Intervenții metabolice în imunitatea tumorală: concentrați-vă pe inhibitorii cu două căi

Rezumat simplu:

Reprogramarea metabolică este una dintre cele mai semnificative modificări metabolice ale celulelor tumorale și imune. Mai mult, căile de semnalizare legate de metabolism, cum ar fi fosfoinozitid 3-kinazele (PI3Ks), ținta rapamicinei la mamifere (mTOR), pot induce creșterea, proliferarea și angiogeneza celulelor tumorale. Prin urmare, inhibarea acestor căi metabolice poate fi considerată o potențială strategie terapeutică în afecțiunile maligne umane. Pe de altă parte, conform studiilor anterioare, inhibarea farmacologică a căilor metabolice folosind inhibitori cu două căi poate inhiba considerabil creșterea și progresia tumorii, mai mult decât suprimarea fiecărei căi separat. Această revizuire își propune să rezumă cele mai recente intervenții metabolice ale inhibitorilor de cale dublă și să discute realizările și limitările acestei tactici terapeutice.

Beneficiile cistanche tubulosa-Antitumoral

Abstract:

Metabolismul tumorilor și celulelor imune în micromediul tumoral (TME) poate afecta soarta cancerului și răspunsurile imune. Reprogramarea metabolică poate apărea în urma activării căilor de semnalizare legate de metabolism, cum ar fi fosfoinozitid 3-kinazele (PI3Ks) și ținta rapamicinei la mamifere (mTOR). Mai mult, diverși metaboliți imunosupresivi derivați de tumori în urma reprogramarii metabolice afectează, de asemenea, răspunsurile imune antitumorale. Dovezile arată că intervenția în căile metabolice ale tumorilor sau celulelor imune poate fi o opțiune de tratament atractivă și nouă pentru cancer. De exemplu, administrarea de inhibitori ai diferitelor căi de semnalizare, cum ar fi fosfoinozitid 3-kinaze (PI3Ks), poate îmbunătăți răspunsurile imune antitumorale mediate de celulele T. Cu toate acestea, inhibitorii cu două căi pot suprima în mod semnificativ creșterea tumorii mai mult decât inhibă fiecare cale separat. Această revizuire discută cele mai recente intervenții metabolice ale inhibitorilor de cale duală, precum și avantajele și dezavantajele acestei abordări terapeutice.

Cuvinte cheie:

intervenție metabolică; inhibitor dublu; reprogramare metabolică; terapia cancerului

1. Introducere

Procesele metabolice transformă nutrienții în molecule numite metaboliți printr-o rețea complexă de reacții biochimice, generând energie, echivalenți redox și macromolecule, cum ar fi ARN, ADN, proteine și lipide esențiale pentru funcțiile și supraviețuirea celulelor [1,2]. Glicoliza citosolică în condiții anaerobe și fosforilarea oxidativă mitocondrială în condiții aerobe sunt surse de energie pentru celulele normale, respectiv [3]. În schimb, conform „efectului Warburg”, celulele canceroase doresc să obțină energie prin glicoliză citosolică decât fosforilarea oxidativă, chiar și în condiții aerobe [4,5]. După activarea glicolizei, celulele tumorale glicolitice produc lactat, care este considerat un combustibil energetic pentru celulele tumorale oxidative. Transportatorii de monocarboxilați (MCT) catalizează transportul legat de protoni al lactatului și al altor monocarboxilați prin membranele celulare [6] (Figura 1). Justificarea acestei tendințe a celulelor tumorale este proliferarea lor necontrolată și necesitatea unui aport rapid de ATP care este accesibil doar prin glicoliză [7,8]. Pe de altă parte, diferite căi principale ale metabolismului pot fi dereglate în celulele tumorale [1]. Conform cunoștințelor disponibile, răspunsurile imune sunt asociate cu schimbări semnificative în metabolismul țesuturilor, cum ar fi epuizarea nutrienților, consumul de oxigen și generarea de intermediari reactivi de oxigen și azot [9-11].

Figure 1. The Warburg effect. Most tumor cells produce energy, principally through glycolysis in the cytosol, producing lactic acid even in the presence of oxygen. MCTs catalyze the proton-linked transport of produced lactate across cell membranes. On the other hand, normal cells use oxidative phosphorylation in the mitochondria to produce energy under aerobic conditions

Figura 1. Efectul Warburg. Majoritatea celulelor tumorale produc energie, în principal prin glicoliză în citosol, producând acid lactic chiar și în prezența oxigenului. MCT-urile catalizează transportul legat de protoni al lactatului produs prin membranele celulare. Pe de altă parte, celulele normale folosesc fosforilarea oxidativă în mitocondrii pentru a produce energie în condiții aerobe.

Mai mult, în TME, numeroși metaboliți pot afecta diferențierea celulelor imune și funcția efectoră [12]. Cu toate acestea, în TME, există întotdeauna o competiție acerbă între celulele imune și tumorale pentru a consuma nutrienți, iar celulele tumorale câștigă de obicei această competiție datorită puterii lor proliferative și caracteristicilor agresive [13]. În mod corespunzător, intervențiile metabolice pot fi o potențială abordare terapeutică pentru tratarea afecțiunilor maligne. S-a descoperit că diferite căi de semnalizare, cum ar fi protein kinaza activată de mitogen (MAPK), protein kinaza activată de AMP (AMPK), ținta rapamicinei la mamifere (mTOR), factorul inductibil de hipoxie 1-alfa (HIF{ {6}} ), PI3K/AKT, Ras și receptorul de insulină sunt implicați în metabolismul celular. Interesant este că aceste căi și reglarea încrucișată ar putea afecta creșterea tumorii și imunitatea mediată de celulele T [14,15]. În acest sens, mai multe studii au arătat că intervenția farmacologică folosind diverși inhibitori ai acestor căi ar putea determina capacitatea metabolică a celulelor T și persistența acestor celule imunitare [16]. De exemplu, analogii de sirolimus, cum ar fi inhibitorii mTOR, sunt acum studiați în studiile clinice de fază II și III, deoarece disfuncția de semnalizare a mTOR induce proliferarea celulară și a fost asociată cu diferite afecțiuni maligne umane [17]. Cu toate acestea, în ciuda beneficiilor acestei metode terapeutice, utilizarea acestor inhibitori ar putea avea reacții adverse precum nefrotoxicitatea și risc crescut de infecții care necesită o monitorizare conștiincioasă a tratamentului [18]. PI3K este un mediator esențial al creșterii, proliferării și supraviețuirii celulelor tumorale, deoarece supraactivarea PI3K alfa (PI3KA) în urma mutațiilor tumorale este esențială pentru semnalele din aval ale receptorului tirozină. Aceste date indică faptul că administrarea de inhibitori selectivi ai PI3KA ar putea fi agenți terapeutici atractivi în tratamentul cancerului. mTOR este o kinază PI3K în aval, esențială în creșterea și metabolismul celular. Prin urmare, inhibarea mTOR este benefică în mediile clinice pentru mai multe tipuri de cancer [19].

În plus, inhibitorii cu două căi ar putea fi mai eficienți decât controlul separat al căilor metabolice. Inhibarea simultană a glicolizei și a fosforilării oxidative, precum și a PI3K/AKT/mTOR și a altor căi și molecule implicate cu inhibitori duali, au arătat că această strategie este eficientă în majoritatea cazurilor și ajută la prevenirea creșterii și dezvoltării tumorii [20-23]. ]. Cu toate acestea, acest răspuns la tratament poate fi diferit în diferite tipuri de cancer. Această revizuire a rezumat metabolismul celulelor tumorale și imune și efectul acestora unul asupra celuilalt. Mai mult, sunt discutate căile de semnalizare critice implicate în metabolismul celulelor tumorale și imune, intervențiile terapeutice asociate cu inhibitori duali, dar nu inhibarea duală a căilor metabolice cu regimuri combinate și avantajele și dezavantajele acestor inhibitori duali.

Desert ginseng-Improve immunity (9)

cistanche beneficii pentru bărbați-întărește sistemul imunitar

2. Metabolismul celulelor tumorale și imune

2.1. Celulele Tumorale

Datorită ratei ridicate de proliferare a celulelor tumorale, indiferent dacă afecțiunea este aerobă sau anaerobă, glicoliza citosolică este metoda preferată de furnizare a ATP la creșterea lor [24]. Cercetătorii au demonstrat că celulele tumorale generează piruvat în condiții hipoxice prin calea glicolizei, producând acid lactic prin piruvat kinaza de tip M2 în loc să intre în fosforilarea oxidativă mitocondrială și formarea de acetil CoA [25]. Celulele tumorale generează, de asemenea, macromolecule biologice pentru a se replica folosind metabolismul serinei și calea pentozei fosfatului (PPP) [26,27]. Condițiile de mediu și concentrația de nutrienți pentru celulele tumorale determină ce cale și ce macromolecule folosesc pentru a găsi condițiile optime pentru creșterea și dezvoltarea lor. Prin urmare, pe lângă descompunerea glucozei, celulele tumorale pot folosi alte macromolecule, cum ar fi aminoacizii, lipidele și acizii grași, pentru a produce energie și a crește [28–30].

Interesant este că atunci când concentrația de glucoză sau glutamină este scăzută (privarea de nutrienți), celulele tumorale induc c-Myc să-și promoveze supraviețuirea prin reglarea exprimării enzimelor metabolice în calea de sinteză a serinei, inclusiv fosfoglicerat dehidrogenaza (PHGDH), fosforerina aminotransferaza 1 (PSAT1). ), fosfoserină fosfatază (PSPH), activând sinteza de novo a serinei și păstrând homeostazia redox [31]. Mai mult, în condiții de deficit de nutrienți, celulele tumorale sunt capabile să folosească acetoacetat pentru a produce acetil-CoA și acizi grași, care le garantează supraviețuirea [32-34]. Descompunerea corpului cetonic de către celulele tumorale generează, de asemenea, metaboliți care pot intra în ciclul acidului tricarboxilic (TCA), furnizând ATP pentru supraviețuirea lor [30]. Oprirea ciclului celular, autofagia, anoikis și entoza sunt patru forme de supraviețuire independentă de ancorare [35]. Recent, o investigație a raportat că celulele tumorale acordă prioritate metabolismului energetic TCA derivat din glutamină față de glicoliză pentru a susține ATP și a suprima stresul oxidativ crescut prin interacțiunea cu cisteina, păstrând o supraviețuire independentă de ancorare [36]. Aceste descoperiri indică faptul că, în funcție de diferitele condiții care guvernează TME, celulele tumorale își pot furniza în mod inteligent energia necesară prin reprogramarea metabolică și folosind diferite căi pentru a-și prelungi supraviețuirea.

Desert ginseng-Improve immunity (16)

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Enhance Immunity

【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. Celulele imune

În general, consumul de energie în celulele imune este diferit în stările active și inactive. Mai mult, ca și celulele canceroase, și celulele imune folosesc căile metabolice menționate în secțiunea anterioară [37]. Diferitele modele metabolice pot afecta diferențierea celulelor imune. Studiile anterioare au demonstrat că macrofagele M1, neutrofilele activate și celulele dendritice (DC)--exprimate de oxid nitric inductibil (iNOS) folosesc în principal glicoliza pentru aprovizionarea cu energie [38]. În starea de repaus, DC preferă să folosească fosforilarea oxidativă pentru aprovizionarea cu energie, dar activarea acestor celule este asociată cu creșterea glicolizei și modificări ale metabolismului lipidic, afectându-le funcția [39,40]. În plus, neutrofilele folosesc căile de pentoză fosfat și glicoliză aerobă, iar glicoliza este implicată în reglarea mai multor funcții neutrofile, cum ar fi chimiotaxia și explozia respiratorie [41].

Celulele T joacă un rol unic în apărarea anti-tumorală în rândul celulelor imune și, în funcție de diferitele semnale ale micromediului, fenotipurile lor sunt diferite din punct de vedere metabolic de alte celule imune. Dovezile au demonstrat că modelul metabolic al celulelor T naive și cu memorie se află într-un mod de aport de nutrienți de bază, rata glicolizei este scăzută, proliferarea este într-o stare minimă, iar furnizarea de ATP depinde în principal de fosforilarea oxidativă [42]. În condiții patologice, cum ar fi cancerul, celulele T naive trebuie să se diferențieze în celule T efectoare pentru a se apăra împotriva celulelor tumorale, care necesită modificări metabolice și o proliferare crescută. Aceste modificări metabolice intensifică absorbția nutrienților și rata glicolizei și măresc sinteza macromoleculelor esențiale, cum ar fi nucleotidele, proteinele și lipidele. Concomitent cu aceste modificări metabolice, consumul de oxigen mitocondrial este condensat, inducând o proliferare a celulelor T efectoare [2].

În schimb, celulele T reglatoare (Tregs) și macrofagele M2 utilizează în principal fosforilarea oxidativă din oxidarea acizilor grași (FAO) pentru a furniza energia de care au nevoie [43]. Celulele B sunt alte celule imunitare care sunt implicate în imunitatea humerală. S-a raportat că celulele B activate preferă să folosească glicoliza. Cu toate acestea, în urma activării celulelor B de către lipopolizaharide (LPS) sau alți antigeni, metabolismul mitocondrial și glicoliza sunt stimulate în aceste celule [44,45]. Recent, s-a dezvăluit că suprareglarea oncogenei c-Myc și creșterea glicolizei sunt critice pentru generarea celulelor B reglatoare funcționale (Bregs) [46].

2.3. Competiția nutrițională între celulele tumorale și celulele sistemului imunitar

O provocare semnificativă pentru răspunsurile imune antitumorale este competiția dintre celulele tumorale și celulele imune pentru a prelua glucoză, aminoacizi, acizi grași, factori de creștere și alți metaboliți din TME. Expresia transportatorilor înrudiți pe suprafața acestor celule poate influența, de asemenea, soarta tumorilor și răspunsul sistemului imunitar [13]. Cel mai important nutrient consumat și absorbit de celulele tumorale este glucoza, care servește, de asemenea, ca o substanță energetică esențială pentru diferențierea, activarea și funcția celulelor imune infiltrate în TME, cum ar fi limfocitele care infiltrează tumorile (TIL) [47-49] ]. Absorbția competitivă a glucozei de către celulele tumorale pentru a suprima funcția TIL este unul dintre mecanismele de evacuare tumorală și imunosupresoare ale cancerului [50]. Mai mult, activitățile glicolitice crescute ale celulelor tumorale și metaboliții generați, cum ar fi lactatul, pot suprima consumul de glucoză de către TIL, epuizarea acestora și deteriorarea funcțiilor lor [51,52]. În plus, eterogenitatea tumorii, aciditatea ridicată, hipoxia și concentrațiile mari de lactat și ROS în TME stimulează evacuarea imună și dezvoltarea cancerului [52]. În consecință, țintirea diferitelor căi metabolice implicate care afectează răspunsurile antitumorale mediate de celulele T ar putea fi o abordare potențială pentru a depăși efectele distructive ale competiției metabolice dintre celulele imune și tumorale [53] (Figura 2).

Figura 2. Competiția metabolică între celulele canceroase și celulele imune în TME. Există o competiție între celulele tumorale și celulele imune pentru a prelua glucoză, aminoacizi, acizi grași, factori de creștere și alți metaboliți din TME. Cel mai important nutrient consumat și absorbit de celulele tumorale este glucoza, care servește și ca substanță energetică esențială pentru diferențierea, activarea și funcționarea celulelor imune infiltrate în TME, cum ar fi TIL-urile. Absorbția competitivă a glucozei de către celulele tumorale pentru a suprima funcția TILs. Activitățile glicolitice crescute ale celulelor tumorale și metaboliții generați, cum ar fi lactatul, pot suprima consumul de glucoză de către TIL și epuizarea acestora.

3. Cele mai importante căi metabolice în cancer și intervenții terapeutice

3.1. Calea PI3K/AKT/mTOR

PI3K este cunoscut ca un grup de lipide kinaze legate de membrana plasmatică. Aceste kinaze cuprind subunități p55 (reglatoare), p110 (catalitice) și p85 (reglatoare) [54]. PI3K este clasificat în clase PI3KI, PI3KII și PI3KIII pe baza diferitelor structuri și substraturi [55]. Subunitatea de reglare p85 poate lega și integra semnale de la protein kinaza C (PKC), receptorii legați de tirozin kinaza, receptorii hormonali, proteina tirozin fosfataza 1 (SHP1), Src, Ras mutant, Rac și Rho care conține domeniul de omologie Src 2, activarea subunității catalitice p110 și a altor molecule din aval [56]. Stabilizarea subunității p110 depinde de dimerizarea acesteia cu subunitatea p85. Ca stimuli extracelulari, hormonii, citokinele și factorii de creștere activează PI3K în condiții normale și fiziologice [57]. PI3K activat induce fosforilarea fosfatidilinozitolului 4,5-bisfosfat pentru a produce fosfatidilinozitol 3,4,5-trifosfat (PIP3), stimulând kinazele din aval, cum ar fi AKT și protein kinaza dependentă de 3-fosfoinozitide -1 (PDK1) și inducerea creșterii celulare și a căilor de supraviețuire celulară [58,59]. S-a arătat că omologul fosfatazei și tensinei (PTEN) reglează calea PI3K prin defosforilarea PIP3 la PIP2, inhibând activarea kinazei în aval [56].

Unul dintre principalii efectori de semnalizare PI3K din aval este mTOR, o proteinkinază serină/treonină care reglează creșterea, proliferarea și metabolismul celular [60,61]. Pe baza cunoștințelor disponibile, complexul mTOR 1 (mTORC1) și complexul mTOR 2 (mTORC2) sunt două structuri ale mTOR. Aceste complexe au funcții diferite; de exemplu, mTORC1 induce anabolismul celular prin promovarea sintezei de acid nucleic și proteine, prevenind în același timp procesele mediate de catabolismul celular, cum ar fi autofagia. Pe de altă parte, mTORC2 induce absorbția glutaminei prin activarea kinazelor AGC, ducând la reglarea transportatorilor de suprafață celulară a glutaminei [60]. În plus, mTORC1 induce sinteza glutaminei prin reglarea pozitivă a glutamat dehidrogenazei (GDH) și suprimarea sirtuinei 4 (SIRT4), care este responsabilă pentru inhibarea GDH [62,63]. Deoarece glicoliza aerobă este un semn distinctiv al celulelor tumorale, azotul și carbonul sunt furnizate de glutamina pentru a facilita procesele anabolice și creșterea celulelor [64]. În celulele tumorale, s-a demonstrat că calea mTOR este responsabilă pentru stimularea tumorigenezei, inducerea expresiei moleculelor inhibitoare, cum ar fi ligand de moarte celulară programată-1 (PDL{-1) și suprimarea răspunsurilor imune anticancer [65].

În unele afecțiuni maligne umane, sunt raportate mutații ale genei mTOR deoarece aceste afecțiuni maligne pot activa mTOR în mod constitutiv. Conform setului de date de secvențiere a genomului tumoral, au fost identificate treizeci și trei de mutații mTOR implicate în cancer. Mutațiile descoperite sunt clasificate în șase regiuni distincte în jumătatea C-terminală a mTOR. Aceștia sunt responsabili pentru împiedicarea interacțiunilor dintre mTOR și proteina care interacționează cu domeniul mTOR (DEPTOR) care conține domeniul DEP (inhibitor endogen mTOR), hiperactivând calea mTOR [66]. Alte mutații sunt, de asemenea, legate de componentele specifice mTORC1 și mTORC2-și elementele din amonte, inclusiv oncogene și supresori tumorali [67,68]. Mai mult, mai multe mutații mediate de cancer sunt raportate în calea PI3K, în amonte de mTORC1 și mTORC2 [69]. De exemplu, mutații în PIK3CA, care codifică subunitatea catalitică p110 PI3K, au fost raportate în mai multe afecțiuni maligne umane, cum ar fi cancerele de prostată, sân, endometru, colon și tractul aerodigestiv superior [70].

După cum sa discutat, celulele canceroase necesită reprogramare metabolică pentru a le facilita proliferarea, creșterea, funcțiile biologice și supraviețuirea. În acest context, mTOR joacă un rol de reglare în metabolismul celular prin suprareglarea exprimării proteinei ribozomale S6 kinazei beta-1 (S6K1) și a factorului de inițiere a translației eucariote 4E (eIF4E) - proteina 1 de legare (4E-BP1) [71] ]. În plus, proliferarea și creșterea celulelor tumorale sunt susținute de metabolismul glucozei care îmbunătățește mTOR prin reglarea în sus a transportorului 1 (GlUT1), HIF1- și c-MYC, rezultând în creșterea enzimelor glicolitice, cum ar fi enolaza. (ENO), fosfofructokinaza (PFK) și fosfoglucoizomeraza (PGI) [72–74]. Semnalizarea mTORC1 și mTORC2 induce absorbția acizilor grași și lipogeneza pentru a sprijini proliferarea celulelor tumorale [74]. Aceste complexe induc proteina 1 de legare a elementelor de reglare a sterolului (SREBP-1) și receptorul activat de proliferarea peroxizomilor (PPAR ), care sunt implicate în promovarea exprimării enzimelor asociate homeostaziei lipidelor și colesterolului, cum ar fi transportorul de acizi grași CD36, acetil-CoA carboxilaza 1 (ACC1), ATP citrat liaza (ACLY) și sintaza acizilor grași (FASN) [75–77]. S-a dezvăluit că inhibarea companionului insensibil la rapamicină al țintei mamiferelor a rapamicinei (RICTOR) ca componentă mTORC2, precum și inhibarea mTORC1, mTORC2 și PI3K, ar putea întrerupe remarcabil progresia cancerului pancreatic și ar putea prelungi supraviețuirea în final. -stadiul tumorii [78]. În plus, supraexprimarea RICTOR este asociată cu metastaza ganglionilor limfatici, progresia tumorii și prognosticul nefavorabil [79]. Utilizarea inhibitorilor kinazei sau utilizarea RICTOR knockdown sunt alte abordări terapeutice în terapia mTORC2-țintită a cancerului, care duc la suprimarea creșterii celulelor tumorale, migrării și metastazei [80,81]. În cancerul colorectal (CRC), deficiența RICTOR ar putea scădea semnificativ nivelul pAktSer473 și poate reduce proliferarea și creșterea celulelor CRC [82]. Hiperactivarea AKT este o altă consecință a reglării RICTOR, a progresului celulelor tumorale și a scăderii supraviețuirii generale. În cancerul de sân pozitiv al receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (EGFR2), eficacitatea inhibitorilor tirozin kinazei HER2/EGFR, cum ar fi lapatinib, este crescută în urma distrugerii RICTOR sau utilizând inhibitori ai kinazei [68].

cistanche plant-creșterea sistemului imunitar

Conform dovezilor disponibile, reglează componentele sistemului imunitar, inclusiv metabolismul celulelor imune, diferențierea, activarea, funcția efectoră și homeostazia în imunitatea înnăscută și adaptativă [83]. Mai mult, activarea PI3K/AKT/mTORC1 este esențială pentru dezvoltarea celulelor T CD4+ și CD8+ efectoare de reprogramare metabolică [84,85]. În urma interacțiunii dintre receptorul celulelor T (TCR) și antigenele prezentate, semnalele în aval trimise de TCR, moleculele co-stimulatoare din sinapsele imunologice, precum și semnalele mediate de citokine primite de mTORC1 și mTORC2 și complexele acestora reglează căile receptorului imun. , factori de transcripție, migrație și reprogramare metabolică. În plus, semnalele mTOR sunt implicate în determinarea soartei celulelor T și care fenotip se va forma în ele și merg către celulele T de memorie, reglatoare sau efectoare [85]. În acest sens, o investigație a demonstrat că celulele T cu deficiență de Rheb nu s-au putut diferenția în T helper 1 (Th1) și Th17 și să genereze răspunsuri imune asociate. În contrast, aceste celule T tind să se diferențieze în Th2 [86]. Interesant, țintirea semnalelor mTORC2 prin distrugerea RICTOR în celulele T previne diferențierea lor în Th2 și îmbunătățește diferențierea în celule Th1 și Th17. În plus, generarea de Treg depinde de ștergerea selectivă a semnalelor mTORC1 și mTORC2, indiferent de existența factorului de creștere transformant exogen-beta (TGF-) [86]. Prin urmare, rapamicina, ca inhibitor mTOR, poate reprima activarea și proliferarea celulelor T [87]. Un studiu experimental a arătat că manipularea metabolică a celulelor T naive și a TIL-urilor în timpul expansiunii lor in vitro folosind inhibitorul Akt VIII ar putea induce diferențierea celulelor T în celule T de memorie cu activitate antitumorală adecvată după reinfuzia acestor celule T la șoareci cu deficiențe imuno-multiple. mielom [88].

Intervențiile metabolice care utilizează agenți farmaceutici pot afecta fitnessul metabolic și persistența celulelor T [16]. O investigație asupra celulelor CD33-specifice ale receptorului de antigen himeric (CAR)-T a arătat că tratarea acestor celule modificate cu LY294002, un inhibitor PI3K, in vitro a condus la o diferențiere mai mică a acestor celule în forme efectoare cu viață mai scurtă, cu antitumoral îmbunătățit. activitate și persistență la șoareci. Inhibarea PI3K/AKT/mTOR a fost, de asemenea, asociată cu creșterea fluxului glicolitic în urma activării celulelor CAR-T [89]. În aceste celule CAR-T, utilizarea diferitelor domenii co-stimulatoare, cum ar fi CD28 sau 4-1BB, ar putea afecta metabolismul și persistența celulelor T. De exemplu, 4-1BB ar putea induce biogeneza mitocondrială, fosforilarea oxidativă și diferențierea în celule T de memorie, împreună cu o persistență mai mare in vivo a celulelor T, în timp ce utilizarea CD28 a fost asociată cu creșterea glicolizei și diferențierea efectoră a celulelor T [90] ]. Aceste constatări demonstrează că intervențiile metabolice ar putea fi legate de îmbunătățirea eficacității terapiei celulare în cancer; totuși, datorită alterării metabolice a celulelor T, este posibilă modificarea funcției și a fenotipului, iar acest tip de intervenție necesită mai multe studii.

3.2. Calea AMPK

AMPK este considerată o moleculă crucială în reglarea homeostaziei energetice celulare prin monitorizarea nivelurilor de AMP, ADP și ATP. AMPK cuprinde trei subunități: subunități (catalitice) și și (regulatoare) și mai multe izoforme specifice țesutului/organismelor, inclusiv 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Ionii de calciu intracelulari prin protein kinaza kinaza 2 dependentă de calciu/calmodulină (CAMKK2) și nucleotidele de adenină pot activa calea AMPK [92]. În condiții de stres, inclusiv hipoxie, concentrații scăzute de glucoză și ischemie asociată cu epuizarea ATP, calea AMPK este, de asemenea, activată. Această activare este reglată de AMP/ADP/ATP celular care se leagă competitiv de subunitate. Aceste apariții pot stimula fosforilarea Thr172 pe subunitate prin intermediul kinazei hepatice supresoare tumorale B1 (LKB1) sau pot suprima fosforilarea Thr172 prin defosforilarea subunității de către fosfataze [93,94]. AMPK poate fi, de asemenea, suprimat de fructoză 1,6-bisfosfat (FBP), un metabolit al glucozei [91]. Activarea AMPK poate induce autofagia și oxidarea acizilor grași pentru a furniza și reîncărca ATP intracelular [95]. Deoarece gluconeogeneza, sinteza proteinelor și lipidelor sunt consumatoare de ATP, AMPK reglează negativ procesele de biosinteză pentru a păstra ATP și a controla metabolismul energetic, activând celulele imune [96]. Aceste descoperiri indică faptul că calea AMPK controlează echilibrul dintre răspunsurile imune și metabolismul energetic [2]. Pe de altă parte, activarea AMPK inhibă diferite căi de semnalizare imună implicate în proliferarea și activarea celulelor imune imunosupresoare, cum ar fi celulele supresoare derivate din mieloid (MDSC) [96]. În consecință, calea AMPK, ca regulator metabolic, poate juca un rol antitumoral în cancer. În schimb, alte studii au arătat că activarea AMPK ar putea fi asociată cu suprimarea căilor proinflamatorii, cum ar fi NFκB, și diferențierea macrofagelor de la fenotipul M1 în fenotipul M2, îmbunătățind expresia citokinelor antiinflamatorii, cum ar fi IL. -10 [97,98]. Activarea căii AMPK prin controlul metabolismului energetic este implicată în diferențierea celulelor T, afectând funcția acestor celule imunitare [2].

3.3. Calea adenozinei

După leziuni tisulare sau TME hipoxică, nivelurile de adenozină nucleozide sunt amplificate semnificativ și se leagă de receptorul de adenozină 2A (A2AR) de pe suprafața celulelor, inhibând răspunsurile imune antitumorale mediate de celule T citotoxice/celule natural killer (NK). CD73 și CD39 reglează producția de adenozină prin catabolismul ATP. CD39 transformă ATP în AMP, iar CD73 transformă AMP în adenozină [99]. Celulele imunosupresoare, cum ar fi Tregs, pot exprima CD39, iar activarea căii A2AR în aceste celule imunitare duce la reglarea în jos a mediatorilor inflamatori și la reglarea în sus a mediatorilor antiinflamatori, cum ar fi IL-10, ducând la defosforilarea traductorului de semnal și a activatorului. a transcripției 5 (STAT5), inhibând calea NFκB și reducând semnalele mediate de IL-2R în celulele T. Treg-urile generează adenozină prin co-expresia CD39/CD73, activând calea adenozinei și supraexprimând receptorul prostaglandinei E2 (PGE2), receptorii EP2 (EP2R) pe suprafața celulelor T respondente. În plus, activitatea adenilat-ciclazei a crescut în urma activării căii adenozinei, conducând la creșterea cAMP și promovând răspunsuri imunosupresoare [100].

4. Inhibitori cu două căi

Până în prezent, au fost efectuate numeroase studii asupra inhibitorilor căii metabolice în terapia cancerului și s-au obținut rezultate relativ satisfăcătoare. Cu toate acestea, există, de asemenea, o teorie conform căreia utilizarea inhibitorilor de cale dublă crește eficacitatea terapiei cancerului. Această secțiune discută proprietățile acestor inhibitori duali și consecințele utilizării lor în tratamentul cancerului (Tabelul 1). Structura chimică și formula moleculară a inhibitorilor duali sunt, de asemenea, prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 1. Lista celor mai importanți inhibitori ai căii duale

Table 1. List of the most important dual pathway inhibitors

Tabelul 1. Cont.

Table 1. Cont.

Tabelul 1. Cont.

Table 1. Cont.

Tabelul 2. Structura chimică a inhibitorilor cu două căi

Table 2. Chemical structure of dual pathway inhibitors

Tabelul 2. Cont

Table 2. Cont

Tabelul 2. Cont

Table 2. Cont

4.1. Inhibitori duali PI3K/AKT/mTOR

PI3K și mTOR aparțin familiei de kinaze înrudite cu fosfatidilinozitol 3-kinazei (PIKK). Conform asemănărilor structurale și funcționale ale PI3K și mTOR, precum și studiile asupra inhibitorilor mTOR, cercetătorii au sintetizat inhibitori cu funcții duale, suprimând atât PI3K, cât și mTOR [143].

4.1.1. Dactolisib

Dactolisib (BEZ235) este o imidazochinolină care vizează PI3K și mTOR, cu activitate antitumorală robustă. Dactolisib suprimă kinaza PI3K și kinaza mTOR în calea kinazei PI3K/AKT/mTOR, inducând apoptoza celulelor tumorale și inhibând creșterea celulelor canceroase care exprimă foarte mult PI3K/mTOR. Pe lângă faptul că provoacă creșterea, proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale, calea PI3K/mTOR joacă, de asemenea, un rol crucial în a face tumora rezistentă la terapiile convenționale, cum ar fi radioterapia și chimioterapia [101].

S-a investigat în celulele cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) cu diferite stări EGFR dacă co-inhibarea PI3K și mTOR ar îmbunătăți rezultatele terapeutice. Acest studiu a raportat că BEZ235 a reprimat creșterea tumorii in vitro și in vivo prin promovarea opririi ciclului celular în faza G1 și reducerea expresiei ciclinei D1/D3. În plus, BEZ235 a promovat sinergic apoptoza mediată de cisplatină în celulele NSCLC prin stimularea sau persistența daunelor ADN-ului. Aceste date indică faptul că inhibarea duală a PI3K/mTOR de către BEZ235 poate fi un potențial agent anticancer care induce eficacitatea terapiei țintite sau a chimioterapiei [102].

O investigație asupra celulelor limfomului cu celule de manta (MCL) a arătat că, în comparație cu everolimus (un inhibitor mTOR) sau NVP-BKM120 (un inhibitor PI3K), BEZ235 ar putea fi mai puternic în suprimarea căii PI3K/Akt/mTOR. În plus, BEZ235 poate inhiba angiogeneza, migrarea și invazia celulelor tumorale. În plus, s-a dezvăluit că interleukina-4 (IL{-4) și IL{-6/transductorul de semnal și activatorul căii de transcripție 3 (STAT3) sunt implicate în chimiorezistență. În ceea ce privește rolul IL-6 în inducerea chimiorezistenței, s-a dezvăluit că expansiunea celulelor stem mediate de IL-6- și tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) ar putea fi implicate în acest obstacol. Din punct de vedere mecanic, IL-6 induce reglarea în sus a mediatorilor asociați multirezistenți, cum ar fi MDR1 și glutation S transferaza pi (GSTpi). Mai mult, IL-6 protejează celulele tumorale de efectele citotoxice asociate paclitaxelului și cisplatinei prin reglarea în jos a caspazei3 (Cas3) și reglarea în creștere a proteinelor antiapoptotice, cum ar fi inhibitorii apoptozei legați de X (XIAP), limfomul 2 cu celule B (Bcl). -2) și limfomul cu celule B-extra mare (Bcl-xL) în celulele canceroase rezistente. În plus, IL-6 poate induce activarea căii PI3K/AKT în celulele tumorale rezistente [144]. Nu există o indicație clară a mecanismului exact prin care IL-4 contribuie la chimiorezistența în tumori; cu toate acestea, dovezile demonstrează că, similar cu IL-6, IL{-4 poate regla factorii antiapoptotici cheie care pot avea efecte funcționale asupra chimiorezistenței [145].

Spre deosebire de Everolimus și NVP-BKM120, BEZ235 poate inhiba semnalele acestor citokine, îmbunătățind eficacitatea chimioterapiei [103]. Aceste descoperiri indică faptul că inhibitorii cu două căi pot fi mai eficienți decât inhibarea unei singure căi, inhibând calea PI3K/Akt/mTOR la mai multe niveluri. Combinarea BEZ235 cu dexametazona în leucemia limfoblastică acută (ALL) a arătat că, împreună cu inhibarea căii PI3K/AKT/mTOR, efectele antileucemice ale dexametazonei au fost îmbunătățite in vitro și in vivo. AKT1 este responsabil pentru reprimarea apoptozei celulelor tumorale induse de dexametazonă. Prin urmare, BEZ235, prin inhibarea AKT și reglarea în jos a leucemiei cu celule mieloide-1 (MCL{-1), poate induce căi apoptotice mediate de dexametazonă în celulele maligne [104]. Un studiu clinic de fază Ib cu creșterea dozei a demonstrat că combinarea everolimus și BEZ235 (pe cale orală în doze crescătoare de 200, 400 și 800 mg/zi plus everolimus la 2,5 mg/zi în cicluri de 28-zi) și acest regim terapeutic a fost asociat cu eficacitate și toleranță slabe. Caracteristica remarcabilă a administrării BEZ235 a fost că administrarea sa orală nu ar putea fi o opțiune potrivită pentru tratament din cauza biodisponibilității scăzute și a toxicității gastrointestinale. În schimb, administrarea sistemică a acestui inhibitor poate avea o eficacitate mai bună într-o manieră dependentă de doză [146]. O altă fază I/Ib, multicentric, deschisă prin administrarea de doze diferite de BEZ235 la pacienții cu cancer de sân HER2+ a arătat că efectul acestui medicament a fost parțial observat la doar 13% dintre pacienți. Reacții adverse, inclusiv greață, diaree și vărsături, au fost raportate la pacienți. Mai mult, BEZ235 a arătat mai multă variabilitate și efect în doze mai mari de 100 mg, deși dozele mari au fost asociate cu toxicitate gastrointestinală [105].

Pe de altă parte, pacienții cu tumori neuroendocrine pancreatice avansate (pNET) au fost tratați cu everolimus oral 10 mg o dată pe zi sau BEZ235 400 mg oral de două ori pe zi, pe o schemă de dozare continuă. Rezultatele au arătat că supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) în grupul tratat cu BEZ235-a fost de 8,2 luni față de 10,8 luni la pacienții tratați cu everolimus. Cele mai frecvente efecte adverse la pacienții cu BEZ235 au fost diareea, stomatita și greața. Aceste rezultate arată că BEZ235 nu poate fi mai eficient decât everolimus, cel puțin în ceea ce privește PFS. Pe de altă parte, efectele secundare ale acestui inhibitor dublu sunt mai mult decât everolimus. Cu toate acestea, acest răspuns la tratament se poate modifica la cancere și la pacienții cu afecțiuni diferite [147].

Desert ginseng-Improve immunity

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

4.1.2. Gedatolisib

Gedatolisib (PKI{{0}}) este un inhibitor dublu care vizează kinazele PI3K și mTOR din calea de semnalizare PI3K/mTOR, cu activitate antitumorală potențială. Dovezile au demonstrat că, după administrarea intravenoasă de gedatolisib, acesta inhibă atât kinazele mTOR, cât și PI3K, inducând apoptoza și suprimând creșterea celulelor tumorale care supraexprimă PI3K/mTOR. În plus, gedatolisib poate îmbunătăți radiosensibilitatea și chemosensibilitatea prin inhibarea căilor PI3K/AKT/mTOR pentru a reduce mecanismele de reparare a daunelor ADN [106]. Recent, o investigație a raportat că combinarea PKI-587 cu Cofetuzumab Pelidotin, o proteină tirozin kinaza 7 (PTK7) țintită, conjugat anticorp-medicament pe bază de auristatină, la pacienții cu cancer mamar metastatic triplu negativ (TNBC) a fost asociată cu activitate clinică promițătoare, PFS mediană de două luni și toxicitate moderată (anorexie, greață, mucozită și oboseală) [107]. PKI-587 poate crește radiosensibilizarea. Un studiu a arătat că deteriorarea ADN-ului a fost crescută în modelele de carcinom hepatocelular (HCC) cu xenogrefă SK-Hep1, combinând radiațiile ionizante cu PKI-587 și oprirea ciclului celular G0/G1, precum și apoptoza, au fost induse în celulele tumorale. . În consecință, reprimarea căilor de reparare a daunelor PI3K/AKT/mTOR și ADN de către PKI-587 poate stimula radiosensibilizarea celulelor HCC [108]. Prognosticul la pacienții cu LLA cu celule T (LLA T) este prost. Modificările căii de semnalizare PI3K/mTOR sunt responsabile pentru recidivă și eșecul tratamentului, deoarece calea PI3K/mTOR este supraactivată la pacienții cu T-ALL recidivat. Acest studiu a demonstrat că PKI-587 a inhibat proliferarea liniei celulare T-ALL și formarea de colonii prin suprimarea selectivă a căii PI3K/mTOR fără a perturba calea proteinei kinazei activate de mitogen (MAPK) in vitro și in vivo. În plus, PKI-587 reduce încărcarea și progresia tumorii, prelungind ratele de supraviețuire la modelele de xenogrefă de șoareci cu deficiență imună, fără a provoca pierderea în greutate la șoarecii tratați cu inhibitor [109]. Se pare că PKI-587 poate fi o opțiune potrivită pentru tratarea bolilor maligne umane. Cu toate acestea, terapia combinată care utilizează PKI-587 poate crește eficacitatea tratamentului prin crearea de răspunsuri sinergice.

4.1.3. Voxtalisib

Voxtalisib (SAR245409) este un inhibitor puternic de clasa I PI3K, mTORC1 și mTORC2 [148]. S-a raportat că voxtalisib ar putea suprima fosforilarea PI3K și poate controla încorporarea efectorului mTOR în celulele canceroase [149]. Într-un studiu clinic de fază Ib pe pacienți cu tumori maligne avansate, s-au administrat 90 mg pimasertib (un inhibitor MEK1/2) și 70 mg voxtalisib, iar constatările au arătat că acest regim combinat nu a fost bine tolerat și nu a avut un efect semnificativ asupra supraviețuirea pacienților cu tumoră solidă avansată. Evenimentele adverse cel mai frecvent observate în acest studiu au fost diareea, greața și oboseala [110]. Se pare că toleranța pacientului la medicamente depinde de doza și programul de voxtalisib. Un studiu clinic de fază I a administrat o combinație de voxtalisib cu temozolomidă, cu sau fără radioterapie, la pacienții cu gliom de grad înalt. Rezultatele au arătat că dozele maxime tolerate (MTD) pentru voxtalisib în asociere cu temozolomidă au fost de 90 mg o dată pe zi și 40 mg de două ori pe zi. Cele mai frecvent întâlnite evenimente adverse în acest studiu au fost greața, oboseala, trombocitopenia, diareea și limfopenia. Acest studiu a arătat că voxtalisib, combinat cu temozolomidă cu sau fără radioterapie, ar putea trata eficient glioamele de grad înalt cu o siguranță acceptabilă [111].

4.1.4. Bimiralisib

Bimiralisib (PQR309) este cunoscut ca un antagonist PI3K/mTOR pan-clasa I care reprimă energic PI3K și mTOR. Conform experimentelor biochimice, bimiralisib are o influență mai mică asupra PI3K și nu poate inhiba în mod remarcabil alte proteine kinaze [150]. S-a descoperit că calea PI3K/mTOR este implicată în mai multe tipuri de limfom. Prin urmare, inhibarea farmacologică a acestei căi poate beneficia de pacienții cu limfom.

Un model de limfom preclinic a demonstrat că bimiralisib a arătat activitate anti-limfom in vitro singur sau în combinație cu alte medicamente anticanceroase, cum ar fi panobinostat, venetoclax, lenalidomidă, ibrutinib, ARV-825, rituximab și marizomib. Acest studiu a demonstrat că bimiralisib ar putea induce expresia HRK, YPEL3 și TP63, în timp ce expresia genică a HSPA8 și HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1 și MIR155HG a fost reglată în jos după tratament [112]. Un studiu deschis de fază I cu creșterea dozei a evaluat efectele anticancer și siguranța bimiralisibului (doză de 10 până la 150 mg) la pacienții cu tumori solide avansate. Rezultatele au arătat că răspunsul parțial a fost detectabil în urma tratamentului cu bimiralisib la un pacient cu malignitate a timusului metastatic.

Mai mult decât atât, volumul bolii a fost redus la un sfert la un pacient cu cancer sinonazal, iar un pacient cu cancer al glandei Bartholin cu celule clare a suferit o boală stabilă timp de mai mult de șaisprezece săptămâni. MTD și doza recomandată de faza 2 de bimiralisib au fost considerate a fi de 80 mg oral o dată pe zi. Analiza biopsiilor tumorale a arătat că bimiralisibul își exercită efectele antitumorale prin reglarea în jos a fosfoproteinei căii PI3K. În plus, evenimente adverse frecvente, inclusiv hiperglicemie, oboseală, greață, constipație, diaree, erupții cutanate, vărsături și anorexie, au fost detectate la aproximativ 30% dintre pacienți [113]. Interesant, bimiralisib poate traversa eficient bariera creier-sânge (BBB) în comparație cu BEZ235 și voxtalisib [112,114]. Această caracteristică a bimiralisib poate facilita livrarea acestuia către țesutul tumoral în tumorile cerebrale și poate îmbunătăți eficacitatea tratamentului.

4.1.5. Paxalisib

Paxalisib (GDC-0084) este cunoscut ca un inhibitor dublu cu penetrare cerebrală orală selectivă și puternică a PI3K și mTOR kinazei. Paxalisib a fost conceput exclusiv pentru tratarea tumorilor cerebrale, cum ar fi gliomul progresiv sau recurent, deoarece poate traversa eficient BBB pentru a îmbunătăți livrarea medicamentelor către creier. Studiile experimentale au arătat că paralizia ar putea inhiba creșterea celulelor tumorale într-o manieră dependentă de doză [115–117]. Pe baza cunoștințelor disponibile, calea PI3K/Akt/mTOR este supraactivată din cauza mutațiilor PIK3CA în până la 70% din metastazele cerebrale la pacienții cu cancer de sân. Un studiu preclinic a arătat că paralizia a redus semnificativ viabilitatea celulară și fosforilarea kinazei AKT și p70 S6. Mai mult, apoptoza celulelor metastatice ale cancerului de sân mutant PIK3CA a fost crescută în urma tratamentului în linii într-un mod dependent de doză [118]. Prin urmare, utilizarea paraliziei poate fi eficientă în cancerele cerebrale și cancerele metastatice cerebrale. Cu toate acestea, acest inhibitor dublu poate fi eficient în alte afecțiuni maligne, cum ar fi carcinomul cutanat cu celule scuamoase (cSCC). În acest context, o investigație a raportat că tratamentul paraliziei la doze de nanomol a reprimat puternic proliferarea și supraviețuirea liniilor celulare SCC-13, SCL{-1 și A431, precum și celulele cSCC umane primare prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular în celulele cSCC. Interesant, pe lângă efectul său mai letal asupra celulelor tumorale decât alți inhibitori ai căii PI3K-Akt-mTOR, paralizia a fost netoxică pentru celulele normale ale pielii, inclusiv pentru keratinocite și fibroblaste [119]. Mecanismul de acțiune al paraliziei inhibă fosforilarea componentelor fundamentale ale căii PI3K-Akt-mTOR, cum ar fi Akt, S6, p85 și S6K1. În plus, paralizia împiedică activarea ADN-PKc în celulele cSCC [119].

4.1.6. Omipalisib

Omipalisib (GSK2126458) este un inhibitor oral dublu PI3K/mTOR care suprimă creșterea și progresia celulelor canceroase [151]. S-a descoperit că tratamentul cu omipalisib ar putea preveni formarea de colonii de celule stem canceroase și ar putea induce moartea celulelor autofagice, deoarece clonogenitatea depinde de factorul de creștere a fibroblastelor de bază (bFGF) și de semnalizarea factorului de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1) prin AKT. și căile ERK și omipalisib în combinație cu un inhibitor ERK, cum ar fi MEK162, pot suprima formarea de colonii [121]. Efectul anti-proliferativ al omipalisib asupra liniilor celulare AML a fost explorat și a arătat că omipalisib ar putea induce în mod considerabil oprirea ciclului celular G0/G1 în liniile celulare OCI-AML3 HL60 și THP1. După cum sa discutat, omipalisib reglează în jos fosforilarea mTOR, AKT, 4E-BP1 și S6K. Mai mult, analiza de îmbogățire a căii metabolice a arătat că metaboliții legați de metabolismul aminoacizilor au fost remarcabil scăzuți la tratamentul cu omipalisib. În plus, în urma tratamentului celulelor OCI-AML3 cu omipalisib, expresia mai multor gene esențiale, inclusiv PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 și SHMT1/2, în calea de sinteză a glicinei și serinei, a fost redusă semnificativ în aceste celule. . Datorită nivelurilor de energie, biosinteza și funcțiile mitocondriilor ar putea fi probabil afectate de omipalisib [122]. În plus, studiile pe modele de șoareci au arătat că administrarea orală de 0,2 sau 1 mg/kg de omipalisib ar putea reduce semnificativ creșterea tumorii fără modificarea aparentă a greutății corporale a animalelor tratate [123].

4.1.7. SF1126

SF1126 este un pro-medicament LY294002 conjugat cu RGD cu solubilitate ridicată și proprietăți antiangiogenice care se pot lega la integrine specifice din TME [152]. Prin urmare, administrarea de SF1126 îmbunătățește livrarea către TME și vascularizația tumorii. Studii recente au arătat că acest compus poate inhiba căile PI3K/AKT/mTOR și proteina 4 care conține bromodomenii (BRD4) în celulele canceroase [124,125]. Un studiu a tratat linii de celule CRC, precum și celule primare de cancer de colon uman izolate din tumori umane cu SF1126, iar descoperirile au arătat că acest medicament ar putea inhiba creșterea celulelor tumorale și poate induce apoptoza. SF1126 ar putea duce, de asemenea, la oprirea ciclului celular în celulele canceroase [124]. Un alt studiu a raportat că tratamentul cu SF1126 revocă stabilizarea HIF-2 în liniile celulare RCC cu mutații VHL în condiții normoxice și hipoxice. În plus, administrarea subcutanată a SF1126 la șoarecii xenogrefați cu RCC a inhibat remarcabil angiogeneza, creșterea tumorii și progresia. De asemenea, SF1126 ar putea suprima migrarea celulelor tumorale mediată de integrină și ar putea bloca conversia GTPază 1 (Rac1) mică a familiei Rac de guanozin difosfat (GDP) indusă de integrină la starea sa activă [126].

4.1.8. PF-04691502

PF-04691502 este un alt inhibitor dublu PI3K/mTOR care poate reprima creșterea și progresia tumorii prin inducerea apoptozei. PF-04691502 îmbunătățește, de asemenea, radiosensibilitatea mai multor boli maligne umane [127]. S-a raportat că PF-04691502 ar putea inhiba creșterea, proliferarea, migrarea și invazia celulelor canceroase ale vezicii urinare. În plus, poate crește apoptoza acestor celule tumorale prin calea intrinsecă. PF-04691502 reduce expresia căii PI3K/Akt/mTOR și a leucemiei mieloide 1 (MCL-1) în celulele canceroase ale vezicii urinare. Ca și în cazul câțiva dintre inhibitorii duali discutați, PF-04691502 poate crește, de asemenea, eficacitatea chimioterapiei și crește sensibilitatea celulelor tumorale la radioterapie [128]. Tumorile neuroendocrine gastroenteropancreatice în stadiu avansat (GEP-NET) sunt asociate cu un prognostic prost în ciuda radioterapiei și chimioterapiei. Tratamentul liniilor celulare NET (QGP-1 și BON) cu PF{-04691502 a redus expresia pAKT timp de până la 72 de ore decât în grupul de control. În mod surprinzător, tratamentul concomitent cu PF-04691502 și radioterapia nu a îmbunătățit apoptoza în celulele NET, în timp ce adăugarea de PF{-04691502 48 h la radioterapie a indus considerabil apoptoza în comparație cu radioterapia sau terapia cu PF{-04691502 în monoterapie [129] . Aceste rezultate indică faptul că combinarea radiațiilor și PF-04691502 ar putea fi o abordare terapeutică nouă și potențială pentru tratarea NET [153].

La pacienții cu limfoame cu celule T (CTCL) și sindrom Sézary (SS), supraactivarea căii PI3K/AKT/mTOR este demonstrată. Prin urmare, blocarea acestei căi înseamnă o potențială opțiune terapeutică împotriva CTCL cutanate [130]. Tratamentul cu PF-04691502 a suprimat creșterea liniilor celulare CTCL și a celulelor tumorale derivate de la pacienții cu SS. PF-04691502 a indus cascadele apoptotice și stoparea celulelor G1 în ciclul celular al liniilor celulare CTCL, în timp ce, la pacienții cu SS, acțiunea sa s-a datorat în primul rând inducerii apoptozei puternice. În special, PF-04691502 a afectat doar ușor donatorii sănătoși au obținut celule T.

Mai mult, PF{{0}} a suprimat recrutarea și migrarea celulelor legate de CXCL12-în toate grupurile studiate. În urma tratamentului, împreună cu supraviețuirea crescută, a fost dezvăluit că volumul tumorii s-a redus de la 936 mm3 în grupul de control la 400 mm3 la șoarecii tratați. În plus, greutatea tumorii a fost scăzută de la 0,56 g la martori la 0,2 g la șoarecii tratați [153].

4.1.9. Samotolisib

Samotolisib (LY3023414) este un inhibitor de kinază duală disponibil pe cale orală din clasa I PI3K și mTOR [131]. Studiile preclinice au arătat că combinarea samotolisib cu prexasertib, un inhibitor al kinazei 1 punct de control (samotolisib 200 mg oral de două ori pe zi plus prexasertib 105 mg/m2 intravenos la fiecare 14 zile), ar putea avea activitate anticanceroasă în modelele preclinice și valoare preliminară la pacienții pretratați serios; totuși, combinația clinică a fost însoțită de toxicitate, care ar trebui luată în considerare în studiile viitoare [131]. Un studiu de fază Ib/II, dublu-orb, controlat cu placebo, a combinat samotolisib cu enzalutamidă (un medicament antiandrogen nesteroidian utilizat pentru tratarea cancerului de prostată) la pacienții cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare. Acest studiu a arătat că combinația de samotolisib cu enzalutamidă a fost bine tolerată și a îmbunătățit semnificativ PFS la pacienții studiați [132]. Dovezile au demonstrat că oboseala, greața, vărsăturile și diareea au fost cele mai frecvente evenimente adverse după tratamentul cu samotolisib [133]. În displazia anală și cancerul anal, inhibarea căii PI3K/AKT/mTOR este o abordare practică. La șoarecii K14E6/E7 tratați cu samotolisib topic, carcinomul cu celule scuamoase a fost inhibat după 15 săptămâni de inițiere a tratamentului într-o manieră dependentă de sex (doar șoarecii masculi) [134].

4.1.10. PWT33597

PWT33597 este un alt inhibitor de kinază duală care, pe baza analizelor biochimice, reprimă PI3K alfa și mTOR. Profilul PWT33597 a arătat reactivitate încrucișată mică sau deloc cu protein kinaze, inclusiv tirozin kinaze sau serină/treonină [19]. Tratamentul PI3K alfa activat mutațional în celulele tumorale HCT116 și NCI-H460 cu PWT33597 a arătat că acest medicament ar putea inhiba proteinele căii mTOR și PI3K. Mai mult, PWT33597 a prezentat proprietăți farmacocinetice promițătoare în modele multiple de xenogrefă tumorală printr-o rezervă durabilă de semnalizare a căilor PI3K și mTOR [19]. Mai multe medicamente care inhibă mTORC1 (rapalogs) sunt aprobate pentru tratamentul carcinomului renal avansat (RCC) [154]. Cu toate acestea, eficacitatea acestor medicamente este limitată la un anumit subgrup de pacienți și nu este de durată. Se propune administrarea PWT33597 la modelele de xenogrefă renală în care atât inhibarea mTORC1 și mTORC2, cât și inhibarea PI3K pot crește eficacitatea tratamentului prin țintirea directă a nodurilor de semnalizare multiple, inclusiv receptorii factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR). PWT33597 a fost testat în xenogrefe VHL-/-, PTEN-/- în comparație cu rapamicina ca inhibitor mTORC1 și sorafenib, un inhibitor VEGFR/RAF. Rezultatele au arătat că, în ciuda proprietăților de inhibiție a creșterii tumorii ale sorafenibului și rapamicinei (64%), PWT33597 a avut un efect de inhibiție a creșterii mult mai mare (93%). PWT33597 a fost mai eficient decât paralizia (un inhibitor pan-PI3K) în inhibarea creșterii tumorii, reducând semnificativ greutatea și dimensiunea tumorii. În plus, PWT33597 crește caspaza 3 scindată (un indicator apoptotic) [135].

4.1.11. Apitolisib

Apitolisib (GDC-0980) este un nou inhibitor dublu PI3K/mTOR. Tratamentul cu apitolisib a redus puternic fosforilarea AKT și mTOR și a scăzut creșterea în două linii celulare de colangiocarcinom (CCA), SNU1196 și SNU478. Apitolisib a îmbunătățit, de asemenea, efectele agenților chimioterapeutici, cum ar fi cisplatina sau gemcitabina, in vitro și a stimulat clivajul PARP. În plus, combinarea apitolisib cu chimioterapia într-un model de xenogrefă de șoarece de CCA a scăzut formarea de colonii de către celulele SNU1196 și SNU478 și a inhibat creșterea celulelor tumorale [136]. Semnalele PI3K/AKT/mTOR dereglate sunt responsabile pentru tumorigeneză prin inducerea creșterii tumorii, a metastazelor și a rezistenței la terapiile antitumorale în glioblastom. Prin urmare, această axă ar putea fi o țintă terapeutică atractivă pentru manipularea farmacologică. Liniile celulare de glioblastom multiform (GBM) (A-172 și U-118-MG) au fost tratate cu apitolisib, iar tratamentul a fost asociat cu citotoxicitate și apoptoză dependente de timp și doză. Mecanismul de acțiune al apitolisib este probabil diminuarea expresiei proteinei kinazei reticulului kinazei asemănătoare ARN-ului (PERK), blocând efectul său inhibitor asupra sintezei proteinelor, intensificând translația și inducerea apoptozei [137]. În schimb, un studiu randomizat de fază II, deschis, a raportat că, din cauza evenimentelor adverse, cum ar fi hiperglicemia și erupția cutanată, apitolisib nu a putut trata eficient RCC metastatic, în comparație cu everolimus [155]. Probabil, efectul acestui inhibitor poate fi diferit în diferite tipuri de cancer.

4.2. Alți inhibitori duali potențiali

O abordare terapeutică a cancerului este inhibarea duală a căilor metabolice critice, cum ar fi glicoliza și fosforilarea oxidativă, care rupe plasticitatea metabolică a celulelor canceroase și limitează furnizarea de energie [156,157]. În acest sens, o enzimă artificială pe bază de aptamer a fost proiectată și construită de nitrură de carbon grafitică dopată cu puncte de carbon modificate cu aptamer de arginină (AptCCN) pentru a inhiba glicoliza și fosforilarea oxidativă concomitent. Adaptarea este capabilă să capteze arginina intracelulară și să transforme arginina în oxid nitric (NO) prin oxidare sub iradiere cu lumină roșie. Dovezile au arătat că epuizarea argininei și a stresului NO suprimă glicoliza și fosforilarea oxidativă, blocând alimentarea cu energie și inducând apoptoza celulelor tumorale [138]. S-a demonstrat că numeroase celule tumorale cresc expresia nicotinamid fosforiboziltransferazei (NAMPT), care este esențială pentru salvarea NAD+. În consecință, utilizarea inhibitorilor NAMPT ar putea fi o opțiune atractivă pentru terapia cancerului [158]. KPT-9274 este un NAMPT/p21-kinază 4 (PAK4)/inhibitor activat dublu care scade raportul NAD+/NADH în celulele canceroase, inhibând creșterea tumorii la modelele de șoareci cu sarcom și RCC [139,159]. KPT-9274 induce, de asemenea, răspunsuri imune antitumorale prin îmbunătățirea prezentării antigenului tumoral și creșterea răspunsurilor interferonilor (IFN) și IFN [139]. GMX1778 este un alt inhibitor NAMPT care a fost utilizat în GMB murin de către microparticule. Un studiu asupra modelelor GBM a raportat că combinarea inhibitorilor punctelor de control imun cu GMX1778 a crescut supraviețuirea animalelor tratate [160]. GMX1778 crește expresia liganului de moarte celulară programată-1 (PD-L1) prin epuizarea NAD+ și induce recrutarea celulelor imune efectoare, cum ar fi celulele T CD{4+ și CD{8+. Frecvența macrofagelor M2-ca celule imunosupresoare a scăzut, de asemenea, în urma tratamentului cu GMX1778.

După cum sa discutat, celulele tumorale sunt capabile de modificarea metabolică a glucozei de la fosforilarea oxidativă la glicoliza citoplasmatică; piruvat dehidrogenază kinaze (PDK) și lactat dehidrogenază A (LDHA) sunt enzime esențiale în această apariție. Prin urmare, inhibarea acestor enzime ar putea fi o abordare promițătoare în terapia cancerului. O investigație a proiectat doi inhibitori PDK/LDHA (20e și 20k) care ar putea scădea formarea de lactat și ar putea crește consumul de oxigen în celulele A549. Aceste date indică faptul că acești inhibitori pot regla căile metabolice ale glucozei în celulele canceroase [140]. Topoizomerazele de tip II sunt responsabile pentru schimbarea topologiei ADN-ului prin generarea de ruperi tranzitorii ale ADN-ului dublu catenar și sunt cruciale pentru celulele eucariote [161]. S-a dezvăluit că inhibitorii duali ai kinazelor și topoisomerazelor II ar putea fi o abordare potențială terapeutică în terapia cancerului. Proiectarea inhibitorilor duali poate fi, de asemenea, o strategie valoroasă și incitantă pentru a depăși rezistența la medicamentele vizate de topoizomeraze, datorită asemănărilor structurale dintre topoizomeraza II și alte proteine, cum ar fi proteina de șoc termic 90 (Hsp90), care este implicată în mecanismele de reparare a ADN-ului. 162].

Demetilaza 1A specifică lizinei (K) (KDM1A) este o aminoxidază dependentă de flavină care este implicată în demetilarea lizinei 3 și 4 în cozile histonei 3 (H3K4 și H3K9) [163]. Dovezile au arătat că reglarea în sus a KDM1A este asociată cu mai multe tulburări umane, cum ar fi cancerul, prin metilarea redusă la H3K4 și H3K9. Mai mult, demetilarea H3K4 și H3K9 duce la condensarea cromatinei, suprimând transcripția mai multor regiuni ale genelor anticanceroase, cum ar fi ADN-metiltransferaza-1 (DNMT{-1), p53, p21, factorul de legare a GATA. (GATA)-1 și GATA-2. În consecință, inhibarea KDM1A poate fi benefică în suprimarea tumorilor [141]. Pe de altă parte, sperminoxidaza (SMOX) este o aminoxidază care poate transforma spermină și spermidină în spermidină și putrescină prin dezaminarea aminopropilului [164]. Spermina și spermidina sunt implicate în funcții celulare, cum ar fi controlul expresiei genelor, eliminarea speciilor reactive de oxigen (ROS), reglarea ciclului celular, menținerea structurii ADN și sinteza proteinelor [165]. Interesant, SMOX are o omologie de secvență considerabilă cu KDM1A, ceea ce facilitează proiectarea inhibitorilor duali pentru terapia cancerului [142]. În acest context, o investigație a raportat că analogii de 3,5-diamino{-1,2,4-triazol ar putea fi utilizați pentru inhibarea duală a KDM1A și SMOX pentru a trata cancerul pancreatic [141].

5. Avantajele și dezavantajele inhibitorilor cu două căi în terapia cancerului

Dovezile au demonstrat că inhibitorii multițintă sunt un instrument promițător pentru tratarea tulburărilor complicate datorită redundanței și robusteții inerente a numeroase rețele și căi biologice. În paralel, proiectarea inhibitorilor multițintă este o provocare pentru chimiștii medicinali [166] (Figura 3). Una dintre căile metabolice critice care au fost studiate mai mult este calea PI3K/AKT/mTOR, iar inhibitori duali semnificativi au fost proiectați pentru a inhiba kinazele acestei căi. Există o prevalență ridicată a dereglării căii de semnalizare PI3K/AKT/mTOR printre celulele canceroase [167-169]. Există diferite clase de inhibitori PI3K/AKT/mTOR, inclusiv inhibitori mTOR, inhibitori PI3K/AKT și inhibitori duali PI3K/AKT/mTOR. Motivul dezvoltării inhibitorului PI3K/AKT/mTOR este existența unei bucle de feedback negativ a S6K1 deoarece inhibarea durabilă a mTOR promovează activarea PI3K/AKT [170].

Figure 3. Advantages and disadvantages of using dual pathway inhibitors in cancer therapy

Figura 3. Avantajele și dezavantajele utilizării inhibitorilor cu două căi în terapia cancerului

Studiile clinice au raportat că toxicitățile comune ale inhibitorilor PI3K/AKT/mTOR administrați au fost erupții cutanate, evenimente adverse gastrointestinale, oboseală și astenie. Predicția activității inhibitorilor PI3K/AKT/mTOR este o altă limitare în dezvoltarea clinică a acestor inhibitori duali. Cu toate acestea, în unele tipuri de cancer uman, cum ar fi cancerul de sân, mutația PIK3CA este considerată un biomarker pentru prezicerea activității căii PI3K/AKT/mTOR [171]. În plus, mutațiile PIK3CA mediate de calea WNT/-cateninei pot reduce sensibilitatea celulelor tumorale la inhibitorul dublu PI3K/mTOR [172].

Studiile clinice au raportat că toxicitățile comune ale inhibitorilor PI3K/AKT/mTOR administrați au fost erupții cutanate, evenimente adverse gastrointestinale, oboseală și astenie. În plus, datorită impactului semnalizării PI3K asupra metabolismului glucozei, hiperglicemia a fost, de asemenea, variabilă [173]. Cu toate acestea, pot fi raportate și alte evenimente adverse în urma administrării de inhibitori cu două căi. Inducerea acetilării RICTOR de către glucoză este o altă provocare în țintirea căii PI3K/AKT/mTOR, deoarece duce la activarea mTORC2 și rezistența terapeutică la inhibitorii PI3K/AKT. În celulele de glioblastom, supraactivarea mTORC2 după acetilarea RICTOR mediată de glucoză promovează semnalizarea receptorului vIII al factorului de creștere epidermic (EGFRvIII) [174]. În plus, s-a demonstrat că monoterapia cu inhibitori mTOR, cum ar fi rapamicina, suprimă răspunsurile imune antitumorale prin inhibarea celulelor T efectoare CD8+, crescând frecvența Tregs și modulând celulele dendritice și prezentarea antigenului [175]. Prin urmare, determinarea rolului exact al căii mTOR în micromediul diferitelor tumori joacă un rol esențial în succesul tratamentului folosind inhibitori PI3K/AKT/mTOR. De exemplu, s-a afirmat recent că inhibarea căii mTOR stimulează în mod semnificativ răspunsul imun antitumoral prin creșterea frecvenței celulelor T cu memorie CD8+ cu viață lungă și prin îmbunătățirea eradicării celulelor tumorale [16]. Mai mult, inhibarea căii PI3K/AKT/mTOR ar putea fi asociată cu reducerea creșterii celulelor tumorale, proliferării, migrației, invaziei și supraviețuirii. Pe de altă parte, inhibitorii PI3K/AKT/mTOR pot îmbunătăți eficacitatea imunosupravegherii tumorii prin reglarea în jos a căilor imunosupresoare și activarea răspunsurilor imune antitumorale în TME.

Transportatorii de medicamente din caseta de legare ATP (ABC), inclusiv ABCB1 și ABCG2, sunt implicați în rezistența la mai multe medicamente [176]. S-a arătat că supraexprimarea acestor transportatori a redus eficacitatea inhibitorilor duali PI3K/AKT/mTOR, cum ar fi LY3023414, în celulele tumorale. Deoarece LY3023414 este un substrat pentru ABCB1 și ABCG2, acești transportatori, prin funcția lor de eflux de medicamente, reduc semnificativ nivelurile intracelulare de LY3023414 în celulele tumorale [177]. Mai mult, modificările farmacocinetice ale inhibitorilor PI3K/AKT/mTOR trebuie remarcate în intervențiile farmacologice atunci când medicamentele sunt prescrise împreună. De exemplu, interacțiunile medicament-medicament dintre acești inhibitori, cum ar fi everolimus și BEZ235, pot afecta parametrii lor farmacocinetici la starea de echilibru [146]. Se realizează că everolimus este un substrat al enzimei CYP3A4, precum și al enzimelor glicoproteinei P (un transportator de medicamente). Acest medicament este foarte susceptibil la orice modificări ale nivelului enzimei CYP3A [178]. Constatările disponibile legate de metabolism demonstrează că BEZ235 poate modula expresia și activarea CYP3A4. S-a emis ipoteza că everolimus și BEZ235 ar putea interacționa datorită absorbției, metabolismului (proprietăților farmacocinetice) și căilor farmacodinamice [179]. Modul în care inhibitorii sunt metabolizați este, de asemenea, o problemă critică în eficacitatea tratamentului. Unii inhibitori duali PI3K/AKT/mTOR, cum ar fi PWT33597, sunt metabolizați mai lent in vivo și interacționează mai puțin cu enzima citocromului P450, rezultând o inhibare de durată a căii PI3K/AKT/mTOR în tumorile xenogrefe. Cu toate acestea, administrarea PWT33597 la șoareci ar putea fi însoțită de creșteri tranzitorii ale concentrațiilor plasmatice de insulină [19]. Prin urmare, luarea în considerare a aspectelor pozitive și negative ale unui medicament este esențială în gestionarea și creșterea succesului tratamentului cancerului cu intervenție metabolică.

6. Observații finale

Intervenția farmacologică în diferite căi metabolice poate duce la modificări fundamentale ale metabolismului celulelor tumorale și ale funcției patologice, afectând răspunsurile imune în TME. Inhibitorii duali ai căilor metabolice pot avea un efect mai bun în prevenirea creșterii și progresiei celulelor tumorale datorită inhibării simultane a căilor precum calea PI3K/AKT/mTOR. Cu toate acestea, în unele tipuri de cancer, cum ar fi tumorile neuroendocrine pancreatice avansate (pNET), utilizarea inhibitorilor fiecărei căi separat a avut un efect mai bun decât inhibitorii duali. În ciuda diferitelor avantaje, administrarea inhibitorilor duali are multiple provocări și limitări. De exemplu, calea mTOR poate declanșa uneori răspunsuri imune antitumorale. În aceste cazuri, inhibarea sa poate fi asociată cu suprimarea sistemului imunitar, iar această problemă poate depinde în întregime de tipul, semnalul și stadiul tumorii. De exemplu, în melanom, căile PI3K/Akt, MyD88 și IKK ar putea fi implicate în activarea mTORC1 mediată de IL-36 -, promovând activarea celulelor T CD8+ și inducând răspunsuri imune antitumorale in vitro și in vivo [180]. Pe baza studiilor disponibile, se pare că combinarea inhibitorilor duali cu alți agenți chimioterapeutici (paclitaxel și cisplatină) sau alte terapii țintite, cum ar fi trastuzumab sau blocante anti-puncte de control imune (anti-PD-1 și anti-CTLA{{ 12}}), poate crește eficacitatea tratamentului [105,181,182]. Cu toate acestea, toxicitățile comune, în special toxicitățile gastrointestinale și ajustările dozei de medicamente, sunt, de asemenea, factori esențiali care ar trebui să fie luați în considerare în proiectarea unui protocol farmacologic folosind monoterapia cu inhibitori duali ai căilor metabolice sau terapii combinate.

Referințe

1. Districte, LK; DeBerardinis, RJ Căile metabolice care promovează supraviețuirea și creșterea celulelor canceroase. Nat. Cell Biol. 2015, 17, 351–359. [CrossRef]

2. Xia, L.; Oyang, L.; Lin, J.; Tan, S.; Han, Y.; Wu, N.; Yi, P.; Tang, L.; Pan, Q.; Rao, S. Reprogramarea metabolică a cancerului și răspunsul imun. Mol. Cancer 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]

3. Vazquez, A.; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, ZN Eficiența catabolică a glicolizei aerobe: efectul Warburg revizuit. BMC Syst. Biol. 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]

4. Lapa, B.; Gonçalves, AC; Jorge, J.; Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; Coucelo, M.; Abrunhosa, A.; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM Sensibilitate la leucemia mieloidă acută la inhibitorii metabolici: glicoliza s-a dovedit a fi o țintă terapeutică mai bună. Med. Oncol. 2020, 37, 72. [CrossRef]

5. Callao, V.; Montoya, E. Factor asemănător toxohormonului de la microorganisme cu respirație afectată. Știință 1961, 134, 2041–2042. [CrossRef]

6. Payen, VL; Mina, E.; Van Hée, VF; Porporato, PE; Sonveaux, P. Monocarboxylate transporters in cancer. Mol. Metab. 2020, 33, 48–66. [CrossRef]

7. Domi ´ski, A.; Krawczyk, M.; Konieczny, T.; Kasprów, M.; Fory's, A.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Micele biodegradabile care răspund la pH încărcate cu glicoconjugate de 8-hidroxichinolină pentru țintirea tumorii bazată pe efectul Warburg. EURO. J. Pharm. Biopharm. 2020, 154, 317–329. [CrossRef] [PubMed]

8. Zhang, J.; Yang, J.; Lin, C.; Liu, W.; Huo, Y.; Yang, M.; Jiang, S.-H.; Soare, Y.; Hua, R. Expresia dependentă de stres al reticulului endoplasmic a ERO1L promovează glicoliza aerobă în cancerul pancreatic. Theranostics 2020, 10, 8400. [CrossRef]

9. Huang, B.; Song, B.-l.; Xu, C. Metabolismul colesterolului în cancer: Mecanisme și oportunități terapeutice. Nat. Metab. 2020, 2, 132–141. [CrossRef]

10. Chen, B.; Gao, A.; Cadă.; Wang, Y.; Yu, X.; Wang, Y.; Xiu, Y.; Wang, B.; Wan, Y.; Huang, Y. Modularea metabolică prin calea mTOR și anti-angiogeneza remodelează micromediul tumoral utilizând codificarea PD-L1-. Biomateriale 2020, 255, 120187. [CrossRef]

11. Terry, S.; Engelsen, AS; Buart, S.; Elsayed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. eterogenitatea intratumorală determinată de hipoxie și evaziunea imună. Cancer Lett. 2020, 492, 1–10. [CrossRef] [PubMed]

12. Yan, Y.; Chang, L.; Tian, H.; Wang, L.; Zhang, Y.; Yang, T.; Li, G.; Hu, W.; Shah, K.; Chen, G. 1-Pirolina-5-carboxilatul eliberat de celulele canceroase de prostată inhibă proliferarea și funcționarea celulelor T prin țintirea axei SHP1/citocrom c oxidoreductaza/ROS. J. Immunother. Cancer 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]

13. Chang, C.-H.; Qiu, J.; O'Sullivan, D.; Buck, M.; Noguchi, T.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, M.; Gubin, M.; Tonc, E. Competiția metabolică în micromediul tumoral este un motor al progresiei cancerului. Cell 2015, 162, 1229–1241. [CrossRef] [PubMed]

14. Amirani, E.; Hallajzadeh, J.; Asemi, Z.; Mansournia, MA; Yousefi, B. Efectele chitosanului și oligo chitozanilor asupra căii fosfatidilinozitol 3-kinazei-AKT în terapia cancerului. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 456–467. [CrossRef]

15. Kim, J.; Yang, GS; Lyon, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolomics: Impactul comorbidităților și inflamației asupra comportamentelor de boală pentru persoanele cu răni cronice. Adv. Îngrijirea rănilor 2021, 10, 357–369. [CrossRef]

16. Araki, K.; Turner, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, CP; Ahmed, R. mTOR reglează diferențierea celulelor T CD8 de memorie. Natura 2009, 460, 108–112. [CrossRef]

17. Ali, ES; Mitra, K.; Akter, S.; Ramproshad, S.; Mondal, B.; Khan, IN; Islam, MT; Sharifi-Rad, J.; Calina, D.; Cho, WC Progrese recente și limitări ale inhibitorilor mTOR în tratamentul cancerului. Cancer Cell Int. 2022, 22, 284. [CrossRef]

18. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. Utilizarea terapeutică a inhibitorilor mTOR în bolile renale: avansuri, dezavantaje și provocări. Oxidativ Med. Celulă. Longev. 2018, 2018, 3693625. [CrossRef]

19. Matthews, DJ; O'Farrell, M.; James, J.; Giddens, AC; Rewcastle, GW; Denny, WA Caracterizarea preclinică a PWT33597, un inhibitor dublu al PI3-kinazei alfa și mTOR. Cancer Res. 2011, 71, 4485. [CrossRef]

20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Dueling for dual inhibition: Mijloace de a spori eficacitatea inhibitorilor PI3K/Akt/mTOR în AML. Blood Rev. 2018, 32, 235–248. [CrossRef]

21. Chen, J.; Zhao, K.-N.; Li, R.; Shao, R.; Chen, C. Activarea căii PI3K/Akt/mTOR și inhibitori duali ai PI3K și mTOR în cancerul endometrial. Curr. Med. Chim. 2014, 21, 3070–3080. [CrossRef]

22. Bhatt, AP; Bhende, PM; Sin, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. Inhibarea duală a PI3K și mTOR inhibă buclele proliferative autocrine și paracrine în limfoamele dependente de PI3K/Akt/mTOR. Sânge J. Am. Soc. Hematol. 2010, 115, 4455–4463. [CrossRef]

23. Sabbah, DA; Brattain, MG; Zhong, H. Inhibitori duali ai PI3K/mTOR sau inhibitori selectivi ai mTOR: pe ce cale să mergem? Curr. Med. Chim. 2011, 18, 5528–5544. [CrossRef]

24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marin-Hernández, A.; Saavedra, E. Metabolismul energetic în celulele tumorale. FEBS J. 2007, 274, 1393–1418. [CrossRef] [PubMed]

25. Mazurek, S. Pyruvate kinase tip M2: Un regulator cheie al sistemului bugetar metabolic în celulele tumorale. Int. J. Biochim. Cell Biol. 2011, 43, 969–980. [CrossRef]

26. Jiang, P.; Du, W.; Wu, M. Reglarea căii pentoze fosfat în cancer. Protein Cell 2014, 5, 592–602. [CrossRef] [PubMed]

27. Amelio, I.; Cutruzzolá, F.; Antonov, A.; Agostini, M.; Melino, G. Serina și metabolismul glicinei în cancer. Trends Biochim. Sci. 2014, 39, 191–198. [CrossRef] [PubMed]

28. Altman, BJ; Stine, ZE; Dang, CV De la Krebs la clinică: metabolismul glutaminei la terapia cancerului. Nat. Rev. Cancer 2016, 16, 619–634. [CrossRef] [PubMed]

29. Liu, Q.; Luo, Q.; Halim, A.; Song, G. Dirijarea metabolismului lipidic al celulelor canceroase: O strategie terapeutică promițătoare pentru cancer. Cancer Lett. 2017, 401, 39–45. [CrossRef] [PubMed]

30. Chen, Y.; Li, P. Metabolismul acizilor grași și dezvoltarea cancerului. Sci. Taur. 2016, 61, 1473–1479. [CrossRef]

31. Soare, L.; Song, L.; Wan, Q.; Wu, G.; Li, X.; Wang, Y.; Wang, J.; Liu, Z.; Zhong, X.; El, X. activarea mediată de cMyc a căii de biosinteză a serinei este critică pentru progresia cancerului în condiții de privare de nutrienți. Cell Res. 2015, 25, 429–444. [CrossRef] [PubMed]

32. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. Soarta metabolică a acetatului în cancer. Nat. Rev. Cancer 2016, 16, 708–717. [CrossRef]

33. Schug, ZT; Peck, B.; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Alam, IS; Goodwin, LM; Smethurst, E.; Mason, S.; Blyth, K. Acetil-CoA sintetaza 2 promovează utilizarea acetatului și menține creșterea celulelor canceroase sub stres metabolic. Cancer Cell 2015, 27, 57–71. [CrossRef] [PubMed]

34. Mashimo, T.; Pichumani, K.; Vemireddy, V.; Hatanpaa, KJ; Singh, DK; Sirasanagandla, S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovacs, Z.; Foong, C. Acetatul este un substrat bioenergetic pentru glioblastomul uman și metastazele cerebrale. Celula 2014, 159, 1603–1614. [CrossRef] [PubMed]

35. Deng, Z.; Wang, H.; Liu, J.; Deng, Y.; Zhang, N. Înțelegerea cuprinzătoare a supraviețuirii independente de ancorare și implicarea acesteia în metastaza cancerului. Moartea celulară Dis. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]

36. Endo, H.; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Y.; Tatemichi, M. Reprogramarea metabolică susține supraviețuirea celulelor canceroase după detașarea matricei extracelulare. Redox Biol. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. Ghesquière, B.; Wong, BW; Kuchnio, A.; Carmeliet, P. Metabolismul celulelor stromale și imune în sănătate și boală. Natura 2014, 511, 167–176. [CrossRef] [PubMed]

38. Thwe, PM; Amiel, E. Rolul oxidului nitric în reglarea metabolică a funcției imune a celulelor dendritice. Cancer Lett. 2018, 412, 236–242. [CrossRef]

39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, A.; Mansurov, A.; Hosseini, P.; Marchell, TM; Potin, L.; Swartz, MA; Hubbell, JA Recrutarea celulelor dendritice CD103+ prin administrarea de chemokine direcționate către tumori sporește eficacitatea imunoterapiei cu inhibitori ai punctelor de control. Sci. Adv. 2019, 5, eaay1357. [CrossRef]

40. Wang, Y.; Hwang, J.-Y.; Park, H.-b.; Yadav, D.; Oda, T.; Jin, J.-O. Porphyranul izolat din Pyropia yezoensis inhibă activarea indusă de lipopolizaharide a celulelor dendritice la șoareci. Glucide. Polim. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, EY; Lee, JM Înțelegerea actuală a metabolismului neutrofilelor. Rețeaua imună 2020, 20, e46. [CrossRef] [PubMed]

42. Pearce, EL; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Alimentarea imunității: Perspective asupra metabolismului și a funcției limfocitelor. Science 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]

43. Pearce, E.; Pearce, E. Căile metabolice în activarea celulelor imune și a repausului. Imunitatea 2013, 38, 633–643. [CrossRef]

44. Kobayashi, T.; Lam, PY; Jiang, H.; Bednarska, K.; Gloury, R.; Murigneux, V.; Tay, J.; Jacquelot, N.; Li, R.; Tuong, ZK Metabolismul crescut al lipidelor afectează funcția celulelor NK și mediază adaptarea la mediul limfomului. Blood 2020, 136, 3004–3017. [CrossRef] [PubMed]

45. Domka, K.; Goral, A.; Firczuk, M. încrucișând linia: între efectele benefice și nocive ale speciilor reactive de oxigen în bolile maligne ale celulelor B. Față. Imunol. 2020, 11, 1538. [CrossRef]

46. Wang, X.-Y.; Wei, Y.; Hu, B.; Liao, Y.; Wang, X.; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, M.; Liu, Z.-Y.; Qu, J.-R. Glicoliza condusă de c-Myc polarizează celulele B reglatoare funcționale care declanșează răspunsuri inflamatorii patogene. Transduct de semnal. Ţintă. Acolo. 2022, 7, 105. [CrossRef]

47. Kolb, D.; Kolishetti, N.; Surnar, B.; Sarkar, S.; Guin, S.; Shah, AS; Dhar, S. Modularea metabolică a micromediului tumoral duce la inhibarea mai multor puncte de control și la infiltrarea celulelor imune. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [CrossRef]

48. Palmer, CS; Ostrowski, M.; Balderson, B.; Christian, N.; Crowe, SM Metabolismul glucozei reglează activarea, diferențierea și funcțiile celulelor T. Față. Imunol. 2015, 6, 1. [CrossRef]

49. Togo, M.; Yokobori, T.; Shimizu, K.; Handa, T.; Kaira, K.; Sano, T.; Tsukagoshi, M.; Higuchi, T.; Yokoo, S.; Shirabe, K. Valoarea diagnostică a 18F-FDG-PET pentru a prezice starea imună a tumorii definită de limfocitele tumorale infiltrate tumorale PD-L1 și CD8+ în carcinomul bucal cu celule scuamoase. Br. J. Cancer 2020, 122, 1686–1694. [CrossRef]

50. Qiu, J.; Vila, M.; Sanin, DE; Buck, MD; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, M.; Grzes, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. Acetatul promovează funcția efectorului celulelor T în timpul restricției de glucoză. Cell Rep. 2019, 27, 2063–2074.e5. [CrossRef]

51. Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Competiția nutrienților: O nouă axă a imunosupresiei tumorale. Cell 2015, 162, 1206–1208. [CrossRef] [PubMed]

52. Harmon, C.; O'Farrelly, C.; Robinson, MW Consecințele imune ale lactatului în micromediul tumoral. În micromediul tumoral; Springer: Berlin/Heidelberg, Germania, 2020; p. 113–124.

53. Kareva, I. Metabolismul și microbiota intestinală în imunoeditarea cancerului, raporturile CD8/Treg, homeostazia celulelor imune și terapia (imuno) cancerului: revizuire concisă. Stem Cells 2019, 37, 1273–1280. [CrossRef] [PubMed]

54. Donahue, TR; Tran, LM; Hill, R.; Li, Y.; Kovocici, A.; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, N.; Hindoyan, A.; Farrell, JJ Profilul molecular bazat pe supraviețuire integrativ al cancerului pancreatic uman Profilul integrativ al cancerului pancreatic uman. Clin. Cancer Res. 2012, 18, 1352–1363. [CrossRef] [PubMed]

55. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; White, S.; Timms, J.; Waterfield, MD Funcția celulară a fosfoinozitid 3-kinazelor: Implicații pentru dezvoltare, imunitate, homeostazie și cancer. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615–675. [CrossRef]

56. Hennessy, BT; Smith, DL; Ram, PT; Lu, Y.; Mills, GB Exploatarea căii PI3K/AKT pentru descoperirea medicamentelor pentru cancer. Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4, 988–1004. [CrossRef]

57. Guo, H.; germană, P.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W.; Qi, X.; Lou, H.; Liang, J.; Jonasch, E.; Mills, GB Calea PI3K/AKT și carcinomul cu celule renale. J. Genet. Genom. 2015, 42, 343–353. [CrossRef]

58. Manning, BD; Cantley, LC Semnalizare AKT/PKB: Navigare în aval. Cell 2007, 129, 1261–1274. [CrossRef]

59. Yang, J.; Nie, J.; Ma, X.; Wei, Y.; Peng, Y.; Wei, X. Direcționarea PI3K în cancer: Mecanisme și progrese în studiile clinice. Mol. Rac 2019, 18, 26. [CrossRef]

60. Masui, K.; Harachi, M.; Cavenee, WK; Mischel, PS; Shibata, N. mTOR complex 2 este un integrator al metabolismului cancerului și al epigeneticii. Cancer Lett. 2020, 478, 1–7. [CrossRef]

61. Huang, K.; Fingar, DC Cunoașterea în creștere a rețelei de semnalizare mTOR. Semin. Cell Dev. Biol. 2014, 36, 79–90. [CrossRef]

62. Csibi, A.; Lee, G.; Yoon, S.-O.; Tong, H.; Ilter, D.; Elia, I.; Fendt, S.-M.; Roberts, TM; Blenis, J. Calea mTORC1/S6K1 reglează metabolismul glutaminei prin controlul dependent de eIF4B al traducerii c-Myc. Curr. Biol. 2014, 24, 2274–2280. [CrossRef] [PubMed]

63. Csibi, A.; Fendt, S.-M.; Li, C.; Poulogiannis, G.; Choo, AY; Chapski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, A.; Morrison, T. Calea mTORC1 stimulează metabolismul glutaminei și proliferarea celulară prin reprimarea SIRT4. Cell 2013, 153, 840–854. [CrossRef] [PubMed] 6

4. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Știință 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]

65. Zhang, X.; Liang, T.; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C.; Li, Q. Injecția cu Astragalus membranaceus suprimă producția de interleukină-6 prin activarea autofagiei prin calea AMPK-mTOR în macrofagele stimulate de lipopolizaharide. Oxidativ Med. Celulă. Longev. 2020, 2020, 1364147.

66. Grabiner, BC; Nardi, V.; Birsoy, K.; Possemato, R.; Shen, K.; Sinha, S.; Jordan, A.; Beck, AH; Sabatini, DM O gamă diversă de mutații MTOR asociate cancerului sunt hiperactivante și pot prezice sensibilitatea la rapamicină Mutații MTOR hiperactivatoare asociate cancerului. Cancer Discov. 2014, 4, 554–563. [CrossRef]

67. Pilotto, S.; Simbolo, M.; Sperduti, I.; Novello, S.; Vicentini, C.; Peretti, U.; Pedron, S.; Ferrara, R.; Caccese, M.; Milella, M. OA06. 06 modificări medicamentabile care implică căi cruciale de carcinogeneză determină prognosticul carcinomului pulmonar cu celule scuamoase (SCLC). J. Thorac. Oncol. 2017, 12, S266–S267. [CrossRef]

68. Morrison Joly, M.; Hicks, DJ; Jones, B.; Sanchez, V.; Estrada, MV; Young, C.; Williams, M.; Rexer, BN; Sarbassov, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 determină progresia și rezistența terapeutică a cancerelor de sân HER2-amplificate HER2-Tumorigeneza mediată necesită mTORC2. Cancer Res. 2016, 76, 4752–4764. [CrossRef]

69. Mafi, S.; Mansoori, B.; Taeb, S.; Sadeghi, H.; Abbasi, R.; Cho, WC; Rostamzadeh, D. reglarea mediată de mTOR a răspunsurilor imune în micromediul cancerului și tumorii. Față. Imunol. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0. Chalhoub, N.; Baker, SJ PTEN și calea PI3-kinazei în cancer. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2009, 4, 127–150. [CrossRef]

71. Lien, EC; Lysiotis, CA; Cantley, LC Reprogramarea metabolică prin calea PI3K-Akt-mTOR în cancer. În Metabolism in Cancer; Springer: Berlin/Heidelberg, Germania, 2016; pp. 39–72.

72. Buller, CL; Loberg, RD; Ventilator, M.-H.; Zhu, Q.; Park, JL; Vesely, E.; Inoki, K.; Guan, K.-L.; Brosius, FC, III. O cale GSK-3/TSC2/mTOR reglează absorbția glucozei și expresia transportorului de glucoză GLUT1. A.m. J. Physiol. Fiziol celular. 2008, 295, C836–C843. [CrossRef]

73. Gordan, JD; Thompson, CB; Simon, MC HIF și c-Myc: frații rivali pentru controlul metabolismului și proliferării celulelor canceroase. Cancer Cell 2007, 12, 108–113. [CrossRef]

74. Mossmann, D.; Park, S.; Hall, semnalizarea MN mTOR și metabolismul celular sunt determinanți reciproci în cancer. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 744–757. [CrossRef]

75. Yecies, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Yecies, D.; Lipovsky, AI; Gorgun, C.; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Akt stimulează SREBP1c hepatic și lipogeneza prin căi independente mTORC1-dependente și independente. Cell Metab. 2011, 14, 21–32. [CrossRef]

76. Hagiwara, A.; Cornu, M.; Cybulski, N.; Polak, P.; Betz, C.; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heim, MH; Rüegg, MA; Hall, MN mTORC2 hepatic activează glicoliza și lipogeneza prin Akt, glucokinază și SREBP1c. Cell Metab. 2012, 15, 725–738. [CrossRef]

77. Laplante, M.; Sabatini, semnalizarea DM mTOR dintr-o privire. J. Cell Sci. 2009, 122, 3589–3594. [CrossRef]

78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, M.; Gay, DM; Jacob, W.; Yu, J.; Mizukami, Y.; Gopinathan, A.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; et al. Semnalizarea mTORC2 conduce la dezvoltarea și progresia cancerului pancreatic. Cancer Res. 2016, 76, 6911–6923. [CrossRef] 7

9. Bian, Y.; Wang, Z.; Xu, J.; Zhao, W.; Cao, H.; Zhang, Z. Expresia Rictor crescută este asociată cu progresia tumorii și prognosticul prost la pacienții cu cancer gastric. Biochim. Biophys. Res. comun. 2015, 464, 534–540. [CrossRef]

80. Zhang, F.; Zhang, X.; Li, M.; Chen, P.; Zhang, B.; Guo, H.; Cao, W.; Wei, X.; Cao, X.; Hao, X.; et al. mTOR Complex Component Rictor interacționează cu PKCζ și reglează metastaza celulelor canceroase. Cancer Res. 2010, 70, 9360–9370. [CrossRef]

81. Li, H.; Lin, J.; Wang, X.; Yao, G.; Wang, L.; Zheng, H.; Yang, C.; Jia, C.; Liu, A.; Bai, X. Direcționarea mTORC2 previne migrarea celulelor și promovează apoptoza în cancerul de sân. Cancer mamar Res. Trata. 2012, 134, 1057–1066. [CrossRef]

82. Gulhati, P.; Cai, Q.; Li, J.; Liu, J.; Rychahou, PG; Qiu, S.; Lee, EY; Silva, SR; Bowen, KA; Gao, T.; et al. Inhibarea țintită a țintei mamiferelor a semnalizării rapamicinei inhibă tumorigeneza cancerului colorectal. Clin. Cancer Res. 2009, 15, 7207–7216. [CrossRef]

83. Xie, S.; Chen, M.; Yan, B.; El, X.; Chen, X.; Li, D. Identificarea unui rol pentru calea de semnalizare PI3K/AKT/mTOR în celulele imune înnăscute. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, EH; Suresh, M. Rolul semnalizării PI3K/Akt în diferențierea celulelor T CD8 de memorie. Față. Imunol. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]

85. Chi, H. Reglarea și funcția semnalizării mTOR în deciziile privind soarta celulelor T. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef] [PubMed]

86. Delgoffe, GM; Pollizzi, KN; Waickman, AT; Heikamp, E.; Meyers, DJ; Horton, MR; Xiao, B.; Worley, PF; Powell, JD Kinaza mTOR reglează diferențierea celulelor T helper prin activarea selectivă a semnalizării de către mTORC1 și mTORC2. Nat. Imunol. 2011, 12, 295–303. [CrossRef]

87. Guri, Y.; Nordmann, TM; Roszik, J. mTOR la Transmitting and Receiving Ends in Tumor Immunity. Față. Imunol. 2018, 9, 578. [CrossRef]

88. Crompton, JG; Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Clever, D.; Gros, A.; Eil, RL; Tran, E.; Hanada, K.-i.; Yu, Z.; Palmer, DC; et al. Inhibarea Akt îmbunătățește expansiunea limfocitelor specifice tumorale cu caracteristici ale celulelor de memorie. Cancer Res. 2015, 75, 296–305. [CrossRef]

89. Zheng, W.; O'Hear, CE; Alli, R.; Basham, JH; Abdelsamed, HA; Palmer, LE; Jones, LL; Youngblood, B.; Geiger, TL PI3K orchestrarea persistenței in vivo a celulelor T modificate cu receptorul antigenului himeric. Leucemie 2018, 32, 1157–1167. [CrossRef]

90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L.; McGettigan, SE; Posey, AD; Patel, PR; Guedan, S.; Scholler, J.; Keith, B.; et al. Semnalizarea distinctă a coreceptorilor reglează căile metabolice specifice și influențează dezvoltarea memoriei în celulele CAR T. Imunitatea 2016, 44, 380–390. [CrossRef]

91. Yuan, J.; Dong, X.; Da, J.; Hu, J. Semnalizările MAPK și AMPK: Interacțiune și implicare în terapia țintită a cancerului. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 113. [CrossRef]

92. Hawley, SA; Urs panda; Muștar, KJ; Ross, L.; Bain, J.; Edelman, AM; Frenguelli, BG; Hardie, DG Calmodulin-dependent protein kinaze kinaze - este o alternativă în amonte kinază pentru protein kinaza activată de AMP. Cell Metab. 2005, 2, 9–19. [CrossRef]

93. Shaw, RJ; Kosmatka, M.; Bardeesy, N.; Hurley, RL; Witters, LA; DePinho, RA; Cantley, LC Kinaza supresoare de tumori LKB1 activează direct kinaza activată de AMP și reglează apoptoza ca răspuns la stresul energetic. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 2004, 101, 3329–3335. [CrossRef] [PubMed]

94. Woods, A.; Johnstone, SR; Dickerson, K.; Leiper, FC; Friteuza, LGD; Neumann, D.; Schlattner, U.; Wallimann, T.; Carlson, M.; Carling, D. LKB1 este kinaza din amonte din cascada de protein kinaze activate de AMP. Curr. Biol. 2003, 13, 2004–2008. [CrossRef] [PubMed]

95. Kim, YK; Chae, SC; Yang, HJ; An, DE; Lee, S.; Yeo, MG; Lee, KJ Deleția cereblonului ameliorează citokinele proinflamatorii induse de lipopolizaharide prin activarea proteine kinazei/hemoxigenazei activate de 5'-adenozin monofosfat-1 în celulele ARPE-19. Rețeaua imună 2020, 20, e26. [CrossRef]

96. Salminen, A.; Kauppinen, A.; Kaarniranta, K. Activarea AMPK inhibă funcțiile celulelor supresoare derivate din mieloide (MDSC): Impact asupra cancerului și îmbătrânirii. J. Mol. Med. 2019, 97, 1049–1064. [CrossRef] [PubMed]

7. Wang, S.; Lin, Y.; Xiong, X.; Wang, L.; Guo, Y.; Chen, Y.; Chen, S.; Wang, G.; Lin, P.; Chen, H.; et al. Metformin în doză mică reprogramează micromediul imunitar tumoral în cancerul esofagian uman: rezultatele unui studiu clinic de fază II. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 4921–4932. [CrossRef]

98. Zhu, YP; Brown, JR; Sag, D.; Zhang, L.; Suttles, J. Adenozină 50 -Protein kinaza activată de monofosfat reglează IL-10 – Căile de semnalizare antiinflamatorii mediate în macrofage. J. Immunol. 2015, 194, 584–594. [CrossRef]

99. Antonioli, L.; Pacher, P.; Vizi, ES; Haskó, G. CD39 și CD73 în imunitate și inflamație. Trends Mol. Med. 2013, 19, 355–367. [CrossRef]

100. Whiteside, T.; Jackson, E. Producția de adenozină și prostaglandină E2 de către celulele T de reglare inductibile umane în sănătate și boală. Față. Imunol. 2013, 4, 212. [CrossRef]

ARN-SEQ UNICOCELUL DEZVLEVĂ ROLILE CRITICE ALE CĂILOR DE DETECȚIE CITOSOLICĂ DE ACID NUCLEIC MEDIATE DE STING-ȘI MDA5-CĂI ȘI SEMNALIZAREA IFNAR/STAT2 ÎN IMUNITATEA ANTITUMORĂ RECOMBINĂ

Rechemarea celulelor T CD4+ specifice vaccinului intratumoral pentru copilărie coordonează celulele T CD8+ antitumorale și eozinofilele

Intervenții metabolice în imunitatea tumorală: concentrați-vă pe inhibitorii cu două căi

S-ar putea sa-ti placa si

Trimite anchetă

Cunoştinţe

Intervenții metabolice în imunitatea tumorală: concentrați-vă pe inhibitorii cu două căi

S-ar putea sa-ti placa si

Trimite anchetă