Metabolismul și inflamația metabolică sunt procese cheie care influențează și sunt influențate de îmbătrânire

Contactați oscar.xiao@wecistanche.com pentru mai multe informații

Interacțiunea dintre metabolism și memoria imună

Metabolismul și inflamația metabolică sunt procese cheie care influențează și sunt influențate de îmbătrânire. Bolile metabolice precum diabetul zaharat de tip 2, bolile cardiovasculare și obezitatea sunt, de asemenea, considerate boli legate de vârstă. Aceste afecțiuni sunt însoțite de inflamație cronică, numită metaflamație, care este determinată de excesul de nutrienți. Deși declanșatorii pot varia, mecanismele care stau la baza metainflamării și inflamației sunt destul de asemănătoare.

Disfuncția mitocondrială, acumularea de celule senescente și resturile celulare și hiperactivarea răspunsurilor imune înnăscute, cum ar fi inflamazomul, contribuie la ambele procese [120]. Prin urmare, este crucial să înțelegem interacțiunea dintre îmbătrânirea celulară, metabolism și inflamație în îmbătrânirea cronologică și bolile metabolice legate de vârstă pentru a le inversa.

Metabolismul celulelor T

Celulele T liniștite folosesc în principal procese catabolice, în timp ce celulele activate se bazează pe procese anabolice pentru a susține producția și proliferarea proteinelor. Celulele trebuie să activeze o serină/treonin kinază critică, ținta mamiferelor a rapamicinei (mTOR), pentru a induce căile anabolice [121]. În timp ce stimulează creșterea și proliferarea, mTOR reglează, de asemenea, transportul de glucoză și glicoliza.cistanche tubulosa dozaj redditGlicoliza este una dintre principalele căi de generare a energiei. Deși nu este eficient din punct de vedere energetic -- doar 2 molecule de adenozin trifosfat (ATP) pot fi generate dintr-o moleculă de glucoză - generează energie foarte rapid, care este utilă pentru celulele T active și proliferante[122]. Procesarea glucozei produce ATP, NADH și piruvat. Piruvatul este apoi transformat în lactat și exportat ca acid lactic în cazul glicolizei sau transportat în alt mod în mitocondrii pentru fosforilarea oxidativă (OXPHOS).

Vă rugăm să faceți clic aici pentru a afla mai multe

OXPHOS este o cale bioenergetică mult mai eficientă, producând 36 de molecule de ATP din fiecare moleculă de glucoză [123]. În acest caz, piruvatul este convertit în acetil-CoA și intră în ciclul acidului tricarboxilic (ciclul TCA), care este cuplat la lanțul de transport de electroni (TCA) prin donatorii de electroni NADH și FADH2. Ciclul TCA poate fi completat prin aminoacizi și oxidarea acizilor grași. Oxidarea acizilor grași (FAO) este utilizată în principal de celulele cu cerințe scăzute de energie și joacă un rol critic în memoria CD8 și dezvoltarea CD4 plus Treg [124]. Celulele T activate își reglează captarea glutaminei și efectuează glutaminoliza pentru a produce -cetoglutarat, care intră în ciclul TCA.

În plus, metaboliții ciclului TCA pot regla funcțiile imune în alte moduri decât producția de energie. De exemplu, acetil-CoA acționează ca cofactor cheie pentru acetilarea histonelor [125]. În celulele T activate, acetil-CoA este necesar pentru producerea de IFNy prin acetilarea histonelor [126]. Acetil-CoA contribuie, de asemenea, la acetilarea proteinelor mitocondriale[127], care are consecințe funcționale vaste atât pentru celulele imune înnăscute, cât și pentru cele adaptive [128].

Celulele T naive quiescente își satisfac nevoile energetice cu OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์Semnalizarea IL-7 și TCR sunt esențiale pentru reglarea lor metabolică și supraviețuirea [130, 131]. Când celulele T sunt activate, apare o nevoie imediată de energie pentru funcțiile efectoare și generarea de biomasă. Celulele reglează în sus transportori precum transportorul de glucoză 1 (GLUT1) și se angajează în glicoliză aerobă, promovând producția de citokine prin căi, cum ar fi axa fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K)-AKT-mTOR și protein kinaza activată de mitogen (MAPK) semnalizare[132]. Comutatorul glicolitic este necesar pentru funcțiile efectoare, de exemplu, producția de IFNy, dar nu este esențial pentru proliferare [133]. OXPHOS poate fi, de asemenea, utilizat în scopuri de proliferare și supraviețuire. Deși celulele T activate se bazează funcțional pe glicoliză, OXPHOS cu siguranță nu este dispensabil: atunci când OXPHOS este inhibat cu oligomicină, activarea și proliferarea celulelor T sunt blocate [133].

Deși se bazează pe OXPHOS și FAO în stare de repaus, celulele T de memorie trebuie să răspundă rapid și eficient la întâlnirea cu antigen. Prin urmare, ele pot trece la glicoliză mai repede decât celulele T naive[134]. O masă mitocondrială mai mare și o puternică capacitate respiratorie mitocondrială de rezervă au fost legate de acest avantaj bioenergetic [135, 136]. În plus, fuziunea mitocondrială este esențială pentru dezvoltarea și funcționarea celulelor T de memorie [137].

Impactul îmbătrânirii asupra metabolismului celulelor T

Activitatea crescută a p38 MAPK este una dintre caracteristicile celulelor T senescente. Inhibarea p38 îmbunătățește activitatea telomerazei, proliferarea, autofagia și fitnessul mitocondrial, într-un mod independent de mTOR[17]. Inhibarea MAPK îmbunătățește, de asemenea, răspunsurile celulelor T și anticorpilor la șoarecii bătrâni vaccinați împotriva gripei[138].

Pacienții cu mutații de creștere a funcției în PI3K au celule T naive epuizate, dar o acumulare de celule efectoare senescente, la fel ca la vârstnici [139]. Inhibarea activității mTOR cu tratamentul cu rapamicin restabilește parțial fenotipul senescent la acești pacienți. Prin urmare, semnalizarea hiperactivă PI3K/AKT/mTOR este sugerată ca unul dintre factorii determinanți ai senescenței celulelor T.

Celulele T naive îmbătrânite au o masă mitocondrială mai mare, dar, în mod interesant, o capacitate respiratorie mitocondrială mai mică, posibil datorită reglării transcripționale a genelor lanțului respirator [140]. În plus, enzimele metabolismului cu un singur carbon sunt deficitare în celulele T naive îmbătrânite, iar suplimentarea cu formiat și glicină, metaboliți ai metabolismului cu un carbon, îmbunătățește supraviețuirea și activarea celulelor [14].

Autofagia este importantă pentru generarea memoriei celulelor T, iar inducerea autofagiei de către spermidină îmbunătățește răspunsurile celulelor T CD8 plus împotriva vaccinării împotriva gripei la șoarecii în vârstă [142]. Celulele T CD4 plus memorie ale vârstnicilor prezintă o fosforilare oxidativă reglată, producția de specii reactive de oxigen (ROS) și oxidarea acizilor grași [143].bioflavonoideEle au, de asemenea, o expresie mai mare a Sirtuin 1 (SIRT1), o deacetilază dependentă de NAD, în comparație cu celulele mai tinere. SIRT1 și AMPK, două molecule importante sensibile la nutrienți și regulatori negativi ai mTOR, se influențează pozitiv reciproc [144]. Spre deosebire de celulele de memorie CD4 plus, celulele CD8 plus CD28-T au memorie diferențiată terminal asociate îmbătrânirii au o capacitate glicolitică ridicată, care este legată de expresia lor SIRTI reglată în jos [145].

Celulele CD8 plus TEMRA au o expresie mai mare a genelor legate de glicoliză și glutaminoliză și un pool mai mare de ATP în comparație cu celulele naive și EM [146]. În ciuda transcripției glicolitice reglate în sus în celulele TEMRA, nivelurile de glicoliză bazală sunt similare cu celulele naive și EM. Ca și celulele EM, celulele TEMRA pot crește rapid glicoliza și OXPHOS la activare [146]. În ceea ce privește funcția, celulele TEMRA sunt capabile de citotoxicitate și producție de citokine, în ciuda stării lor senescente și a funcției mitocondriale afectate [17, 36].

Infecția pe termen lung cu CMV, cunoscută că promovează imunosenescența, modifică, de asemenea, metabolismul celular al celulelor T, crescând absorbția de glucoză, promovând glicoliza, restructurand plutele lipidice și perturbând metabolismul colesterolului [147, 148]. În plus, inflamația cronică datorată CMV pe tot parcursul vieții. infecția perturbă celulele pancreatice și crește riscul de diabet de tip 2 la vârstnici [149].

Metabolismul celulelor B

Căile metabolice care reglează celulele T sunt, de asemenea, esențiale pentru funcția celulelor B, deși nu au existat multe cercetări privind metabolismul celulelor B. Când o celulă B este activată la recunoașterea antigenului de către BCR și ajutorul celulei T, activează semnalizarea PI3K/AKT/mTOR [150]. La fel ca celulele T activate, celulele B activate au nevoie de o producție rapidă de energie pentru a crește biomasa și a prolifera. Ca rezultat, absorbția de glucoză și glutamină crește, împreună cu consumul de oxigen, OXPHOS și remodelarea mitocondrială [151]. OXPHOS și alimentarea cu glutamină a ciclului TCA au fost sugerate ca căi bioenergetice critice pentru creșterea și funcționarea celulelor B, în timp ce glucoza a fost dispensabilă [152].

Un studiu a arătat că celulele B activate au mai multe mitocondrii, dar cantități similare de ADN mitocondrial, indicând faptul că fisiunea mitocondriilor de celule B naive cu nucleoizi multipli, mai degrabă decât replicarea mitocondrială, are loc la activare [152]. Un alt studiu a sugerat că remodelarea mitocondrială și nivelurile ROS determină soarta celulelor B activate. Celulele cu masă mitocondrială crescută și niveluri mai mari de ROS la activare sunt destinate recombinării cu comutare de clasă, în timp ce celulele cu masă mitocondrială scăzută sunt supuse diferențierii celulelor plasmatice[153].

Nevoile de energie ale celulelor B activate din GC se schimbă frecvent [154].câtă cistanche să iaÎn zona de lumină hipoxică, celulele consumă mai puțin oxigen și sunt mai glicolitice. mTORC1 nu este necesar pentru reglarea glicolizei aici, dar este critic, împreună cu c-Myc, pentru selecția pozitivă a celulelor și migrarea către zona întunecată. pentru proliferare și hipermutație somatică [155,156].

Cistanche poate anti-imbatranire

La maturarea GC, atunci când o celulă se diferențiază în celule B de memorie, starea metabolică devine mai inactivă cu OXPHOS dominant. Cu toate acestea, reactivarea rapidă a mTORC1 și a glicolizei este posibilă pentru diferențierea ulterioară în plasmablaste producătoare de anticorpi[157]. În plus, celulele B de memorie au autofagie bazală ridicată, care este esențială pentru supraviețuirea lor până la întâlnirea antigenului [158,159].

De asemenea, GC-urile produc celule plasmatice de lungă durată, care pot produce mii de anticorpi pe secundă. Acest lucru, în mod natural, este foarte solicitant de energie. mTORC1 este esențial pentru generarea celulelor plasmatice și sinteza anticorpilor [160]. Celulele plasmatice au niveluri ridicate de absorbție a glucozei, dar cea mai mare parte a glucozei este utilizată pentru glicozilarea proteinelor [161]. Totuși, supraviețuirea și producția de anticorpi a celulelor plasmatice au fost afectate atunci când transportorul de glucoză Glute a fost șters [162]. De asemenea, importul mitocondrial de piruvat, furnizat prin glicoliză, este critic pentru menținerea pe termen lung a celulelor plasmatice [161].

În cele din urmă, celulele B1 B rezidente în țesut sunt mai active în glicoliză și OXPHOS decât alte celule B, celulele B clasice producătoare de anticorpi și celulele B cu memorie. În plus, autofagia este critică pentru funcția mitocondrială și pentru auto-reînnoirea celulelor B1 [163].

Impactul îmbătrânirii asupra metabolismului celulelor B

Există mai puțină literatură despre modul în care metabolismul celulelor B este reglat și cum influențează funcția pe măsură ce organismele îmbătrânesc. Un studiu a arătat că celulele B secretoare de anticorpi ale persoanelor în vârstă au o expresie mai scăzută a SIRTI, iar nivelurile mai mari de SIRT1 au fost asociate cu un răspuns mai bun al anticorpilor la mai multe tulpini de virus gripal [164]. De asemenea, celulele B naive și activate ale vârstnicilor au avut o capacitate glicolitică puțin mai mică și o reducere mai izbitoare a OXPHOS. La șoareci, celulele B în vârstă au avut rate similare de glicoliză și OXPHOS ca și omologii lor tineri, dar nu au putut îmbunătăți în continuare OXPHOS la stimulare[165 ]. Cu toate acestea, celulele au fost capabile să regleze glicoliza pentru a-și satisface nevoia de energie.

Leptina, un hormon proinflamator secretat de adipocite, este mai mare în circulația persoanelor obeze [166]. În rândul persoanelor non-obeze, concentrațiile de leptina sunt izbitor mai ridicate la vârstnici [167]. Abundența leptinei în ser este, de asemenea, asociată pozitiv cu fragilitatea[168]. După expunerea la leptină, celulele B de la indivizi tineri slabi prezintă un profil similar cu celulele B ale indivizilor slabi mai în vârstă și obezi tineri în ceea ce privește profilul transcripțional și secreția de anticorpi[167]. De asemenea, leptina scade producția de anticorpi specifici gripei din celulele B in vitro. Se știe că obezitatea afectează răspunsurile celulelor B la vaccinare, iar studiile sugerează că leptina ar putea fi parțial responsabilă pentru acest lucru [169].

În plus, glicozilarea post-transcripțională a anticorpilor modulează funcția acestora, iar modelele de glicozilare modificate au fost legate de îmbătrânire [170,171]. 4-Activitatea galactosiltransferazei crește odată cu vârsta [172], ceea ce ar avea consecințe funcționale, deși încă neexplorate.

Metabolismul în imunitatea antrenată

Reprogramarea metabolică este unul dintre mecanismele cheie care stau la baza imunității antrenate (cunoscută și ca memorie imună înnăscută), împreună cu remodelarea cromatinei. De fapt, modificările metabolice pot determina modificări epigenetice, deoarece anumiți metaboliți, de exemplu, acetil-CoA, pot regla enzimele epigenetice[173]. Fumaratul este un exemplu de metaboliți TCA care conduc modificări epigenetice. Poate induce singur imunitate antrenată, iar acumularea sa în timpul acestui proces induce trimetilarea histonei 3 lizinei 4 la promotorii IL-6 și TNF [104]. Acest lucru se datorează faptului că fumaratul inhibă activitatea histon-demetilazei specifice lizinei KDM5.

Calea AKT/mTOR/HIFl este cea mai critică cale pentru inducerea glicolizei aerobe în monocitele antrenate de -glucan[174]. Spre deosebire de imunitatea antrenată indusă de glucan, BCG reglează nu doar glicoliza, ci și OXPHOS [175]. Glutaminoliza și sinteza colesterolului sunt alte căi metabolice cruciale pentru imunitatea antrenată indusă de glucan[104]. Întreruperea acestor căi blochează aceste procese in vitro și in vivo. BCG induce, de asemenea, glutaminoliza, iar disponibilitatea glutaminei este importantă pentru răspunsul antrenat [175].

Sinteza colesterolului în sine nu este esențială pentru imunitatea antrenată, ci mai degrabă acumularea de mevalonat intermediar. Blocarea generării mevalonatului inhibă imunitatea antrenată, în timp ce mevalonatul singur poate induce imunitate antrenată în monocite prin activarea receptorului factorului de creștere asemănător insulinei 1 (IGF1) și mTOR [176].ce este o cistancheÎn plus, modificările căilor de glicoliză și mevalonat sunt observate nu numai în monocite, ci și în HSPCs[108].

oxLDL, un inductor non-microbian al memoriei imune înnăscute, reglează atât glicoliza, cât și consumul de oxigen, iar disponibilitatea ridicată a glucozei îmbunătățește și mai mult răspunsul imunitar antrenat[103]. În mod similar, imunitatea antrenată indusă de catecolamine este însoțită de glicoliză crescută și consum de oxigen. De remarcat, recablarea metabolică specială poate diferi pentru diferiți inductori ai memoriei imune înnăscute. De exemplu, stimularea cu aldosteron nu este asociată cu glicoliză crescută sau OXPHOS, dar depinde de sinteza acizilor grași [177].

Până în prezent, răspunsurile imunității antrenate și stările metabolice asociate nu au fost caracterizate în contextul îmbătrânirii. Cu toate acestea, mai multe studii pe scară largă în curs de desfășurare a vaccinării BCG la vârstnici ar arunca în curând lumină asupra efectelor imunității antrenate induse de BCG asupra metabolismului celulelor imune îmbătrânite (NCT04537663, NCT04417335).

Rolul modificărilor epigenetice în memoria imună

Modificările epigenetice includ modificări ale histonelor și metilarea ADN-ului care reglează modul în care funcționează o genă. Aceste modificări sunt dinamice și afectează toate celulele și țesuturile de-a lungul vieții. Mediul și stilul de viață, precum și îmbătrânirea, pot duce la modificări epigenetice dramatice. În scopul acestei revizuiri, ne vom concentra asupra modului în care modificările epigenetice dependente de vârstă modifică memoria imună înnăscută și adaptativă.

Metilarea ADN-ului în imunitatea adaptivă

Metilarea ADN-ului este cea mai abundentă modificare epigenetică care are loc prin transferul unei grupări metil la carbonul 5 al citozinei [178]. Metilarea ADN-ului nu indică întotdeauna o expresie genică mai scăzută; cu toate acestea, metilarea în promotorii genei este în general asociată cu legare slabă a TF și transcripție redusă [179]. Sexul biologic, fondul genetic, factorii de mediu și vârsta afectează profilul de metilare ADN [180]. Printre acești factori, metilarea dependentă de vârstă este foarte bine caracterizată. În mod remarcabil, sunt dezvoltate diferite modele matematice pentru a prezice vârsta biologică pe baza nivelurilor de metilare ale anumitor situsuri CpG din diferite țesuturi sau celule [180-182].

Înaintarea în vârstă este asociată cu o pierdere progresivă a semnelor de metilare pe ADN [183], deși modele anormale de hipermetilare sunt de asemenea observate la unii promotori de gene [184]. Schimbările în peisajul de metilare sunt Pierderea proteinei co-stimulatoare CD28 în celulele CD4 plus T este una dintre semnele de îmbătrânire bine caracterizate, ceea ce duce la afectarea activării și diferențierii celulelor T. O comparație a profilurilor de metilare ale celulelor T CD28 plus și CD28"l a dezvăluit 296 de gene metilate diferențial asociate cu semnalizare slabă TCR și răspuns citotoxic [194]. În plus, expresia genelor implicate în activarea inflamazomului a fost mai mare în celulele T CD28nul, sugerând că aceste celule au o stare de pre-activare mai mare.Un alt studiu a raportat că metilarea crescută la locusul BACH2 a celulelor CD4 plus T în grupele de vârstă mijlocie și în vârstă are ca rezultat o expresie mai scăzută a BACH2 [195].BACH2 are un rol reglator în sistemul imunitar. răspunsurile, modulând diferențierea celulelor CD4 plus T și controlând inflamația [196] În general, modificările modelelor de metilare ADN contribuie la ca celulele CD4 plus T să devină mai inflamatorii la vârstnici.

Câteva studii aruncă lumină asupra profilului de metilare a ADN-ului celulelor B în timpul activării și al bolilor [197-200]; cu toate acestea, încă nu se știe dacă celulele B sunt afectate de modificările de metilare dependente de vârstă.

Modificări ale histonelor în imunitatea adaptivă

Cozile histonelor N-terminale sunt ținte pentru modificări enzimatice post-translaționale, inclusiv acetilare, metilare, fosforilare, ubiquitilare și sumoilare [201]; totuși, această revizuire se va concentra pe metilare și acetilare, care sunt cele mai bine caracterizate modificări care reglează structura histonelor. Grupările metil sunt adăugate la histonă de către histonmetiltransferaze și îndepărtate de histon demetilaze [202]. Trimetilarea histonei 3 lizinelor 4(H3K4me3), histonei 3 lizinei 36(H3K36) și histonei 3 lizinei 79(H3K79) sunt legate de regiuni deschise și transcrise activ [203]. Pe de altă parte, monometilarea histonei 3 lizinei 9(H3K9me), histonei 3 lizinei 27(H3K27me) și histonei 4lizinei 20(H4K20me) este asociată cu regiunile cromatinei închise și inactive. În plus, acetilarea histonelor este asociată cu structura cromatinei slăbită și transcripție crescută a genelor [204]. Histone acetiltransferazele catalizează acetilarea lizinei, în timp ce histon deacetilazele (HDAC) inversează modificarea [205]. Modificările post-translaționale ale histonelor nu influențează doar accesibilitatea și transcripția genelor, ci și modulează splicing-ul alternativ, replicarea ADN-ului și repararea [206]. Histonele și semnele epigenetice de pe histone suferă tranziții odată cu îmbătrânirea. HSC-urile de la șoarecii bătrâni au mai multe vârfuri H3K4me3 și H3K27me3 în comparație cu HSC-urile tinere [186]. În plus, expresia FLT3, unul dintre regulatorii CLP-urilor, a fost scăzută datorită H3K27me3 în vechile HSC, sugerând o legătură între potențialul slab de diferențiere limfoid. de HSC la vârstnici. Un studiu amplu efectuat pe gemeni monozigoți tineri și bătrâni a arătat că modificările cromatinei în timpul îmbătrânirii sunt neereditare [207]. Mai mult, profilurile de modificare a histonelor sunt, într-o oarecare măsură, omogene la indivizii tineri și eterogene la subiecții vârstnici. A fost observată eterogenitate în modificările histonelor între indivizi și, de asemenea, tipuri de celule la vârstnici.

Modificările epigenetice sunt una dintre cauzele care stau la baza defectelor majore observate în celulele CD8 plus T ale vârstnicilor. Regiunile cromatinei mai închise sunt observate în regiunile amplificatoare și promotoare ale genelor legate de semnalizarea celulelor T la vârstnici comparativ cu cei tineri [208]. Mai mult, -7R, în celulele CD8 plus T de memorie, este una dintre genele de top legate de multiplele vârfuri închise de cromatina la vârstnici. Întrucât IL-7 asigură homeostazia și menținerea celulelor T și B, semnalizarea slabă a IL{-7 la vârstnici ar putea fi un motiv de bază pentru un răspuns imun adaptativ afectat [209]. În plus, celulele CD8 plus naive la vârstnici au o accesibilitate mai scăzută a cromatinei la promotorii genei asociați cu legarea slabă a factorului respirator nuclear 1 (NRF1)[140]. Având în vedere rolul NRF1 în fosforilarea oxidativă, scăderea activității cromatinei ar putea explica parțial metabolismul afectat al celulelor T CD8 la vârstnici[210]. Alte constatări semnificative ale studiului sunt că regiunile cromatinei deschise sunt asociate cu un profil de celule de memorie, iar accesibilitatea promotorilor este diminuată la persoanele în vârstă.

După cum sa menționat în secțiunea de metilare a ADN-ului, se observă o scădere asociată cu vârsta a expresiei BACH2 în celulele CD4 plus T. Un alt mecanism care duce la o transcriere mai scăzută a genei BACH2 se datorează deficienței de menină observată în senescența imună [211]. Menina induce expresia BACH2 prin legarea de locusul său și menținerea acetilării histonelor. Scăderea legării Meninei la locusul BACH2 și, ulterior, reducerea expresiei BACH2 contribuie la imunosenescența în celulele CD4 plus T. Un studiu care investighează modificările epigenetice ale precursorilor celulelor B la șoarecii bătrâni și tineri a asociat aceste modificări cu expresia genelor [212]. Acesta a arătat că celulele pre-B îmbătrânite prezintă o pierdere de H3K4me3 la locul promotor al substratului receptorului de insulină 1 (IRSI), care este asociat cu o transcriere mai scăzută. Deoarece semnalizarea insulinei este necesară pentru dezvoltarea celulelor B în măduva osoasă[213], scăderea semnalării factorului de creștere a insulinei (IGF) poate duce la defecte în dezvoltarea celulelor B.

Reprogramarea epigenetică ca semn distinctiv al imunității antrenate

Un profil epigenetic distinct reglează răspunsurile imunității antrenate după prima insultă. Ca urmare a anumitor infecții sau stimulări, celulele amorsate suferă o reprogramare epigenetică care le permite să răspundă mai puternic la o infecție heterologă prin facilitarea transcripției genelor legate de inflamație și metabolism [106].

H3K4me3 este primul semn epigenetic caracterizat în monocite după tratamentul cu glucan [91]. O analiză ulterioară a arătat că vârfurile H3K4me3 sunt îmbogățite la situsurile promotoare ale genelor TNF, IL6, IL18, DESTINY și MYD88, ceea ce indică faptul că transcripțiile genelor sunt mai active în aceste regiuni. În plus, creșterea H3K27ac este un semn de histonă bine caracterizat în celulele antrenate, promovând glicoliza și activarea căii PI3K/AKT [174, 214]. Pe lângă îmbogățirea în H3K4me3 și H3K27ac, scăderea H3K9me3 a fost găsită în promotorii genelor legate de producția de citokine și glicoliză[175]. Deoarece H3K9me3 este un semn represiv, trimetilarea redusă sugerează prezența unor regiuni cromatine deschise. Aceste studii arată că răspunsurile imunității antrenate sunt modulate de modificări epigenetice care facilitează răspunsurile îmbunătățite ale citokinelor și modificări metabolice specifice. Celulele antrenate au un profil epigenetic comun; cu toate acestea, stimuli diferiți ar putea duce la modificări epigenetice unice minore.

Infecțiile și anumite stimulări lasă urme asupra profilului de metilare a ADN-ului, precum și a histonelor, al celulelor imune înnăscute [215]. Studiile demonstrează rolul metilării ADN-ului în răspunsul anti-micobacterium după vaccinarea BCG, discriminând respondenții de cei care nu răspund [216,217]. Răspunsurile la vaccinarea BCG au fost caracterizate prin metilarea redusă a ADN-ului la promotorii genelor inflamatorii [216]. Cu toate acestea, este încă investigat dacă (de)metilarea ADN-ului joacă un rol direct în dezvoltarea răspunsurilor de protecție nespecifice.

Ca și la adulți, imunitatea antrenată este modulată de modificările histonelor la vârstnici. Giamarellos-Bourboulis și colegii au arătat recent că creșterea producției de citokine la vaccinarea BCG la vârstnici a fost însoțită de acetilarea H3K27 la regiunile promotoare ale genelor TNF și IL6 [113]. Cu toate acestea, sunt justificate studii suplimentare pentru a compara diferențele epigenetice în urma dezvoltării memoriei imune înnăscute între adulți și persoanele în vârstă și pentru a explora modul în care îmbătrânirea influențează semnele epigenetice în contextul imunității antrenate.

Memoria imună modulantă a microbiotei intestinale

Îmbătrânirea provoacă schimbări în întregul corp al oamenilor, iar trilioane de microbi care trăiesc acolo nu există excepții. Compoziția și diversitatea microbiotei intestinale se schimbă dinamic în copilărie, rămân relativ stabile la vârsta adultă și încep să scadă odată cu vârsta înaintată [218].

Interacțiunile microbiotei și sistemul imunitar adaptativ

Microbiota intestinală are roluri esențiale în educarea sistemului imunitar adaptativ prin inducerea unui anumit nivel de răspuns imunitar și reglarea fină a inflamației. De exemplu, Bacteroides fragilis, un comensal în intestin, îmbunătățește și reglează diferențierea celulelor CD4 plus T în T helper 1 (Th1) și Th2[219]. În prezența bacteriilor intestinale și a TGF, celulele CD4 plus T naive devin Tregs, producând IL-10 pentru a menține homeostazia imună. Pe de altă parte, celulele Treg și Th17 din foliculii limfoizi ai intestinului induc schimbarea clasei celulelor B, ducând la secreția de IgA [220,221]. Secreția de IgA, IgM și IgG asociată microbiotei din celulele B are loc și prin activarea semnalizării TLR fără ajutorul celulelor T [22].

Sistemul imunitar adaptiv poate limita răspunsul inflamator împotriva microbilor intestinali comensali mediați de sistemul imunitar înnăscut. IgA produsă de celulele B este explicată ca o parte a interacțiunii durabile gazdă-microb, controlând răspunsul inflamator împotriva microorganismelor benefice [223]. În plus, celulele Treg intestinale exprimă TCR pentru antigenele intestinale, cum ar fi produsele metabolice și comensale, în timp ce alte Treg din organism exprimă TCR pentru auto-antigene [224]. În acest fel, Treg intestinale suprimă răspunsurile imune împotriva antigenelor intestinale și joacă un rol imunoregulator. rol în intestine.

Modul în care microbiota modelează în mod izbitor dezvoltarea sistemului imunitar adaptativ a fost demonstrat și la șoarecii fără germeni: lipsa speciilor microbiene din intestin este caracterizată de defecte în dezvoltarea țesutului limfoid secundar [225] și producție scăzută de IgA [226] și Th17 redusă. celule și Treg [227]. Trebuie remarcat faptul că acizii grași cu lanț scurt (SCFA) produși de speciile microbiene din intestin contribuie în mare măsură la dezvoltarea și răspunsurile sistemului imunitar [228].

O compoziție sănătoasă a microbiotei intestinale este importantă în protejarea persoanelor de boli. De exemplu, IL-10 care secretă IgA plus celulele plasmatice și plasmoblastele originare din intestin conferă rezistență la encefalomielita autoimună experimentală indusă la șoareci [229]. Un alt studiu a raportat că microbiota intestinală protejează împotriva infecțiilor respiratorii induse de S.pneumoniae și K. pneumoniae prin inducerea secreției de GM-CSF și IL-17A [230].

Rolul disbiozei în îmbătrânire

Incidența disbiozei intestinale, dezechilibrul speciilor microbiene, crește odată cu vârsta și este asociată cu numeroase probleme de sănătate [231]. Cu toate acestea, nu este clar dacă modificările celulare și moleculare ale celulelor imune în timpul îmbătrânirii afectează compoziția și funcționarea microbiotei intestinale sau dacă disbioza legată de vârstă declanșează răspunsuri imune defecte. Este posibil ca ambele să fie adevărate în același timp, dar o mai bună înțelegere a interacțiunilor microbiota intestinală-sistemul imunitar este necesară pentru a rezolva această întrebare.

Pe măsură ce indivizii îmbătrânesc, o scădere a anumitor specii bacteriene benefice, cum ar fi Bifidobacterium, este înlocuită cu creșterea speciilor patogene, adică Enterobacteriaceae [232]. O scădere a Firmicutes și o creștere a Proteobacteriilor sunt, de asemenea, raportate la persoanele în vârstă [233]. În plus, disbioza intestinală este asociată cu mai multe boli legate de vârstă, inclusiv obezitatea [234], diabetul de tip 2 [235], boala Alzheimer [236] și incidența crescută a infecțiilor [237-239]. Riscul de a dezvolta cancer este, de asemenea, mai mare la vârstnici din cauza inflamației cronice asociate cu disbioză, fagocitozei debilitate a celulelor tumorale senescente și latente și activării afectate a celulelor CD8 plus T specifice tumorii [240].

Disbioza a fost, de asemenea, propusă a fi un motiv major pentru diferite patologii asociate vârstei și moarte prematură la persoanele în vârstă, prin declanșarea unei inflamații în exces și a mai multor complicații, inclusiv intestin permeabil și funcții diminuate ale tractului gastrointestinal [228]. În conformitate cu aceasta, o compoziție specială și diversitatea speciilor microbiene sunt corelate cu sănătatea, fitnessul și supraviețuirea crescută la vârstnici [241,242]. Un studiu recent a dezvăluit că vârstnicii sănătoși experimentează o deviere specială în compoziția microbiotei lor, în timp ce această deviere lipsește la vârstnicii fragili [242]. În plus, existența unei abundențe ridicate de Bacteroides în timpul îmbătrânirii se corelează cu o rată de supraviețuire scăzută pe parcursul 4-anului de urmărire. O altă lucrare recentă cu 15 ani de urmărire a raportat că abundența Enterobacteriaceae a fost în mod semnificativ legată de decesele legate de cauze gastrointestinale și respiratorii la vârstnici [243].

Disbioza poate duce la defecte ale integrității barierei intestinale, ceea ce duce la translocarea speciilor bacteriene în țesuturile gazdă. Aceste bacterii creează inflamație prin recrutarea neutrofilelor și a celulelor Th17 diferențiate [244]. De exemplu, translocarea unui patobiont gram-pozitiv E.gallinarum care rezultă din defecte în bariera intestinală induce răspunsul Th17 și producerea de autoanticorpi [245].

Akkermansia este un comensal benefic dovedit că protejează integritatea barierei intestinale [228] și îmbunătățește răspunsurile anticorpilor și celulelor T [246]. Pierderea Akkermansia este asociată cu rezistența la insulină la primate și șoareci non-umane în vârstă [247. Scăderea butiratului și a abundenței Akkermansia cresc scurgerile intestinale, care la rândul lor măresc răspunsurile proinflamatorii.

Un studiu uman, pe de altă parte, a raportat că Akker-mania este mai abundentă la vârstnici [248]. Mai mult, Akkermansia a fost corelată semnificativ cu celulele IgA serice și CD8 plus T și corelată negativ cu celulele CD4 plus T la persoanele în vârstă. Bacteroidetele, care sunt mai puțin abundente la vârstnici, au fost corelate pozitiv cu nivelurile serice de IgG și abundența celulelor CD4 plus T la grupa de vârstă mijlocie. În concluzie, acest studiu evidențiază relația dintre sistemul imunitar adaptativ și compoziția microbiotei intestinale, deși lipsește legătura directă dintre acestea.

Microbiota afectează, de asemenea, evoluția bolii și răspunsurile la vaccin la vârstnici. Chiar dacă terapia antivirală pentru virusul imunodeficienței umane (HIV) are succes și crește speranța de viață a pacienților, persoanele mai în vârstă cu HIV și persoanele în vârstă suferă mai mult de comorbidități în comparație cu vârstnicii cu HV. Vârstnicii cu HIV plus au mai puține celule CD4 plus T și mai multe celule CD8 plus T decât persoanele HIV mai în vârstă de 55 de ani[249]. În plus, abundența Prevotella în intestin este semnificativ mai mare la persoanele cu un număr scăzut de celule CD4 plus T. Prevotella a fost asociată anterior cu boli cardiovasculare [250], dar modul în care interacționează cu sistemul imunitar nu este încă clar. Modificările dependente de vârstă ale microbiotei intestinale pot contribui la răspunsurile imune slabe după vaccinări [251]. Unele studii au raportat că suplimentele de probiotice cresc titrurile de anticorpi după vaccinul antigripal la vârstnici [252-255], în timp ce câteva studii au arătat un efect limitat sau inexistent [87,256,257]. Variațiile rezultatelor se pot datora mai multor factori, inclusiv mărimea eșantionului, tipul de probiotice și calea de livrare. Cu toate acestea, studiile sugerează cu tărie că dezechilibrele în microbiotă cauzează răspunsuri imune afectate, iar restabilirea compoziției sănătoase ar putea fi benefică pentru un răspuns mai bun la vaccin la vârstnici.

Inducerea memoriei imune înnăscute de către microbiota intestinală

Ca celule imunitare adaptive, membrii sistemului imunitar înnăscut interacționează îndeaproape cu microbiota intestinală. Câteva studii sugerează că microbiota ar putea regla dezvoltarea memoriei imune prin amorsarea sau tolerarea celulelor cu antigene microbiene și SCFA. De exemplu, -glucanul, o componentă a peretelui celular fungic și BCG acționează prin căile de semnalizare Dectin-1 și respectiv NOD2 [91,100]. Deoarece Dectin-1 și receptorii Nod-like (NLR) se găsesc pe diferite tipuri de celule din intestine, inclusiv pe celulele neimune, este plauzibil să se sugereze că aceste celule dezvoltă memoria imunitară datorită expunerii lor la microbiomul intestinal. . În sprijinul acestui argument, s-a demonstrat că fragmentele de peptidoglican derivate din microbiota intestinală stimulează sistemul imunitar înnăscut, promovând capacitatea de ucidere a neutrofilelor [258].

Mai mult, s-a demonstrat că microbiota intestinală induce mielopoieza pentru a proteja șoarecii împotriva infecției [259], similar cu creșterea numărului de progenitori mieloizi din măduva osoasă a șoarecilor după inducerea imunității antrenate prin administrarea de glucan [108]. Alte componente derivate din microbiotă, cum ar fi lipopolizaharidele (LPS), flagelina și -glucanul, ar putea fi, de asemenea, capabile să inducă imunitate antrenată în intestine, deși doza de stimuli este critică pentru memoria imună sau răspunsul de toleranță [260]. După cum am menționat anterior, imunitatea antrenată este mediată de o programare metabolică și epigenetică extinsă. Moleculele și metaboliții produși de microbii intestinali comensali și microbii înșiși sunt capabili să inducă astfel de modificări atât în ​​celulele imune înnăscute, cât și în cele adaptative [261]. De exemplu, în ciuda faptului că provoacă o creștere a activității antimicrobiene, butiratul produs de microbii intestinali are efecte opuse imunității antrenate la macrofage, care decurg posibil din scăderea activității mTOR și inhibarea HDAC3 [262].

Este important de menționat că celulele non-imune, de exemplu, fibroblastele [263], celulele epiteliale [264] și celulele stromale intestinale (ISC) [265] sunt, de asemenea, capabile să formeze memorie imună, arătând o capacitate de răspuns crescută după infecția secundară. S-a demonstrat că ISC-urile ar putea elimina infecția mai rapid în timpul unei infecții secundare asociate sau fără legătură, indicând prezența memoriei imune [266]. Prin urmare, celulele non-imune contribuie și la homeostazia dintre microbii intestinali și sistemul imunitar.

Având în vedere legăturile puternice dintre microbiota intestinală și inducerea memoriei imune înnăscute, ar fi de conceput ipoteza că răspunsul imunitar antrenat ar putea fi dereglat de disbioză la vârstnici. Răspunsul imunitar slab antrenat ar putea face persoanele în vârstă mai susceptibile la infecții, în timp ce un răspuns exuberant. ar putea contribui la patogeneza bolii. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege modul în care modificările legate de vârstă în microbiota afectează memoria imună înnăscută.

Discuții încrucișate între sistemul imunitar și creier

Îmbătrânirea provoacă o mare deteriorare a sistemului nervos central (SNC) prin deteriorarea ADN-ului, acumularea de deșeuri, stresul oxidativ, homeostazia energetică perturbată și funcționarea afectată [267]. Creierul și restul SNC nu sunt izolate imunologic, așa cum s-a crezut cândva: există o interacțiune extinsă între sistemul imunitar și SNC. Homeostazia și regenerarea creierului depind de un sistem imunitar robust [268]. Prin urmare, deteriorarea sistemului imunitar odată cu vârsta înaintată contribuie și intensifică îmbătrânirea creierului și bolile neurodegenerative.

În parenchimul SNC, tipul de celulă imună rezidentă este microglia, care provine din progenitorii macrofagilor primitivi din sacul vitelin la începutul dezvoltării [269]. Microglia este extrem de importantă pentru menținerea unui creier sănătos. Ei efectuează imunosupraveghere, răspund la infecții, orchestrează comunicarea cu sistemul imunitar circulant, reglează neuronii și alte tipuri de celule din creier, fagocitează resturile celulare, proteinele pliate greșit, produsele toxice și chiar sinapsele [270]. Microglia este alterată de îmbătrânire și contribuie la boli neurodegenerative legate de vârstă [271]. Capacitatea lor fagocitară este redusă odată cu înaintarea în vârstă și contribuie la o stare de inflamație cronică de grad scăzut. Datorită concentrării acestei recenzii asupra memoriei imune, nu vom intra în detaliu asupra microgliei, ci ne vom concentra pe rolul imunității adaptive și al imunității antrenate în contextul îmbătrânirii creierului.

Bariera hemato-encefalică (BBB) ​​previne în mare măsură infiltrarea celulelor imune în creier. Cu toate acestea, anumite tipuri de celule imune sunt prezente în lichidul cefalorahidian (LCR) și în bariera sânge-LCR la plexul coroid (CP)[272]. CP, situată în ventriculii creierului, este o rețea de celule epiteliale producătoare de LCR, cu capilare încorporate. Celulele T sunt prezente în CP și reglează traficul de celule imune în LCR prin activarea dependentă de IFNy a epiteliului CP [273].

Celulele imune contribuie la supraviețuirea neuronală și la neurogeneza în timpul homeostaziei, la leziuni sau în condiții neurodegenerative [272]. Afectarea SNC induce un răspuns protector al celulelor T care previne pierderea neuronală [274]. Limfocitele CD4 plus joacă rolul cel mai proeminent în această „imunitate neuroprotectoare”.

Imunitatea neuroprotectoare a celulelor T

CP găzduiește celule CD4 plus T cu un fenotip efector-memorie care recunosc auto-antigenele specifice SNC[275]. Aceste celule pot primi semnale din circulație prin epiteliu și SNC prin LCR și pot orchestra un răspuns integrat pentru a menține homeostazia creierului [276]. Astro-citele, un tip de celulă care ajută la menținerea sinapselor și a BBB, printre diverse alte funcții, își asumă un fenotip neuroprotector și reduc apoptoza neuronală atunci când sunt co-cultivate cu celulele T [277]. În timpul leziunii măduvei spinării, celulele T autoreactive specifice SNC migrează la locul leziunii, inhibă formarea chistului și contribuie la conservarea axonilor [278].

La șoarecii cu deficit de celule T, proliferarea celulelor progenitoare este redusă, ceea ce duce la un număr mai mic de noi neuroni, în timp ce neurogeneza este stimulată la șoarecii transgenici cu exces de celule T autoreactive specifice SNC [268]. Suplimentarea citokinei IFNy derivate din celulele T poate îmbunătăți neurogeneza la șoarecii bătrâni cu boala Alzheimer [279]. Celulele T specifice SNC sunt, de asemenea, esențiale pentru învățarea și memoria spațială. La șoarecii imunodeficienți, memoria spațială este afectată, dar poate fi restaurată prin reconstituirea celulelor imune chiar și la șoarecii în vârstă [280]. În modelele de scleroză laterală amiotrofică (ALS) a bolii neuronului motor, deficiența celulelor T accelerează boala, în timp ce reconstituirea promovează neuroprotecția și întârzie progresia bolii [281-283]. Cu toate acestea, de remarcat, celulele T contribuie la moartea neuronilor dopaminergici în modelele de șoarece ale bolii Parkinson [284].

Un mecanism prin care celulele T îmbunătățesc menținerea creierului este reglarea factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF). , și regăsire [286,287], și este reglementată de tratamente anti-depresive [288]. Nivelurile de BDNF sunt mai scăzute la șoarecii cu deficiență de celule T [268]. BDNF este asociat cu comportamentul depresiv și imunizarea șoarecilor cu o peptidă derivată din mielină, generând imunitate specifică SNC, restabilind nivelurile de BDNF, îmbunătățind neurogeneza și reducând comportamentul depresiv [289]. În plus, răspunsul sănătos la stres la șoareci este asociat cu traficul de celule T în creier și cu nivelurile de BDNF. Comportamentul anxios cauzat de stres este, de asemenea, redus prin imunizarea cu o peptidă derivată din mielină [290]. În afară de neuroni și microglia, se arată că celulele T în sine secretă BDNF [291].

Tregs sunt, de asemenea, dovedite a fi protectoare și întârzie progresia bolii în SLA prin reducerea activării microgliale [292]. În modelele de boală Alzheimer, transplantul Treg îmbunătățește abilitățile cognitive și reduce plăcile de amiloid [293]. Mai mult, un raport Treg/Th17 mai scăzut este corelat cu o boală mai severă la pacienții cu scleroză multiplă, o boală autoimună debilitantă care afectează neuronii [294].

Deși un răspuns imunitar supraexuberant ar afecta funcția creierului, o imunitate reglată fin a celulelor T este în mod clar vitală pentru homeostazia creierului sănătos și recuperarea după leziuni. Orice intervenție care vizează acest fenomen trebuie controlată cu atenție pentru a evita afectarea inflamatorie; cu toate acestea, informațiile despre rolul imunității adaptive în sănătatea creierului deschid noi căi pentru a contracara leziunile cerebrale sau bolile neurodegenerative legate de vârstă.

Imunitate antrenată în microglia

Studii recente sugerează că memoria imună înnăscută poate fi indusă în celulele microgliale. Un studiu a constatat că reprogramarea epigenetică în microglia este prezentă timp de cel puțin 6 luni după administrarea sistemică de LPS [295]. Interesant, în timp ce o singură injecție de LPS a indus un fenotip antrenat în microglia, injecția repetată de LPS a condus la inducerea toleranței. În mod similar, administrarea în doze mici de TNF a fost, de asemenea, descoperită că induce antrenamentul microgliei. Într-un model de șoarece al bolii Alzheimer, imunitatea antrenată a exacerbat boala, în timp ce toleranța a atenuat-o. Un studiu recent a confirmat descoperirea antrenamentului indus de LPS și a demonstrat că administrarea sistemică de glucan ar putea induce și imunitate antrenată în microglia [296]. Cu toate acestea, fenotipul antrenat al microgliei a fost observat doar la două zile după amorsare și nu a mai fost prezent în ziua 7, indicând posibil o lipsă de reprogramare epigenetică susținută. Prin urmare, merită să se investigheze puterea și persistența antrenamentului cu diferite doze și diferite regimuri de injectare.

Creierul îmbătrânit

Multe funcții ale creierului se deteriorează odată cu înaintarea în vârstă, unele chiar încep să scadă după a treia decadă de viață [297]. Funcțiile afectate includ viteza de procesare, rezolvarea problemelor, raționamentul fluid, abilitățile de percepție, fluența verbală și memoria de lucru. Cu toate acestea, deficiențele nu se corelează neapărat cu vârsta cronologică. Este mai degrabă un rezultat al cererii crescute de întreținere prin acumularea de daune și incapacitatea sistemului imunitar de a monitoriza creierul pentru a satisface aceste cerințe. Desigur, îmbătrânirea contribuie atât la cererea, cât și la incapacitatea sistemului imunitar prin mecanismele discutate mai devreme.

Microglia în vârstă dezvoltă un fenotip proinflamator [298]. În urma unei răni la cap sau a unei infecții, acestea produc o cantitate excesivă de citokine proinflamatorii pentru o perioadă mai lungă de timp în comparație cu un creier tânăr sănătos[299]. Această stare inflamatorie duce la neurogeneza inhibată [300, 301]. Un mediu pro-inflamator inhibă, de asemenea, modulatorii memoriei pe termen lung, cum ar fi BDNF și proteina asociată citoscheletului dependentă de activitate și provoacă disfuncția memoriei [299]. Nivelurile circulante de BDNF scad odată cu vârsta la oameni, iar nivelurile creierului s-au dovedit a scădea la modelele de rozătoare [302], ceea ce ar putea reflecta scăderea asociată cu vârsta a numărului și funcției celulelor T.

Îmbătrânirea este, de asemenea, asociată cu recrutarea crescută a memoriei efectoare CD8 plus celule T către CP și meninge - membranele care acoperă creierul [303]. S-a demonstrat că aceste celule afectează funcția microglială în timpul homeostaziei, dar sporesc producția de citokine pro-inflamatorii la rănire. Mai mult, numerele Treg sunt crescute la persoanele în vârstă; cu toate acestea, capacitatea și funcția lor migratoare sunt probabil afectate, deoarece nu sunt capabili să controleze neurodegenerarea. De exemplu, Treg-urile pacienților cu scleroză multiplă au o capacitate imunosupresivă mai mică și nu pot supraviețui în leziunile sclerotice din creier [304].

În cazul inflamației cronice, în timp ce celulele imune înnăscute prezintă de obicei toleranță care duce la o producție mai scăzută de citokine, microglia dobândește un amorsat pentru a prezenta un fenotip mai inflamator, accelerând declinul cognitiv [305]. ar putea provoca, de asemenea, daune prin inducerea imunității antrenate în microglia, așa cum sa discutat mai sus. Prin urmare, o imunitate înnăscută bine echilibrată este la fel de esențială pentru menținerea sănătoasă a creierului ca și imunitatea adaptativă.

Combaterea îmbătrânirii imune din toate unghiurile

Eforturile de a încetini sau de a reveni la îmbătrânire sunt departe de a fi rare. Cu toate acestea, măsurile de rezultat evaluate de majoritatea studiilor sunt restricționate în sensul că nu oferă perspective mecaniciste sau nu se concentrează pe procese specifice. Cu toate acestea, unele intervenții interesante, inclusiv restricția calorică, metformina și exercițiile fizice, interferează cu îmbătrânirea la mai multe niveluri, cuprinzând imunitatea, metabolismul, epigenetica, microbiota și sistemul nervos (Fig. 2). Următoarele capitole discută

Fig.2 Intervenții anti-îmbătrânire promițătoare care vizează multiple fațete ale procesului de îmbătrânire. Metformina întârzie îmbătrânirea celulelor stem, îmbunătățește funcția mitocondrială, previne scurtarea telomerilor, inversează modificările epigenetice legate de vârstă și reduce scurgerea intestinală și disbioza. Exercițiul fizic, chiar dacă este inițiat târziu în viață, îmbunătățește numărul și funcțiile celulelor imune, restabilește metabolismul mitocondrial, previne senescența celulară, contracarează declinul cognitiv și reduce riscurile pentru boli neurodegenerative. Resveratrolul, disponibil în struguri și vin roșu, acționează ca un antioxidant, prelungește durata de viață în diferite organisme model, atenuează inflamația sistemică și încetinește îmbătrânirea epigenetică. Restricția calorică cu 20-40 procente îmbunătățește durata de viață și reduce mortalitatea de orice cauză la primatele non-umane, întârzie îmbătrânirea epigenetică, restabilește microbiota intestinală și încetinește declinul cognitiv. Mecanismele celulare împărtășite de aceste tratamente includ limitarea axei mTOR/AKT și activarea AMPK și SIRT1 în moduri diferite pentru a aborda problema îmbătrânirii și a detalia mecanismele celor mai promițătoare tratamente anti-îmbătrânire.

Intervenții metabolice

Pentru cea mai mare parte a evoluției umane, nutrienții au fost puțini și a fost necesară o mare activitate fizică pentru a le obține. Astfel, oamenii au evoluat pentru a se adapta la acele condiții. Se propune că stilul nostru de viață sedentar actual, cu o supraabundență de nutrienți, cauzează prevalența ridicată a bolilor metabolice, cum ar fi obezitatea, diabetul și bolile cardiovasculare [306]. În plus, vârsta este un factor de risc pentru aceste afecțiuni, așa cum am menționat anterior, iar imunosenescența are multe în comun cu profilurile bolilor metabolice. Prin urmare, concentrarea asupra intervențiilor metabolice este o abordare sensibilă pentru abordarea simultană a îmbătrânirii și a tulburărilor metabolice. Restricția calorică (CR) și exercițiile fizice, aducându-ne mai aproape de condițiile ancestrale, preiau conducerea în această linie de cercetare.

CR se referă la o reducere a aportului total de calorii cu 20-40 procente . De la drojdii la non-primate, RC s-a dovedit în mod repetat că îmbunătățește durata de viață [307]. La maimuțele rhesus, RC, începând de la vârsta adultă tânără, a redus riscul de mortalitate legat de cauze legate de vârstă de trei ori și mortalitatea de toate cauzele cu 1.{ {6}}ori [308].Într-un alt studiu, CR a scăzut incidența diabetului, a cancerului și a bolilor cardiovasculare, în timp ce a întârziat și debutul bolii [309]. Un studiu contrastant nu a raportat nicio îmbunătățire a supraviețuirii, deși incidența cancerului și a diabetului zaharat a fost redusă [310].

Într-un studiu controlat randomizat pe 218 persoane non-obeze, o dietă CR de 2-an a redus nivelurile circulante de TNF și a scăzut în mod izbitor markerii de risc cardiometabolic, cum ar fi colesterolul și trigliceridele, fără efecte adverse legate de intervenție [311]. Până în prezent, nu există niciun studiu uman care să raporteze un efect semnificativ al CR asupra longevității. Sunt necesare studii ample și extinse cu populații diverse genetic pentru a consolida promisiunea CR la oameni.

Diverse efecte metabolice ale CR includ reglarea în jos a mTOR și semnalizarea insulinei și activarea SIRT1, care toate au implicații largi asupra funcției celulelor imune [312]. S-a demonstrat că CR întârzie senescența celulelor T la maimuțele rhesus [313]. Mai mult, CD4t și CD8 plus pool-urile de celule T naive au fost extinse și producția timică și proliferarea celulelor T au fost crescute, dar producția de IFNy de către celulele CD8 plus a fost redusă după CR. Deși reducerea numărului de calorii consumate pare să inverseze modificările metabolice induse de vârstă și să îmbunătățească sănătatea și longevitatea, este important de remarcat că câteva studii pe rozătoare au raportat un răspuns adaptativ afectat și o mortalitate crescută împotriva virusurilor gripei A și West Nile la animalele în vârstă. după CR [314,315]. Cu toate acestea, un studiu recent la șoarece a evidențiat efectele protectoare ale CR împotriva infecției cu M.tuberculosis. Acest efect a fost legat de schimbarea metabolică caracterizată prin inhibarea mTOR, dar a crescut glicoliza și a redus FAO, împreună cu

autofagie crescută [316].Inhibitorul mTOR rapamicina a acționat sinergic cu CR și a îmbunătățit în continuare autofagia, conducând la inhibarea mai eficientă a M. tuberculosis.

Similar cu CR, exercițiile fizice promit să interfereze cu imunosenescența. Femeile în vârstă care făceau sport în mod regulat aveau funcții mai bune ale celulelor NK și T în comparație cu femeile sedentare de vârstă egală [317]. Numărul celulelor T naive și producția timică au fost mai mari la vârstnicii activi fizic, similar cu adulții tineri, comparativ cu cei sedentari [318]. Au avut, de asemenea, IL-6 circulant mai scăzut și IL-7 mai mare, care este esențial pentru dezvoltarea celulelor T. Cu toate acestea, numărul de celule T CD8 senescente plus nu a diferit între grupuri. După un program de antrenament de 8-săptămână, celulele imune ale adulților în vârstă au prezentat autofagie îmbunătățită și inflamazomul NLRP3 reglat în jos [319]. Exercițiul a îmbunătățit, de asemenea, mitofagia și biogeneza mitocondrială în celulele musculare scheletice și celulele imunitare deopotrivă, restabilind starea metabolică celulară afectată de îmbătrânire[320].

Pe lângă intervențiile în stilul de viață, regulatorii metabolici chimici sunt, de asemenea, investigați pentru potențialul lor anti-îmbătrânire. Metformina, utilizată în siguranță la om de peste 60 de ani pentru efectul său de scădere a glicemiei, atenuează semnele distinctive asociate vârstei printr-o multitudine de mecanisme. Acestea includ activarea AMPK, inhibarea mTORCl, biogeneza mitocondrială îmbunătățită, reglarea în jos a semnalizării insulinei/IGF1 și activarea SIRT1 [321]. În plus, met-forminul întârzie îmbătrânirea celulelor stem și reduce scurtarea telomerilor. În general, pare să acționeze asupra tuturor semnelor distinctive ale îmbătrânirii. În prezent, este planificat un studiu clinic amplu pe peste 3000 de persoane în vârstă de 65-79 pentru a evalua potențialul anti-îmbătrânire al metforminei (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, un alt inhibitor mTOR, a atenuat imunosenescența și a îmbunătățit răspunsurile anticorpilor la vaccinarea antigripală la vârstnici [322]. Chiar dacă cele mai multe subseturi de celule imune nu au fost modificate în acest studiu, celulele T pozitive pentru proteina 1 a morții celulare programate (PD-1), un marker al epuizării, au fost semnificativ reduse. Un studiu de urmărire cu 264 de subiecți vârstnici a raportat o expresie antivirală suprareglată, un răspuns îmbunătățit la vaccinarea antigripală și, în general, mai puține infecții [323]. Activarea SIRT1 este o altă abordare pentru a aborda imunosenescența. Se știe că îmbunătățește proliferarea și funcționarea celulelor B și, prin urmare, ar putea ajuta la îmbunătățirea răspunsurilor anticorpilor care scad odată cu vârsta [324]. SIRT1 poate modula căile metabolice prin deacetilarea proteinelor și histonelor [325]. Țintele SIRT1 includ NF-KB, factorul 1-alfa inductibil de hipoxie (HIFla) și factorii de transcripție FOXO. Mai mult, activarea SIRT1 potențează răspunsul imunitar antrenat indus de BCG [326]. În ciuda studiilor la șoareci cu activatori SIRT1-care arată fenotipuri întârziate legate de vârstă și durata de viață crescută [327, 328], nu există dovezi care să sugereze că SIRTl este asociat cu longevitatea la om [329].

Resveratrolul, un compus polifenolic găsit în vinul roșu, este un activator puternic al SIRT1[330]. De asemenea, se arată că activează AMPK, prin urmare reprimând semnalizarea mTOR[331]. În afară de studiile in vitro și modelele de boli inflamatorii care afișează activitatea antioxidantă și antiinflamatoare a resveratrolului[332], mai multe studii pe șoareci dezvăluie capacitatea sa antivirală[333,334]. În ceea ce privește longevitatea, studiile nu au raportat o prelungire semnificativă a duratei de viață a resveratrolului în soareci sanatosi [327,335]. Cu toate acestea, la șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în calorii, resveratrolul a schimbat profilul transcripțional către cel al șoarecilor hrăniți standard [336]. De asemenea, a îmbunătățit sensibilitatea la insulină și a crescut supraviețuirea. Rezultate similare au fost observate la maimuțele rhesus cu o dietă bogată în grăsimi și zahăr [337]. Suplimentarea de treizeci de zile a bărbaților obezi cu resveratrol a indus modificări metabolice prin axa AMPK-SIRT1 și a redus inflamația sistemică, nivelurile de glucoză și trigliceride [338]. Cu toate acestea, un studiu similar nu a raportat niciun efect benefic al resveratrolului [339].

În general, există abordări terapeutice foarte promițătoare care vizează căile metabolice care stau la baza imunosenescenței și a bolilor metabolice asociate vârstei. Cu toate acestea, sunt necesare studii de control randomizate pe scară largă la oameni pentru a vedea dacă aceste observații interesante la primate non-umane și la organisme model mai mici sunt traducibile pentru uz uman.

Strategii de modulare a epigeneticii

Intervențiile epigenetice au fost folosite pentru mai multe boli legate de vârstă, de exemplu, cancer, diabet și boala Alzheimer; cu toate acestea, doar câteva studii vizează în mod specific schimbările dependente de vârstă în structura epigenetică[340]. În schimb, intervențiile metabolice folosite pentru a opri imunogenul funcționează și prin modificarea peisajului epigenetic asociat vârstei. Resveratrolul, CR și metforminul sunt trei opțiuni terapeutice promițătoare pentru reconfigurarea metilării ADN-ului și modificărilor histonelor legate de vârstă la vârstnici.

Un studiu intrigant a arătat că regenerarea timusului a dus la o vârstă epigenetică mai tânără cu 2,5-ani [341]. Participanții cu vârsta cuprinsă între 51 și 65 de ani au primit un tratament de 1-an cu hormon de creștere uman recombinant, dehidroepiandrosteron (DHEA), care este un precursor al hormonului steroizi, și metformină. Tratamentul a dus la restabilirea masei timice funcționale, la modificări ale sub-serilor de celule imune și la producția de citokine, precum și la modificarea profilului epigenetic, care a fost asociată cu vârsta mai fragedă.

Maimuțele Rhesus, care au fost expuse la o restricție calorică de 40%, au întârziat să afișeze modificările de metilare găsite la maimuțele mai în vârstă [342]. Deși acest studiu nu oferă dovezi directe ale unei durate de viață mai lungi asociate cu deviația întârziată de metilare, sugerează că CR ar putea fi utilizat pentru a încetini procesul de îmbătrânire. În conformitate cu aceasta, îmbunătățirea duratei de viață a șoarecilor cu resveratrol sau CR a dus la o îmbătrânire epigenetică mai lentă [343]. S-a dovedit, de asemenea, că CR de-a lungul vieții previne modificările de metilare a ADN-ului legate de vârstă în creier, oferind neuroprotecție [344].

Câteva studii explică modul în care CR ar putea afecta epigenetica. Aceste mecanisme includ scăderea acetilării histonelor mediată de creșterea expresiei SIRTI, activitate mai mare a ADN-metiltransferazei (DNMT) și hipermetilarea unor gene reglatoare specifice, cum ar fi Ras [340]. În mod similar, metformina acționează asupra semnelor epigenetice prin activarea SIRT1 și inhibarea HDAC-urilor [345]. Din cunoștințele noastre, nu există nicio cercetare care să investigheze efectele CR asupra modificărilor epigenetice legate de îmbătrânire, posibil din cauza limitărilor implementării unor astfel de intervenții pe termen lung asupra oamenilor.

Tratamente potențiale care vizează microbiota

Deoarece microbiota intestinală reglează metabolismul gazdei, intervențiile anti-îmbătrânire care vizează metabolismul afectează în mod inevitabil microbiota intestinală. De exemplu, pe lângă faptul că acționează asupra căilor metabolice, metformina modulează microbiota intestinală. Un studiu care investighează efectele metforminei la șoarecii obezi și în vârstă a constatat o scădere a IL-1 și IL{-6 în grăsimea epididimală, care a fost asociată cu modificări ale microbilor intestinali [346]. În plus, pacienții cu diabet de tip 2 care iau metformină au avut o abundență mai mare de Akkermansia în intestine [347], ceea ce a fost corelat cu o translocare bacteriană mai mică și un risc de disbioză [348]. inflamație la șoareci [349].

O altă strategie de tratament pentru a opri imunogenul prin țintirea microbiotei este utilizarea pro- și prebiotice. Probioticele sunt suplimente care conțin microorganisme vii, în timp ce prebioticele sunt substraturi pe care microorganismele le pot folosi pentru a trăi [350]. Deși există dovezi contradictorii, studiile sugerează că utilizarea regulată a probioticelor poate modula diversitatea și abundența microbilor intestinali, scăzând incidența disbiozei [351,352]. Probioticele sunt asociate cu răspunsuri imune îmbunătățite evidente din creșterea numărului de celule B și T, activitate îmbunătățită a celulelor NK [353] și producție mai mare de IgA împotriva virusului gripal la persoanele în vârstă [354]. În plus, suplimentarea cu probiotice a ajutat la reducerea creșterii bacteriilor oportuniste Clostridium diff-file în rândul vârstnicilor[355]. Spre deosebire de aceste constatări, o meta-analiză a 10 studii controlate randomizate nu a arătat niciun efect benefic al probioticelor asupra scăderii producției de citokine inflamatorii [356].

Combinația de probiotice cu prebiotice, adică simbiotice, are, de asemenea, efecte benefice, cum ar fi suplimentarea cu probiotice. Două luni de tratament la persoanele în vârstă cu o formulă simbiotică au îmbunătățit semnificativ parametrii sindromului metabolic în circulație și au scăzut proteinele inflamatorii, cum ar fi TNF și proteina C-reactivă [357]. Un studiu dublu-orb de 4-săptămână de tratament simbiotic a raportat o creștere a Bifidobacteria, Actinobacteria, Firmicutes și metabolitul butirat în grupul de tratament, comparativ cu placebo, în timp ce Proteobacteria și citokinele proinflamatorii au fost mai mici [358].

Restricția calorică ar putea fi o altă strategie de tratament pentru a îmbunătăți funcțiile cognitive, parametrii metabolici și microbiota intestinală la vârstnici. CR a încetinit declinul cognitiv într-un model de șoarece al bolii Alzheimer, asociat cu creșterea Bacteroides în intestine. Șoarecii în vârstă care au primit cu 30% mai puține calorii timp de 2 luni au prezentat schimbări semnificative în microbiota lor către o compoziție mai echilibrată, similară cu cea a șoarecilor tineri [359]. CR pe tot parcursul vieții a indus modificări mai extinse în microbiota, a redus concentrația de peptide inflamatorii și a crescut durata de viață a șoarecilor [360]. Cu toate acestea, un studiu recent a arătat că CR severă, de peste 50 la sută, perturbă diversitatea microbiotei și duce la creșterea bacteriilor patogene C. difficile [361]. Astfel, este esențial să se determine cu atenție amploarea și durata CR.

Intervenții pentru îmbătrânirea creierului

Exercițiul fizic este o modalitate excelentă de a promova sănătatea creierului. Exercițiile fizice contracarează afectarea cognitivă, reduce riscul de demență, îmbunătățește memoria spațială și îmbunătățește neuroplasticitatea [362]. Activitatea fizică poate atenua efectele alelelor de risc pentru afectarea memoriei [363] și poate proteja împotriva dezvoltării bolii Alzheimer [364,365]. O revizuire sistematică a 16 studii cu un total de 163.797 de participanți a raportat că exercițiile fizice regulate au condus la o reducere a riscului cu 28% și 45% în demență și, respectiv, Alzheimer [366]. De remarcat, reducerea riscului asociată exercițiului a fost observată în majoritatea studiilor individuale, indiferent de frecvența și intensitatea exercițiului.

Studiile sugerează efecte antioxidante și antiinflamatorii ale exercițiilor fizice ca mecanisme potențiale din spatele neuroprotecției [367,368]. Consecințele antiinflamatorii ale exercițiului includ IL-6 circulant redus, dar IL-10 și IL{-1RA crescute, un număr mai scăzut de Treg, un număr mai mare de monocite inflamatorii în circulație și inhibarea funcției monocitelor [ 369]. Pe lângă acestea, exercițiul fizic este asociat cu celule T senescente reduse, citotoxicitate crescută a celulelor NK și fagocitoză neutrofilă și telomeri mai lungi în leucocite [370]. În plus, exercițiile cardiovasculare moderate au îmbunătățit seroprotecția după vaccinarea antigripală la vârstnici [371]. Încetinirea imunosenescenței ar limita îmbătrânirea creierului și declinul cognitiv prin îmbunătățirea imunosupravegherii și repararea SNC.

În plus, chiar și o singură sesiune de exerciții crește nivelul BDNF, care este îmbunătățit și mai mult cu exerciții fizice regulate [372]. Interesant este că creșterea BDNF legată de exerciții este mai pronunțată la bărbați comparativ cu femeile. S-a demonstrat, de asemenea, că corpii cetonici induc expresia BDNF [373,374], contribuind posibil la efectul neuroprotector al dietelor cetogenice în bolile neurologice [375].

CR este o altă intervenție demonstrată pentru prevenirea leziunilor neuronale. Conduce la creșterea expresiei BDNF și la o neurogeneză îmbunătățită [376], determină o schimbare energetică de la glicoliză la utilizarea corpilor cetonici, protejează integritatea substanței albe și îmbunătățește memoria pe termen lung la șoareci [377]. La șobolani, un regim CR de zile alternative promovează rezistența neuronală la daune induse chimic [378]. Un mecanism de neuroprotecție indusă de CR se datorează probabil suprimării stresului oxidativ din creier [379,380]. Cu toate acestea, CR severă cu o reducere de 50% a aportului de calorii a fost raportată că provoacă un comportament depresiv la șobolani [381]. În modelele de șoarece ale bolii Alzheimer, CR este capabilă să limiteze depunerea plăcii de amiloid[382,383], posibil printr-un mecanism care implică activarea SIRT1. [384].

În ciuda tuturor rezultatelor pozitive la rozătoare, efectele neuroprotectoare ale CR nu sunt foarte clare la primatele non-umane, în timp ce studiile mari pe oameni lipsesc [385]. Cu toate acestea, un mic studiu controlat randomizat cu oameni nu a dus la nicio îmbunătățire semnificativă a funcției cognitive [386]. Un alt studiu clinic pe adulți în vârstă a arătat scoruri îmbunătățite ale memoriei după 3 luni de CR [387]. Memoria îmbunătățită, împreună cu conectivitate funcțională mai mare în hipocamp, a fost raportată la femeile obeze care au urmat o dietă CR de 3-luni [388]. Sunt necesare studii mai ample la om cu CR pentru a înțelege amploarea efectelor neuroprotectoare.

În mod interesant, s-a demonstrat recent că vaccinarea BCG reduce riscul de apariție a bolilor Alzheimer și Parkinson la pacienții cu cancer de vezică urinară tratați cu imunoterapie BCG, comparativ cu pacienții netratați [389, 390]. În tratamentul cancerului vezicii urinare, BCG este aplicat direct în vezică, mai degrabă decât calea obișnuită de administrare intradermică. Proiectele de cercetare viitoare interesante ar fi evaluarea efectelor BCG intradermic asupra bolilor neurodegenerative și investigarea mecanismelor care stau la baza pentru a afla dacă imunitatea antrenată joacă un rol în efectele neuroprotective. În prezent, este în curs de desfășurare un studiu clinic folosind injecții intradermice de BCG la pacienții cu debut tardiv cu Alzheimer (NCT04449926).

Concluzii finale

Îmbătrânirea biologică este un proces complex care implică toate sistemele organismului. Sistemul imunitar este chiar în centrul acestuia, interacționând cu toate celelalte. Îmbătrânirea sistemului imunitar este un vinovat pentru susceptibilitatea ridicată a persoanelor în vârstă la infecții și boli metabolice și neurodegenerative legate de vârstă, printre altele. Prin urmare, îmbunătățirea răspunsurilor imunologice înnăscute și adaptive este extrem de importantă pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea legată de infecții și pentru a îmbunătăți răspunsul la vaccin la persoanele în vârstă. Aici, am prezentat, de asemenea, o serie de cercetări care sugerează noile roluri ale memoriei imune în reglarea metabolică și menținerea unui sistem nervos central sănătos. Abordarea îmbătrânirii din toate unghiurile, cu imunitatea ca nod central și proiectarea de intervenții anti-îmbătrânire care vizează mecanismele comune afectate omniprezent de îmbătrânire este o modalitate sensibilă de a continua cercetările. Intervențiile comportamentale, cum ar fi restricția calorică și exercițiul fizic, precum și agenții farmacologici precum metformina și resveratrolul sunt capabili să regleze multe fațete ale îmbătrânirii și au dat rezultate promițătoare la modelele animale și la oameni. O strategie cuprinzătoare este esențială pentru ființele umane care se străduiesc să ducă o viață lungă cu intestine sănătoase, creier funcțional și fără infecții severe.

Declarații

Conflict de interese Autorii nu declară interese concurente.

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați credit corespunzător autorului original. (s) și sursa, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale de la terți din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, accesați http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Acest articol este extras din Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x