația în ateroscleroză prin polarizarea macrofagelor M2 in vivo prin calea let-7/grupul de mobilitate ridicată AT-Hook 2(HMGA2)/NF-kB [90]. Îmbogățirea familiei let-7 a fost găsită în exozomii BM-MSC, iar tratamentul exozomilor BM-MSC a reglat în creștere nivelul let-7la șoarecii ApoE-/- [90]. Zhao et al. au dezvăluit că exozomii BM-MSC de șoarece au atenuat, de asemenea, leziunile miocardice de ischemie-reperfuzie (IR) prin polarizarea macrofagelor către fenotipurile M2 (iNOS-CD206 plus) și creșterea IL-10 și ARG1, care sunt reglate de miR-182 care vizează TLR4[91]. S-a raportat că exozomii BM-MSC umani reduc IBD indusă de sulfat de sodiu dextran (DSS) la șoareci prin polarizarea macrofagelor M2b într-o manieră dependentă de metalotioneina-2 (MT2A) [92]. Un alt raport a arătat că exosomii ESC de șoarece au îmbunătățit cardiomiopatia prin creșterea macrofagelor M2 și a eliberării IL-10 [157]. În plus, s-a raportat că exozomii ASC de șobolan au ameliorat infarctul miocardic prin promovarea polarizării macrofagelor M2, care este reglată prin creșterea receptorului de sfingozin-1-fosfat 1 (S1PR1)[93]. Importanța axei sfingozin 1-fosfat (S1P)/sphingozin kinaza 1 (SphK1)/S1PR a fost confirmată în continuare prin tăcere S1PR1, care a abolit scăderea apoptozei induse de hipoxie de către exosomii ASC în celulele H9c2. În mod similar, exozomii ASC umani au indus markeri de macrofage M2 în PBMC-urile umane [94]. Heo și colab. a dezvăluit că exozomii ASC umani induc, de asemenea, fenotipul macrofagului M2 prin confirmarea nivelului crescut de factori de transcripție (de exemplu, traductorul de semnal și activatorul transcripției 6 (STAT6), factorul de transcripție MAF BZIP B (MafB), etc.), ceea ce a condus la reglarea efectelor imunomodulatoare și antiinflamatoare, cum ar fi creșterea Treg și citokine antiinflamatoare (de exemplu, IL-10 și gena- -stimulată-6(TSG{-6))[94 ]. Exozomii ASC de șoarece au indus, de asemenea, polarizarea macrofagelor M2 și au redus inflamația țesutului adipos alb (WAT) la șoarecii obezi [96]. Aceste efecte sunt dependente de un factor de transcripție, STAT3, în ASC-exozomi. În plus, macrofagele M2 educate cu exozomi ASC au indus proliferarea ASC-urilor în sine și producția de lactat din ASC, ceea ce a promovat în continuare WAT beiging [95]. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mecanismul molecular detaliat subiacent pentru reglarea polarizării macrofagelor M2 de către exosomii MSC.

Acest articol este extras din Cells 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells