Metilarea ca un regulator cheie al agregării Tau și al sănătății neuronale în boala Alzheimer
Apr 28, 2023
Abstract
Bolile neurodegenerative precum Alzheimer, Parkinson și boala Huntington implică agregarea anormală și acumularea de agregate proteice toxice. Modificările post-translaționale (PTM) ale proteinelor cauzale joacă un rol important în etiologia bolii, deoarece ar putea fie să încetinească, fie să accelereze progresia bolii. Boala Alzheimer este asociată cu agregarea și acumularea a două agregate proteice majore - încurcături neurofibrilare intracelulare formate din proteina Tau asociată microtubulilor și plăci de amiloid extracelulare. Modificările post-translaționale sunt importante pentru reglarea funcției lui Tau, dar un dezechilibru în PTM-uri poate duce la o funcție și agregare anormală a Tau. Metilarea Tau este unul dintre PTM-urile importante ale Tau în starea sa fiziologică. Cu toate acestea, semnătura de metilare a lizinei Tau se modifică odată ce aceasta capătă o formă agregată patologică. Metilarea Tau poate concura cu alte PTM, cum ar fi acetilarea și ubiquitinarea. Starea PTM la aceste locuri determină soarta proteinei Tau în ceea ce privește funcția și stabilitatea acesteia. Metilarea globală în neuroni, microglia și astrocite este implicată în multiple funcții celulare care implică rolul lor în reglarea epigenetică a expresiei genelor prin metilarea ADN-ului. Aici, am discutat efectul metilării asupra funcției Tau într-o manieră specifică locului și interacțiunea lor cu alte modificări ale lizinei. De asemenea, am elaborat rolul metilării în aspectele epigenetice și condițiile neurodegenerative asociate cu dezechilibrul metabolismului de metilare care afectează starea globală de metilare a celulelor.
Cuvinte cheie
Tau, Metilare, Metiltransferaze, Modificări post-translaționale, Epigenetică, Agregare.
Click aici pentru a obținecare sunt efectele Cistanche
fundal
Boala Alzheimer este asociată cu plierea greșită a în principal două proteine. Peptida amiloid se agregează extracelular și este generată de scindarea proteinei precursoare de amiloid asociate membranei (APP). Tau este o proteină cheie implicată în stabilizarea microtubulilor din axonii neuronali care formează încurcături neurofibrilare intracelulare (NFT) [1]. Microtubulii funcționează ca piste pentru motoarele moleculare kinesina și dineina pentru a efectua transportul intracelular, precum și pentru a elimina acumularea de proteine toxice. Funcționarea defectuoasă a Tau provoacă un defect în acest mecanism de transport care duce la citotoxicitate și neurodegenerare, deoarece se pot propaga și induce toxicitate în alte celule [2-4]. Încurcăturile neurofibrilare sunt semnul distinctiv al bolii Alzheimer și al tauopatiilor neurodegenerative asociate în care Tau este componenta principală [5, 6]. Tau este o proteină foarte solubilă, dar modificările sale anormale post-translaționale îi afectează structura desfășurată nativ și capacitatea sa de a se asocia cu microtubuli [7-9]. Funcția și structura lui Tau depind de mediul celular, precum și de modificările post-translaționale [10]. Fosforilarea este considerată un PTM important al Tau, deoarece este implicată atât în stările fiziologice, cât și în cele patologice. Fosforilarea este necesară pentru asocierea lui Tau cu microtubuli. Cu toate acestea, hiperfosforilarea Tau are ca rezultat disocierea sa de microtubuli și duce la agregare [10-12]. Starea fosforilată a lui Tau, la rândul său, depinde de nivelul activității kinazei și de echilibrul dintre kinaze și fosfataze din neuroni [13]. Cartografierea PTM-urilor din proteina Tau obținută din creierul pacienților cu AD a evidențiat situsuri de fosforilare, care nu sunt prezente în condiții normale [14]. Unele dintre situsurile patologice majore includ AT8 (pS202/pT205), AT100 (pT212/pS214), AT180 (pT231/pS235), PHF1 (pS396/pS404), pS356, pY394, pT403, pS425, pS429, pS409. Cele mai multe dintre aceste situri se află în regiunea repetă și în regiunea de flancare (N și C-terminal) a Tau. Modificările la anumite locuri sunt susceptibile de a induce agregarea Tau prin perturbarea distribuției sarcinii și modificarea interacțiunilor intramoleculare [15-18]. Diferite familii de kinaze realizează fosforilarea Tau. Acestea includ protein kinazele direcționate de prolină, cum ar fi GSK{40}}, CDK5 și MAP kinaze (protein kinaze activate de mitogen); CK (cazein kinaza), MARK (kinaze de reglare a afinității microtubulilor), PKA (protein kinaza A) și SFK-like tirozin kinaze specifice (kinazele familiei Src) [19]. Nivelul și activitatea acestor kinaze sunt crescute în cazul AD și majoritatea dintre acestea se găsesc a fi co-localizate cu NFT. Hiperfosforilarea Tau apare atunci când există o creștere netă a fosforilării, adică există un dezechilibru între fosforilare și defosforilare. Această afecțiune apare în general datorită creșterii activității kinazei împreună cu inhibarea proteinelor fosfatazelor. PP2A (Protein fosfataza 2A) este fosfataza majoră a celulei cu aproape 70% din activitatea totală a fosfatazei celulare [20–22]. PP2A este reglementată de două moduri - metilarea și acțiunea inhibitorilor celulari endogeni numiți I1 și I2. Activitatea PP2A poate fi redusă cu până la 50% în AD din cauza hipometilării sau a creșterii nivelurilor inhibitorilor săi [23].
În mod remarcabil, există 11 situsuri de metilare cunoscute pe Tau în condiții fiziologice în timpul agregarii; gradul de metilare este redus. 7 locuri de metilare au fost cartografiate în Tau prezente ca filamente elicoidale pereche (PHF) [24, 25]. Metilarea la aceste locuri se corelează potențial cu apariția fosforilării pe serină la aceste motive. Au existat studii care au arătat asocierea fosforilării Tau (pT181) cu niveluri crescute de homocisteină totală și scăderea raportului S-adenosil metionină: S-adenosil homocisteină în lichidul cefalorahidian (LCR) [26, 27]. Nivelul crescut de homocisteină indică potențialul defectuos de metilare în celule. Proteina fosfataza 2A (PP2A) funcționează ca o enzimă activă în starea sa metilata, ceea ce arată efectul potențialului aberant de metilare asupra fosforilării Tau [28–30]. În afară de efectul indirect al metilării asupra fosforilării Tau, metilarea poate juca un rol important în modularea înclinației de agregare a Tau. S-a descoperit că metilarea in vitro a Tau scade tendința de agregare a Tau fără a afecta capacitatea acestuia de a stabiliza ansamblul microtubulilor. Polimerizarea microtubulilor a fost împiedicată numai în prezența Tau metilat la stoichiometrii mai mari. Tau metilat a format fibrile similare cu Tau nemodificat, dar tendința generală de agregare și concentrația critică a Tau pentru a iniția reacția de agregare s-a dovedit a fi crescută [24].
Metilarea este efectuată de o clasă de enzime numite metiltransferaze. Metiltransferazele de clasa II sunt enzime care conțin domeniul SET care funcționează în principal ca histon metiltransferaze [31–33]. Cu toate acestea, există metiltransferaze din aceeași clasă precum G9a și SUV39, care se deplasează între nucleu și citoplasmă pentru a acționa asupra proteinelor citoplasmatice [34, 35]. Reziduurile de lizină dintr-o proteină pot fi supuse metilării, acetilării, ubiquitinării, SUMOilării și glicației (Fig. 1) [9, 36, 37]. Unul dintre atributele importante ale modificării post-translaționale la reziduul de lizină este posibilitatea competiției pentru modificarea unui singur sit specific. Starea de modificare poate determina funcția proteinei. Există o relație directă de metilare cu alte modificări ale lizinei, în principal acetilarea și ubiquitinarea proteinei Tau [9, 25, 29]. Ocuparea unui singur reziduu de lizină cu metilare, acetilare sau ubiquitinare poate determina soarta proteinei Tau în direcții diferite. Astfel, este important să se studieze natura discuțiilor care apar între toate aceste PTM-uri pentru a înțelege mai bine mecanismul funcției Tau în sănătate și boală. De asemenea, există o posibilă discuție între metilarea cu fosforilare la motivele PHF6 și PHF6* (VQIINK și VQIVYK), unde acetilarea pare să joace un rol important, așa cum sugerează unele dintre studii [38, 39]. Cu toate acestea, este necesară o explorare suplimentară pentru a înțelege mecanismele de bază implicate în diafonia dintre metilare și fosforilare.
Metilarea Tau în boala Alzheimer
Tau poate fi supus mono-metilării sau di-metilării, ceea ce determină rolurile lor reglatoare, dar până în prezent, trimetilarea nu a fost raportată în Tau [9, 24]. De exemplu, gradul de metilare la anumite site-uri este invers proporțională cu tendința de agregare a Tau. Metilarea Tau are loc la mai multe lizine și câteva resturi de arginină prin acțiunea enzimelor numite lizin metil transferaze sau arginin metil transferaze. Cu toate acestea, nu se cunosc multe despre metil transferazele implicate în modificarea proteinei Tau. A existat un raport recent al lui Bachmann și colab., despre rolul metil transferazei SETD7 asupra monometilării Tau la K130 și a reziduului său de lizină K132 din apropiere și importanța sa în localizarea nucleară a Tau [40]. Cele mai multe dintre situsurile de metilare se află în regiunea de legare a microtubulilor Tau [9, 24, 25]. Pentru a accesa rolul de metilare a Tau la MTBR, Funk și colab., au efectuat un test de polimerizare a tubulinei in vitro în absența Tau și prezența Tau metilat sintetic sau nemodificat. S-a observat că metilarea Tau nu afectează gradul de polimerizare a tubulinei în starea sa metilata. Sa constatat că polimerizarea tubulinei este scăzută numai cu Tau având stoichiometrii mai mari de metilare. Mai mult, s-a constatat că tendința de agregare a lui Tau este în relație inversă cu gradul de metilare [24].
S-a studiat că extinderea situsurilor monometilate crește odată cu îmbătrânirea, precum și cu progresia AD. Bazinul de Tau solubil conține, de asemenea, situsuri de arginină metilată în creierul normal. Cunoștințele actuale despre implicațiile metilării Tau în AD sugerează că metilarea face parte atât din Tau normal, cât și din forma sa patologică ca PHF. Se știe că reziduurile de arginină R126, R155 și R349 sunt monometilate atât în Tau normal, cât și în cel patologic [41]. Se speculează că metilarea argininei în Tau este implicată în legarea membranară a Tau și în transferul său nucleo-citoplasmatic [42, 43]. Cu toate acestea, mecanismul acestor procese nu este clar. În AD apar modificări ale semnăturii de metilare, care pot modifica forțele intramoleculare din molecula Tau, rezultând conformații locale modificate. Modificările conformațiilor locale afectează la rândul lor solubilitatea și proprietățile de legare. Astfel, setul de PTM-uri determină solubilitatea și tendința de agregare a Tau. Mai multe locuri de fosforilare și metilare în Tau sunt prezente în apropiere, ceea ce poate modifica apariția ambelor modificări. De exemplu, fosforilarea Tau la S262 s-a dovedit a avea loc mai frecvent împreună cu metilarea la K267 [25]. În plus, Tau metilat a fost predominant în regiunile afectate ale creierului derivate de la pacienții cu AD. Leziunile Te Tau din creierul AD au arătat imunoreactivitate pentru Tau metilat atunci când sunt marcate cu anticorpi anti-meK (anti-lizină metilată) [25].
Modelul de metilare pe Tau normal și Tau derivat din PHF oferă un indiciu important pentru rolul său de reglare în agregare. Tau normal din creierul uman poate fi monometilat sau dimetilat, în timp ce Tau din PHF este doar monometilat [37]. Există opt resturi de lizină, care sunt dimetilate dintr-un total de unsprezece situsuri de metilare în Tau. De asemenea, există mai puține locuri de metilare în Tau derivat din PHF în comparație cu Tau normal. Prezența Tau metilat în vecinătatea situsurilor de fosforilare, în special în motivele KXGS, poate oferi un rol protector împotriva fosforilării. În plus, două dintre situsurile de metilare de la K24 și K44 se află adiacente site-urilor de scindare a caspazei și calpainei, în timp ce altele generează fragmente, care sunt predispuse la agregate [44-46]. Există studii limitate privind rolul direct al metilării asupra funcției și agregării Tau, dar cunoștințele actuale sugerează că aceasta poate avea un rol important în deciderea soartei Tau.
Pastile de CistancheșiBeneficii Cistanche
Metilarea ca mod de reglare epigenetică și rolul său în boala Alzheimer
În condiții neurodegenerative, metilarea este implicată nu numai ca un PTM al Tau, ci este, de asemenea, crucială în ceea ce privește rolul său în reglarea epigenetică și aspectele metabolice. Boala Alzheimer este asociată cu numeroase modificări în componența epigenetică a celulelor neuronale, inclusiv neuronii, microglia și astrocite [47-50]. În microglia, amplificatorul omologului 2 de coajă (EZH2) funcționează împreună cu subunitatea catalitică a complexului represiv polycomb 2 pentru a efectua tăcere transcripțională. Acest complex este implicat în tri-metilarea la H3K27 (H3K27me3) [51]. Microglia suferă modificări frecvente în structura lor epigenetică și prezintă modificări fenotipice la stimulare [52]. S-a descoperit că microglia pre-expusă cu ligand LPS sau TLR4 suferă modificări distincte ale machiajului epigenetic în stările lor amorsate și neamorsate [51]. În schimb, într-o stare imunodeprimată, nivelurile de metilare la H3K3Me3 sunt reglate în jos. În celulele neuronale, apare hipometilarea CpG la promotorul brca1 (cancerul de sân 1) [53]. Reglarea în jos a BRCA1 are ca rezultat defecte în repararea ruperii ADN-ului dublu catenar și în cele din urmă duce la moarte neuronală (Fig. 2). Reglarea epigenetică a expresiei genelor are loc prin metilare în două moduri – modificarea reziduurilor de lizină din miezul histonei și metilarea dinucleotidelor CpG [54–57]. Cu toate acestea, există apariții de metilare non-CpG. Atât metilarea pe histonă lizină, cât și metilarea ADN-ului servesc scopului tăcere genei și suprimarii transcripționale. Grupuri de CpG numite insule CpG sunt adesea prezente în regiunea promotoare și amplificatoare a genelor. Aceste insule CpG au citozine metilate sau hidroximetilate ca 5-metil citozină (5 mC) și 5- metil hidroxi citozină (5 hmC) [58-60]. 5mC este asociat cu reprimarea genelor, în timp ce conversia 5mC în 5mC reprezintă activarea genei [61, 62]. Metilarea la CpG împiedică legarea factorilor transcripționali, cum ar fi Ets-1, precum și proteinele gazdă de legare 5mC, cum ar fi MeCP2, MBD1, MBD2 și MBD4, care funcționează ca un represor transcripțional [63]. În afară de metilarea ADN-ului la situsurile CpG, există și un număr mare de situsuri CpH (H se referă la A, T sau C) care sunt metilate [64, 65].
Există cinci tipuri de ADN metil transferaze implicate în transferul grupării metil de la S-adenosil-L-metionină la nucleotide din ADN - DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b și DNMT3L [66, 67]. Dintre acestea, DNMT1 este implicat în principal în menținerea semnăturilor de metilare pe ADN. În boala Alzheimer, există dovezi ale nivelurilor scăzute de 5mC și ADN-metil transferaza 1 (DNMT1) în regiunea hipocampală și temporală a creierului [68, 69]. Cu toate acestea, într-un alt studiu, au fost găsite niveluri crescute de metilare a ADN-ului și DNMT-uri în cortexul frontal, cortexul temporal și cerebel [70-72]. Metilarea ADN-ului este un mecanism robust de reglare a genelor la nivel epigenetic, astfel încât semnăturile de metilare se modifică pe locusul genei în funcție de condițiile celulare. Nivelurile de metilare ale insulelor CpG în regiunile amplificatoare și promotoare au fost studiate în AD, ceea ce sugerează o dereglare epigenetică în amplificatori ai genelor cruciale pentru sănătatea neuronală [73, 74]. Pierderea metilării la CpH la amplificatori și promotori a fost observată în condiții de AD, rezultând o expresie îmbunătățită a genei țintă. Nivelurile scăzute de metilare pe aceste gene țintă sunt asociate cu suprastimularea căilor apoptotice și inflamatorii [73–76]. În mod similar, metilarea redusă la amplificatorul bace1 duce la supraproducția de BACE1 care, la rândul său, are ca rezultat producția de amiloid [73, 77]. Reglarea în creștere a nivelurilor BACE1 este, de asemenea, asociată cu hipometilarea elementelor de amplificare în moleculele de adeziune celulară cu sindromul Down precum 1 (DSCAML1). Acest lucru duce la o reglare excesivă a bace1 în stadiile incipiente ale AD [73]. Multe dintre modificările metilării amplificatorului se află în genele care reglează expresia proteinelor de reglare a ciclului celular, cum ar fi kinazele dependente de ciclină (CDK). Reducerea metilării amplificatoare a CDK-urilor le reglează în creștere nivelurile și perturbă reglarea ciclului celular [78-80]. Acest lucru are ca rezultat o reintrare bruscă în ciclul celular neuronal, care devine abortivă din cauza lipsei mecanismelor de reglare adecvate [79]. Acest lucru are ca rezultat promovarea morții neuronale și pierderea sinaptică care duce la neurodegenerare. Apariția hipometilării ADN-ului la amplificatori este legată de formarea de agregate amiloid în stadiile incipiente ale AD [73].
Există observații contradictorii cu privire la nivelurile de metilare, ceea ce face dificilă înțelegerea rolului metilării ADN-ului în neurodegenerare. Astfel, efectul metilării poate fi dependent nu numai de niveluri, ci și de locusul metilării ADN-ului. Modelele distincte de metilare a ADN-ului și expresiile genelor sunt asociate cu condiții fiziologice normale și stări patologice [81–85]. Un studiu elaborat al semnăturilor de metilare specifice AD pe ADN poate oferi un biomarker important pentru evaluarea factorilor de risc, progresia și detectarea AD.
Extract de Cistanche
Discuții încrucișate despre metilarea Tau cu alte PTM
PTM-urile sunt modul de reglare a mai multor procese celulare, care ele însele sunt foarte reglementate. Setul de PTM-uri de pe o proteină generează un cod care determină structura și funcția acesteia. Apariția unui set de modificări multiple sau probabilitatea ca un singur loc să fie modificat de diferite PTM-uri este crucială pentru funcția proteinei și variază în funcție de mediul celular. Diverse reziduuri de lizină de pe Tau sunt supuse la mai mult de un fel de modificări. De exemplu, K180 poate fi acetilat sau metilat, K254 și K290 pot fi metilat sau ubiquitinat, iar K385 poate fi metilat sau SUMOilat [9, 36]. Starea PTM pe un anumit reziduu este caracteristică stării funcționale Tau.
Există dovezi pentru posibila diafonie între metilare, acetilare, ubiquitinare și SUMOilare, fiind preferat un singur PTM conform condiției. Ubiquitinarea la K254 este critică în condiții fiziologice pentru a menține homeostazia Tau [25, 86]. În AD, nivelul de metilare Tau la K254 depășește nivelul său de ubiquitinare în PHF, împiedicând eliminarea agregatelor Tau de către sistemul proteazomal al ubiquitinei (UPS) [25]. Cu toate acestea, un alt reziduu de lizină K290 este ubiquitinat în Tau agregat în timp ce este metilat în condiții normale [41]. Ubiquitinarea are, de asemenea, o posibilă interacțiune cu fosforilarea, deoarece se constată că ubiquitinarea Tau în PHF este asociată cu fosforilarea deoarece precede ubiquitinarea și încorporarea în PHF [87–90]. În mod similar, acetilarea ca PTM este cunoscută pentru rolul său în tauopatii. Proteina Tau ca PHF este foarte acetilată în stare patologică în comparație cu condițiile fiziologice. Resturile de lizină K163, K174 și K180 pot fi supuse acetilării sau metilării în stări patologice și respectiv fiziologice [37, 91]. Metilarea are o funcție importantă în stabilitatea proteinei Tau. Ar putea exista o discuție între metilarea și fosforilarea Tau, unde ambele site-uri sunt adiacente. De exemplu, trei dintre lizinele din motivele KXGS (K259, K290 și K353) sunt metilate în condiții fiziologice [24, 37]. Modificările lizinei la motivele KXGS reduc foarte mult potențialul de fosforilare pe serina adiacentă, implicând rolul protector al metilare. Cu toate acestea, acetilarea lizinei la motivul KXGS este prezentă în PHF și se știe că crește hiperfosforilarea Tau [92]. Cele mai multe dintre situsurile de metilare sunt prezente în regiunea de legare a microtubulilor (MTBR), dintre care trei locuri se suprapun cu ubiquitinarea [24, 25]. Se raportează că acetilarea la K163, K174 și/sau K180 are loc in vivo, în timp ce ocuparea acetilării crește odată cu progresia AD. Site-urile din (K274 și K280) sau adiacente (K259 și K353) la PHF6* în MTBR sunt, de asemenea, găsite a fi acetilate [9, 37]. SUMOilarea Tau are loc în principal în două situsuri – K340 și K385, ambele se află în regiunea domeniului repetat a Tau [93]. Se știe că SUMOilarea la K340 are un impact patologic, deoarece se corelează cu fosforilarea Tau la fosfo-epitopii asociați AD, cum ar fi T231 și S262 [94]. Deși, se știe că SUMOilarea la K340 are un rol patologic; K385 servește și ca loc pentru metilare și ubiquitinare, sugerând rolul său decisiv în neurodegenerare. Posibilitatea de modificare a unui singur sit prin etichete PTM distincte (metilare, acetilare etc.) poate conduce către diferite sortimente ale proteinei Tau (Fig. 3). Dovezile actuale ale diferitelor discuții încrucișate PTM sugerează că competiția pentru reziduurile de lizină poate guverna starea funcțională, precum și turnover-ul proteinei Tau.
Reglarea metilării Tau și implicațiile sale metabolice în sănătatea neuronală
Starea metilării/demetilării globale în celule depinde de grupul de donatori de grupări metil universale, adică S-adenosil metionină (SAM) derivată din metionină. SAM, la donarea grupării metil se transformă în S-adenosil homocisteină (SAH), care la rândul său este hidrolizată în homocisteină într-o reacție reversibilă (Fig. 4) [95–97]. Homocisteina poate fi convertită înapoi în metionină de către enzima metionin sintază, favorizând potențialul optim de metilare într-o celulă sau poate fi convertită în cisteină în reacția de trans-sulfurare folosind folat [98, 99]. Astfel, raportul dintre SAM și SAH este un determinant important al potențialului de metilare, unde nivelul mai ridicat al acestuia din urmă reflectă metilarea celulară perturbată [100]. Metabolismul grupului metil în celule este considerat un factor critic în ceea ce privește sănătatea neuronală, datorită implicării metilării în diferite procese de reglare, cum ar fi reprimarea genelor prin metilarea ADN-ului, reglarea epigenetică prin modificarea histonelor, metabolismul neurotransmițătorilor, rolul în sinteza fosfolipidelor și formarea mielinei. [101–108].
Dezechilibrul în fosforilarea Tau apare fie prin supraactivitatea kinazei, fie prin diminuarea activității fosfatazei. În AD, hiperfosforilarea Tau poate apărea dacă activitatea PP2A este suprimată fără nicio modificare a activității kinazei [109]. Raportul mai scăzut de SAM: SAH este important în tauopatii, deoarece există o relație indirectă între metilarea celulară perturbată și hiperfosforilarea Tau [110]. În acest aspect, PP2A este o proteină fosfatază importantă cunoscută că reglează starea de fosforilare a Tau. PP2A constă din trei subunități în forma sa activă - A, B și C [111-113]. Formarea enzimelor active este reglată de metilarea reversibilă pe terminalul C-terminal al subunității C, care conduce formarea heterotrimerului enzimei. De asemenea, metilarea are loc pe dimerul AC, care s-a demonstrat că îi promovează afinitatea pentru subunitatea B [113]. Astfel, metilarea joacă un rol central în activarea PP2A. SAH format ca urmare a metilării mediate de SAM dă naștere la homocisteină, care de obicei se transformă în metionină sau poate fi reîntorsă la SAH prin asocierea cu adenozină [114]. Anumiți factori de risc, cum ar fi deficiența de folat (necesar pentru reacția de trans-sulfurare) sau cobalamină (necesară pentru conversia homocisteinei în metionină), obiceiurile alimentare, factorii genetici etc. promovează acumularea de SAH [97, 115–117]. Acumularea de SAH promovează hipometilarea generală, favorizând epuizarea pool-ului de SAM donatorului de metil, precum și fiind un inhibitor competitiv al enzimelor metil transferazei. Creșterea homocisteinei este de obicei considerată un biomarker în bolile vasculare [118–120]. Se știe că defectele metabolice care conduc la acumularea de homocisteină afectează funcția cognitivă prin diverse mecanisme [121, 122]. Homocisteina este responsabilă pentru afectarea sănătății neuronale prin stresul oxidativ, depunerea de amiloid și promovarea fosforilării Tau [123–130]. Nivelurile de homocisteină pot fi considerate atât un factor de risc, cât și un marker patologic. Astfel, țintirea nivelului crescut de homocisteină poate ajuta la verificarea progresiei AD.
Rezumat și direcții viitoare
Apariția și progresia bolii Alzheimer depind de o multitudine de factori, dintre care modificările post-translaționale ale proteinelor cheie joacă un rol major. Tau este supus unui număr mare de PTM la mai multe locuri și în ceea ce privește PTM-urile Tau, fosforilarea este bine studiată și s-a dovedit a avea un rol definitiv în progresia bolii. Cu toate acestea, rolul metilării trebuie explorat și înțeles clar. Pe de o parte, metilarea Tau servește o funcție de protecție împotriva agregării sale, în timp ce, pe de altă parte, poate avea un efect dăunător. În funcție de locul de metilare și posibila diafonie și competiția pentru locul disponibil, efectul poate varia. Reziduurile de lizină care pot fi supuse atât la acetilare, cât și la metilare sunt importante în ceea ce privește funcția și stabilitatea Tau, deoarece se știe că acetilarea este asociată cu Tau agregat. PHF-urile Tau derivate din creierele AD sunt puternic acetilate la mai multe locuri. Funcția de protecție a metilării împotriva agregării Tau poate fi atribuită metilării preferențiale a unor astfel de situsuri. Cu toate acestea, reziduurile de lizină precum K254, care pot fi supuse metilării și ubiquitinării, prezintă un scenariu diferit. În astfel de cazuri, metilarea poate împiedica degradarea și turnover-ul Tau în celule, împiedicând degradarea proteazomală a Tau.
Suplimente de Cistanche
Reglarea epigenetică este un aspect important al bolii Alzheimer, deoarece nivelul de expresie al multor proteine cheie, cum ar fi APP, BACE1, Presenilins și ApoE sunt cunoscute a fi sub reglare epigenetică. Aici, rolul metilării ca represor al genei prin metilarea ADN-ului, precum și în remodelarea cromatinei prin modificarea histonelor lizinei este crucial. Potențialul global de metilare al celulelor este necesar pentru controlul nivelurilor transcripționale ale genelor. Condițiile care promovează hipometilarea ar putea duce la niveluri sporite ale transcriptelor genelor și, prin urmare, la niveluri crescute de proteine. Proteinele care sunt direct (APP, Tau și Presenilins) sau indirect (BACE1 și diverse alte kinaze) implicate în progresia AD sunt suprareglate, ducând la deplasarea echilibrului către progresia bolii. În plus, enzimele implicate în funcția de protecție, cum ar fi PP2A, sunt reglate prin metilare. Sub metilarea diminuată în celule, suprimarea PP2A duce la niveluri crescute și anormale de fosforilare, inclusiv hiperfosforilarea Tau.
Metilarea este implicată direct în reglarea Tau, precum și în mecanismele epigenetice, iar starea hipometilată din celule este unul dintre factorii cauzali. Există un echilibru complicat între nivelul de SAM donator de grup metil universal și omologul său SAH, care determină potențialul total de metilare. Dezechilibrul metabolismului grupului metil poate fi cauzat de factori intrinseci și extrinseci, rezultând un raport SAM: SAH mai scăzut și astfel potențialul de metilare redus. În astfel de cazuri, nivelurile de homocisteină plasmatică sunt foarte ridicate, care a fost folosită ca marker pentru sănătatea cardiacă pentru o lungă perioadă de timp. Cu toate acestea, se găsește, de asemenea, că nivelul său este ridicat în condiții neurodegenerative, sugerând rolul important al metilării.
Metilarea poate servi ca represor sau activator al expresiei genelor în funcție de locul modificării histonei lizinei [131]. Administrarea de inhibitori specifici DNMT poate ajuta la ameliorarea stărilor patologice care decurg din hipermetilare. Condițiile hipoxice în neuronii corticali și hipocampali au dus la creșterea H3K9Me2 și la scăderea acetilării H3 pe promotorul neprilizinei, ceea ce duce la reglarea sa descendentă. Nivelurile reduse de neprilizină promovează acumularea plăcii de amiloid, deoarece funcționează ca o enzimă degradantă A [132]. Derivatul de diazepinchinazolin-amină-BIX-01294 este un inhibitor DNMT care acționează în mod specific asupra metil transferazei G9a [133]. S-a raportat că tratamentul cu BIX-01294 reface plasticitatea sinaptică în modelul de șobolan amiloid [134]. Cu toate acestea, majoritatea inhibitorilor sau modulatorilor de metilare, cum ar fi decitabina (DAC) și azacitidina (AZA), sunt nespecifici și prezintă efecte globale la nivelul genomului [135]. Astfel, utilizarea inhibitorilor sau modulatorilor care sunt agenți specifici care pot lucra pentru a menține potențialul de metilare este de dorit pentru a proiecta strategii terapeutice.
Obiceiurile alimentare și intervenția terapeutică pot ajuta la restabilirea nivelurilor normale de homocisteină și, prin urmare, a potențialului de metilare. Deoarece metilarea este implicată atât direct ca modificator Tau, cât și indirect ca modulator epigenetic pe AD; se poate dovedi a fi o țintă terapeutică importantă pentru prevenirea bolilor. Boala Alzheimer este asociată cu niveluri mai scăzute de SAM, așa cum se observă în creierul AD [136, 137]. În AD, schimbările în metabolismul cu un singur carbon care implică metilare sunt evidente, împiedicând potențialul global de metilare. Potențialul de metilare diminuat are ca rezultat, la rândul său, o hipometilare generală. O stare hipometilată în neuroni este asociată cu agregarea Tau, creșterea expresiei presenilinei și acumularea de amiloid [138, 139]. Astfel, strategiile terapeutice care vizează refacerea potențialului de metilare diminuat în neuroni se pot dovedi a fi benefice în tratamentul AD (Fig. 5). Administrarea SAM la șoarecii 3xTg-AD s-a dovedit a fi eficientă împotriva patologiei amiloide și Tau și ameliorează factorii asociați cu reclamele, cum ar fi predispoziția genetică și stresul oxidativ [140, 141].
Compușii naturali capabili să moduleze starea de metilare a ADN-ului pot oferi o abordare accesorie pentru a atenua semnele distinctive patologice în AD. De exemplu, epigallocatechin-3-galatul (EGCG) inhibă competitiv DNMT1 și are ca rezultat reexprimarea genei reduse la tăcere prin metilarea mediată de DNMT1-[142–144]. Există și alte molecule mici de origine naturală, cum ar fi naringina, apigenina, luteolina, curcumina, genisteina etc., despre care se știe că au efecte moderate asupra metilării ADN-ului [144–146].
Referințe
1. Agorogiannis E, Agorogiannis G, Papadimitriou A, Hadjigeorgiou G. Protein misfolding in neurodegenerative diseases. Neuropathol Appl Neurobiol. 2004;30:215–24.
2. Dehmelt L, Halpain S. Familia MAP2/Tau a proteinelor asociate cu microtubuli. Genom Biol. 2005;6:1–10.
3. Terwel D, Dewachter I, Van Leuven F. Transportul axonal, proteina tau și neurodegenerarea în boala Alzheimer. Neuro Mol Med. 2002;2:151–65.
4. Sonawane SK, Chinnathambi S. Propagarea asemănătoare prionilor a tau-ului modificat post-translațional în boala Alzheimer: o ipoteză. J Mol Neurosci. 2018;65:480–90.
5. Gorantla NV, Chinnathambi S. Proteina Tau squired de către chaperonii moleculari în timpul bolii Alzheimer. J Mol Neurosci. 2018;66:356–68.
6. Gorantla NV, Chinnathambi S. Căi autofagice pentru a elimina agregatele tau în boala Alzheimer. Cell Mol Neurobiol. 2020;8:1–7.
7. Ellmer D, Brehs M, Haj-Yahya M, Lashuel HA, Becker CF. Modificările posttranslaționale unice în domeniile centrale repetate ale Tau4 au impact asupra agregarii și legarii tubulinei. Angew Chem Int Ed. 2019;58:1616–20.
8. Ercan-Herbst E, Ehrig J, Schöndorf DC, Behrendt A, Klaus B, Ramos BG, Oriol NP, Weber C, Ehrnhoefer DE. O semnătură de modificare post-translațională definește modificările în tau solubil corelate cu oligomerizarea în creierul în stadiu incipient al bolii Alzheimer. Acta Neupathol Commun. 2019;7:1–19.
9. Martin L, Latypova X, Terro F. Modificări post-translaționale ale proteinei tau: implicații pentru boala Alzheimer. Neurochem Int. 2011;58:458–71.
10. Alonso ADC, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Boala Alzheimer tau hiperfosforilat captează tau normal în încurcături de filamente și dezasambla microtubuli. Nat Med. 1996;2:783–7.
11. Johnson GV, Stoothof WH. Fosforilarea Tau în funcția și disfuncția celulelor neuronale. J Cell Sci. 2004;117:5721–9.
12. Brandt R, Trushina NI, Bakota L, Mulkidjanian AY. Evoluția fosforilării și interacțiunilor tau. Front Aging Neurosci. 2019;11:256.
13. Yu Y, Run X, Liang Z, Li Y, Liu F, Liu Y, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX. Reglarea dezvoltării fosforilării tau, kinazelor tau și fosfatazelor tau. J Neurochem. 2009;108:1480–94.
14. Neddens J, Temmel M, Flunkert S, Kerschbaumer B, Hoeller C, Loefer T, Niederkofer V, Daum G, Attems J, Hutter-Paier B. Fosforilarea diferitelor situsuri tau în timpul progresiei bolii Alzheimer. Acta Neupathol Commun. 2018;6:52.
15. Šimić G, Babić Leko M, Wray S, Harrington C, Delalle I, Jovanov-Milošević N, Bažadona D, Buée L, De Silva R, Di Giovanni G. Hiperfosforilarea și agregarea proteinei Tau în boala Alzheimer și alte tauopatii și posibile strategii neuroprotective. Biomolecule. 2016;6:6.
16. Ishiguro K, Sato K, Takamatsu M, Park J, Uchida T, Imahori K. Analiza fosforilării tau-ului cu anticorpi specifici pentru situsurile de fosforilare. Neurosci Lett. 1995;202:81–4.
17. Goedert M, Jakes R, Crowther R, Cohen P, Vanmechelen E, Vandermeeren M, Cras P. Maparea epitopilor de anticorpi monoclonali la filamentele elicoidale pereche ale bolii Alzheimer: identificarea situsurilor de fosforilare în proteina tau. Biochem J. 1994;301:871–7.
18. O'Neill C., Anderton B., Anderton BH, Betts J., Blackstock WP, Brion J.-P., Chapman S., Connell J., Dayanandan R., Gallo J.-M. În Simpozionul Societății Biochimice, voi. 67. Portland Press; 2001. p. 73–80.
19. Wagner U, Utton M, Gallo JM, Miller C. Fosforilarea celulară a tau de către GSK-3 beta influențează legarea tau la microtubuli și organizarea microtubulilor. J Cell Sci. 1996;109:1537–43.
20. Gong CX, Lidsky T, Wegiel J, Zuck L, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Fosforilarea proteinei tau asociate microtubulilor este reglată de proteina fosfataza 2A în implicațiile creierului mamiferelor pentru degenerescenta neurofibrilară în boala Alzheimer. J Biol Chem. 2000;275:5535–44.
21. Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong CX. Contribuțiile proteinelor fosfatazelor PP1, PP2A, PP2B și PP5 la reglarea fosforilării tau. Eur J Neurosci. 2005;22:1942–50.
22. Balmik AA, Sonawane SK, Chinnathambi S. Modularea rețelei de actină și fosforilarea tau prin domeniul HDAC6 ZnF UBP. BioRxiv, 702571; 2019.
23. Chen S, Li B, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. I PP2A 1 afectează fosforilarea Tau prin asocierea cu subunitatea catalitică a proteinei fosfatazei 2A. J Biol Chem. 2008;283:10513–21.
24. Funk KE, Thomas SN, Schafer KN, Cooper GL, Liao Z, Clark DJ, Yang AJ, Kuret J. Metilarea lizinei este o modificare endogenă post-translațională a proteinei tau în creierul uman și un modulator al tendinței de agregare. Biochem J. 2014;462:77–88.
25. Thomas SN, Funk KE, Wan Y, Liao Z, Davies P, Kuret J, Yang AJ. Modificarea dublă a proteinei PHF-tau a bolii Alzheimer prin metilarea și ubiquitilarea lizinei: o abordare prin spectrometrie de masă. Acta neuropathol. 2012;123:105–17.
26. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Sontag JM, Diaz-Arrastia R, Ogris E, Dayal S, Lentz SR, Arning E, Bottiglieri T. Protein phosphatase 2A metiltransferaza leagă metabolismul homocisteinei cu reglarea proteinei precursoare de tau și amiloid. J Neurosci. 2007;27:2751–9.
27. Shirafuji N, Hamano T, Yen SH, Kanaan NM, Yoshida H, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Kuriyama M, Nakamoto Y. Homocisteina crește fosforilarea, trunchierea și oligomerizarea tau. Int J Mol Sci. 2018;19:891.
28. Bryant JC, Westphal RS, Wadzinski BE. Reziduul de leucină C-terminal metilat al subunității catalitice PP2A este important pentru legarea subunității B reglatoare. Biochem J. 1999;339:241–6.
29. Wang Y, Yang R, Gu J, Yin X, Jin N, Xie S, Wang Y, Chang H, Qian W, Shi J. Conversația între căile PI3K-AKT-GSK-3 și PP2A determină hiperfosforilarea tau. Neurobiol Îmbătrânire. 2015;36:188–200.
30. Qian W, Shi J, Yin X, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX, Liu F. PP2A reglează fosforilarea tau direct și, de asemenea, indirect prin activarea GSK-3. J Alzheimer Dis. 2010;19:1221–9.
31. Copeland RA, Solomon ME, Richon VM. Protein metiltransferaze ca clasă țintă pentru descoperirea medicamentelor. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:724–32.
32. Dillon SC, Zhang X, Trievel RC, Cheng X. Superfamilie de proteine din domeniul SET: protein lizin metiltransferaze. Genom Biol. 2005;6:227.
33. Qian C, Zhou MM. Domeniul SET proteine lizin metiltransferaze: structură, specificitate și cataliză. Cell Mol Life Sci CMLS. 2006;63:2755–63.
34. Mai degrabă P, Dhayalan A, Murakami M, Zhang X, Tamas R, Jurkowska R, Komatsu Y, Shinkai Y, Cheng X, Jeltsch A. Protein lizin metiltransferaza G9a acționează asupra țintelor non-histone. Nat Chem Biol. 2008;4:344–6.
35. Tamas R. Investigarea proteinelor responsabile de stabilirea și recunoașterea modificărilor proeminente ale lizinei; 2014.
36. Gong CX, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Modificări post-translaționale ale proteinei tau în boala Alzheimer. J Transm. 2005;112:813–38.
37. Kontaxi C, Piccardo P, Gill AC. Modificări post-translaționale direcționate de lizină ale proteinei tau în boala Alzheimer și tauopatiile asociate. Front Mol Biosci. 2017;4:56.
38. Min SW, Chen X, Tracy TE, Li Y, Zhou Y, Wang C, Shirakawa K, Minami SS, Defensor E, Mok SA. Rolul critic al acetilării în neurodegenerarea mediată de tau și deficitele cognitive. Nat Med. 2015;21:1154–62.
39. Min SW, Cho SH, Zhou Y, Schroeder S, Haroutunian V, Seeley WW, Huang EJ, Shen Y, Masliah E, Mukherjee C. Acetilarea tau-ului inhibă degradarea acestuia și contribuie la tauopatie. Neuron. 2010;67:953–66.
40. Bichmann M, Oriol NP, Ercan-Herbst E, Schöndorf DC, Ramos BG, Schwaerzler V, Haberkant P, Gasparini L, Ehrnhoefer DE. Monometilarea lizinei mediată de SETD7-este abundentă pe Tau nuclear nehiperfosforilat. bioRxiv; 2020.
41. Morris M, Knudsen GM, Maeda S, Trinidad JC, Ioanoviciu A, Burlingame AL, Mucke L. Tau post-translational modifies in wild-type and human precursor protein protein soares transgenic. Nat Neurosci. 2015;18:1183–9.
42. Brandt R, Léger J, Lee G. Interacțiunea tau cu membrana plasmatică neuronală mediată de domeniul de proiecție amino-terminal al tau. J Cell Biol. 1995;131:1327–40.
43. Sultan A, Nesslany F, Violet M, Bégard S, Loyens A, Talahari S, Mansuroglu Z, Marzin D, Sergeant N, Humez S. Nuclear tau, a key player in neuronal DNA protection. J Biol Chem. 2011;286:4566–75.
44. Park SY, Ferreira A. Generarea unui fragment neurotoxic de 17 kDa: un mecanism alternativ prin care tau mediază neurodegenerarea indusă de amiloid. J Neurosci. 2005;25:5365–75.
45. Amadoro G, Ciotti MT, Costanzi M, Cestari V, Calissano P, Canu N. NMDA receptor mediates tau-induced neurotoxicity by calpain and ERK/MAPK activation. Proc Natl Acad Sci. 2006;103:2892–7.
46. Reinecke JB, DeVos SL, McGrath JP, Shepard AM, Goncharov DK, Tait DN, Fleming SR, Vincent MP, Steinhilb ML. Implicarea calpainei în toxicitatea mediată de tau in vivo. Plus unu. 2011;6:e23865.
47. Neal M, Richardson JR. Reglarea epigenetică a funcției astrocitelor în neuroinflamație și neurodegenerare. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2018;1864:432–43.
48. Mastroeni D, Grover A, Delvaux E, Whiteside C, Coleman PD, Rogers J. Epigenetic changes in Alzheimer's disease: decrements in DNA methylation. Neurobiol Îmbătrânire. 2010;31:2025–37.
49. Mastroeni D, McKee A, Grover A, Rogers J, Coleman PD. Diferențele epigenetice în neuronii corticali de la o pereche de gemeni monozigoți discordanți pentru boala Alzheimer. Plus unu. 2009;4:e6617.
50. Tulloch J, Leong L, Thomson Z, Chen S, Lee EG, Keene CD, Millard SP, Yu CE. Modificări epigenetice ale APOE specifice gliei în creierul bolii Alzheimer. Brain Res. 2018;1698:179–86.
51. Cheray M, Joseph B. Epigenetics control microglia plasticity. Neuroci cu celule frontale. 2018;12:243.
52. Das R, Chinnathambi S. Amorsarea microglială a prezentării antigenului și stimularea adaptivă în boala Alzheimer. Cell Mol Life Sci. 2019;6:1–14.
53. Mano T, Nagata K, Nonaka T, Tarutani A, Imamura T, Hashimoto T, Bannai T, Koshi-Mano K, Tsuchida T, Ohtomo R. Analiza metilomului specific neuronului relevă reglarea epigenetică și disfuncția BRCA1 legată de tau în Boala Alzheimer. Proc Natl Acad Sci. 2017;114:E9645–54.
54. Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M. Mecanisme epigenetice în bolile neurologice: gene, sindroame și terapii. Lancet Neurol. 2009;8:1056–72.
55. Jakovcevski M, Akbarian S. Mecanisme epigenetice în boala neurologică. Nat Med. 2012;18:1194–204.
56. Holliday R. Metilarea ADN-ului și mecanismele epigenetice. Biofizie celulară. 1989;15:15–20.
57. Fuks F. Metilarea ADN-ului și modificările histonelor: echipă pentru a reduce genele. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:490–5.
58. Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP. Insulele orfane CpG identifică numeroși promotori conservați în genomul mamiferelor. PLoS Genet. 2010;6:e1001134.
59. Murakami K, Kojima T, Sakaki Y. Evaluarea grupurilor de situsuri de legare a factorului de transcripție despre promotorul uman, insulele CpG și expresia genelor. BMC Genom. 2004;5:16.
60. Liu Y, Wang M, Marcora EM, Zhang B, Goate AM. Hipermetilarea ADN-ului promotor - implicații pentru boala Alzheimer. Neurosci Lett. 2019;711:134403.
61. Bradley-Whitman M, Lovell M. Modificări epigenetice în progresia bolii Alzheimer. Mech Aging Dev. 2013;134:486–95.
62. Fu Y, He C. Modificări ale acidului nucleic cu semnificație epigenetică. Curr Opin Chem Biol. 2012;16:516–24.
63. Kriaucionis S, Bird A. Metilarea ADN-ului și sindromul Rett. Hum Mol Genet. 2003;12:R221–7.
64. Woodcock D, Crowther P, Diver W. Majoritatea deoxicitidinelor metilate din ADN-ul uman nu se află în dinucleotida CpG. Biochem Biophys Res Commun. 1987;145:888–94.
65. Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T. Distribuția genomică și variația între eșantion a metilării non-CpG între tipurile de celule umane. PLoS Genet. 2011;7:e1002389.
66. Robertson KD. Metilarea ADN-ului și bolile umane. Nat Rev Genet. 2005;6:597–610.
67. Moore LD, Le T, Fan G. Metilarea ADN-ului și funcția sa de bază. Neuropsihofarmacologie. 2013;38:23–38.
68. Al-Mahdawi S, Virmouni SA, Pook MA. Biomarkeri epigenetici și diagnosticare. Amsterdam: Elsevier; 2016. p. 401–15.
69. Fedotova EY, Illarioshkin S. Metilarea ADN-ului în bolile neurodegenerative. Russ J Genet. 2019;55:271–7.
70. Bakulski KM, Dolinoy DC, Sartor MA, Paulson HL, Konen JR, Lieberman AP, Albin RL, Hu H, Rozek LS. Diferențele de metilare a ADN-ului la nivelul genomului între boala Alzheimer cu debut tardiv și controalele normale din punct de vedere cognitiv în cortexul frontal uman. J Alzheimer Dis. 2012;29:571–88.
71. Rao J, Keleshian V, Klein S, Rapoport S. Modificări epigenetice în cortexul frontal de la pacienții cu boala Alzheimer și tulburarea bipolară. Transl Psihiatrie. 2012;2:e132.
72. Coppieters N, Dragunow M. Epigenetica în boala Alzheimer: un accent pe modificările ADN. Curr Pharm Des. 2011;17:3398–412.
73. Li P, Marshall L, Oh G, Jakubowski JL, Groot D, He Y, Wang T, Petronis A, Labrie V. Epigenetic dysregulation of enhancers in neurons este asociat cu patologia bolii Alzheimer și simptomele cognitive. Nat Commun. 2019;10:1–14.
74. Pogribny IP, Beland FA. Hipometilarea ADN-ului în originea și patogenia bolilor umane. Cell Mol Life Sci. 2009;66:2249–61.
75. Fan G, Beard C, Chen RZ, Csankovszki G, Sun Y, Siniaia M, Biniszkiewicz D, Bates B, Lee PP, Kühn R. Hipometilarea ADN-ului perturbă funcția și supraviețuirea neuronilor SNC la animalele postnatale. J Neurosci. 2001;21:788–97.
76. ei N, McKenzie C, Garrett R, Baker M, Fox N, Isaacs GD. Amiloidul modifică starea de metilare a ADN-ului genelor de soartă celulară într-un model de boală Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2014;38:831–44.
77. Kandalepas PC, Sadleir KR, Eimer WA, Zhao J, Nicholson DA, Vassar R. Secretaza Alzheimer BACE1 se localizează la terminalele presinaptice normale și la terminalele presinaptice distrofice din jurul plăcilor de amiloid. Acta neuropathol. 2013;126:329–52.
78. Fischer A, Sananbenesi F, Wang X, Dobbin M, Tsai LH. Recuperarea învățării și a memoriei este asociată cu remodelarea cromatinei. Natură. 2007;447:178–82.
79. McShea A, Lee HG, Petersen RB, Casadesus G, Vincent I, Linford NJ, Funk JO, Shapiro RA, Smith MA. Reintrarea ciclului celular neuronal mediază schimbările de tipul bolii Alzheimer. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2007;1772:467–72.
80. Lee KY, Clark AW, Rosales JL, Chapman K, Fung T, Johnston RN. Activitate neuronală crescută asemănătoare kinazei Cdc2-în creierul bolii Alzheimer. Neurosci Res. 1999;34:21–9.
81. Sanchez-Mut JV, Heyn H, Vidal E, Moran S, Sayols S, Delgado-Morales R, Schultz MD, Ansoleaga B, Garcia-Esparcia P, Pons-Espinal M. Human DNA methylomes of neurodegenerative diseases prezintă modele epigenomice comune . Transl Psihiatrie. 2016;6:e718–e718.
82. Lu H, Liu X, Deng Y, Qing H. Metilarea ADN-ului, o mână în spatele bolilor neurodegenerative. Front Aging Neurosci. 2013;5:85.
83. Wen KX, Milic J, El-Khodor B, Dhana K, Nano J, Pulido T, Kraja B, Zaciragic A, Bramer WM, Troup J. Rolul metilării ADN-ului și modificărilor histonelor în bolile neurodegenerative: o revizuire sistematică. Plus unu. 2016;11:e0167201.
84. Sanchez-Mut JV, Aso E, Panayotis N, Lott I, Dierssen M, Rabano A, Urdinguio RG, Fernandez AF, Astudillo A, Martin-Subero JI. Harta de metilare a ADN-ului a creierului de șoarece și uman identifică genele țintă în boala Alzheimer. Creier. 2013;136:3018–27.
85. Bollati V, Galimberti D, Pergola L, Dalla Valle E, Barretta F, Cortini F, Scarpini E, Bertazzi P, Baccarelli A. DNA methylation in repetitive elements and Alzheimer disease. Comportamentul creierului Imun. 2011;25:1078–83.
86. Goldbaum O, Richter C. Neurobiologia bolii stresul proteolitic provoacă inducerea proteinei de șoc termic, ubiquitinarea tau și recrutarea ubiquitinei la agregatele tau-pozitive în oligodendrocite în cultură; 2004.
87. Kosik KS, Shimura H. Tau fosforilat și ciliopatiile neurodegenerative. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2005;1739:298–310.
88. Arnaud L, Robakis NK, Figueiredo-Pereira ME. Poate fi nevoie de inflamație, fosforilare și ubiquitinare pentru a „încurca în boala Alzheimer”. Neurodegener Dis. 2006;3:313–9.
89. Bancher C, Brunner C, Lassmann H, Budka H, Jellinger K, Wiche G, Seitelberger F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Wisniewski H. Acumularea de τ fosforilat anormal precede formarea de încurcături neurofibrilare în boala Alzheimer. Brain Res. 1989;477:90–9.
90. Bancher C, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Fried V, Smith H, Wisniewski H. Fosforilarea anormală a tau-ului precede ubiquitinarea în patologia neurofibrilară a bolii Alzheimer. Brain Res. 1991;539:11–8.
91. Yang XJ, Seto E. Acetilarea lizinei: diafonie codificată cu alte modificări posttranslaționale. Celula Mol. 2008;31:449–61.
92. Cook C, Carlomagno Y, Gendron TF, Dunmore J, Schefel K, Stetler C, Davis M, Dickson D, Jarpe M, DeTure M. Acetilarea motivelor KXGS în tau este un determinant critic în modularea agregării și clearance-ului tau. . Hum Mol Genet. 2014;23:104–16.
93. Dorval V, Fraser PE. Mic modificator de tip ubiquitin-like (SUMO) modificare a proteinelor desfășurate nativ tau și -synuclein. J Biol Chem. 2006;281:9919–24.
94. Luo HB, Xia YY, Shu XJ, Liu ZC, Feng Y, Liu XH, Yu G, Yin G, Xiong YS, Zeng K. SUMOilarea la K340 inhibă degradarea tau prin dereglarea fosforilării și ubiquitinării sale. Proc Natl Acad Sci. 2014;111:16586–91.
95. Finkelstein JD. Proprietățile de reglare metabolică ale S-adenosilmetioninei și S-adenosilhomocisteinei. Clin Chem Lab Med. 2007;45:1694–9.
96. Loenen W. Portland Press Ltd., 2006.
97. Obeid R, Herrmann W. Homocisteină și lipide: S-adenosil metionina ca intermediar cheie. FEBS Lett. 2009;583:1215–25.
98. Joseph J, Loscalzo J. Methoxistasis: integrarea rolurilor homocisteinei și acidului folic în patobiologia cardiovasculară. Nutrienți. 2013;5:3235–56.
99. Williams KT, Schalinske KL. Noi perspective asupra reglării grupului metil și a metabolismului homocisteinei. J Nutr. 2007;137:311–4.
100. Bottiglieri T, Hyland K, Reynolds EH. Potențialul clinic al ademetioninei (S-adenosilmetionina) în tulburările neurologice. Droguri. 1994;48:137–52.
101. Vaillant I, Paszkowski J. Rolul histonei și metilării ADN-ului în reglarea genelor. Curr Opin Plant Biol. 2007;10:528–33.
102. Razin A, Cedar H. Metilarea ADN-ului și expresia genelor. Microbiol Mol Biol Rev. 1991;55:451–8.
103. Miller AL. Metilarea, neurotransmițătorii și conexiunile antioxidante dintre folat și depresie. Alternative Med Rev. 2008;13:3.
104. Rosengarten H, Friedhof AJ. O revizuire a studiilor recente privind biosinteza și excreția halucinogenelor formate prin metilarea neurotransmițătorilor sau a substanțelor înrudite. Schizophr Bull. 1976;2:90.
105. Hirata F, Axelrod J. Metilarea fosfolipidelor și transmiterea semnalului biologic. Ştiinţă. 1980;209:1082–90.
106. Pascale R, Pirisi L, Daino L, Zanetti S, Satta A, Bartoli E, Feo F. Rolul metilării fosfatidiletanolaminei în sinteza fosfatidilcolinei de către hepatocite izolate de la șobolani cu deficit de colină. FEBS Lett. 1982;145:293–7.
107. Kim S, Lim IK, Park GH, Paik WK. Metilarea biologică a proteinei de bază a mielinei: enzimologie și semnificație biologică. Int J Biochem Cell Biol. 1997;29:743–51.
108. Zarazúa S, Ríos R, Delgado JM, Santoyo ME, Ortiz-Pérez D, JiménezCapdeville ME. Scăderea metilării argininei și modificări ale mielinei la șobolanii expuși la arsenic. Neurotoxicologie. 2010;31:94–100.
109. Planel E, Yasutake K, Fujita SC, Ishiguro K. Inhibarea proteinei fosfatazei 2A anulează inhibarea proteinei kinazei I/glicogen sintazei kinazei 3 și a kinazei 5 dependente de ciclină și are ca rezultat hiperfosforilarea tau în hipocampul șoarecelui înfometat. J Biol Chem. 2001;276:34298–306.
110. Vafai SB, Stock JB. Metilarea proteinei fosfatazei 2A: o legătură între creșterea homocisteinei plasmatice și boala Alzheimer. FEBS Lett. 2002;518:1–4.
111. Janssens V, Goris J. Protein phosphatase 2A: o familie foarte reglementată de serină/treonin fosfataze implicate în creșterea și semnalizarea celulelor. Biochem J. 2001;353:417–39.
112. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Lee G, Brandt R, Kamibayashi C, Kuret J, White CL, Mumby MC, Bloom GS. Interacțiuni moleculare între proteina fosfataza 2A, tau și microtubuli Implicații pentru reglarea fosforilării tau și dezvoltarea tauopatiilor. J Biol Chem. 1999;274:25490–8.
113. Tolstykh T, Lee J, Vafai S, Stock JB. Metilarea carboxil reglează fosfoprotein fosfataza 2A prin controlul asocierii subunităților B reglatoare. EMBO J. 2000;19:5682–91.
114. De La Haba G, Cantoni G. Sinteza enzimatică a S-adenosylL-homocysteine din adenozină și homocisteină. J Biol Chem. 1959;234:603–8.
115. Yi P, Melnyk S, Pogribna M, Pogribny IP, Hine RJ, James SJ. Creșterea homocisteinei plasmatice asociată cu creșteri paralele ale S-adenosilhomocisteinei plasmatice și hipometilării ADN-ului limfocitelor. J Biol Chem. 2000;275:29318–23.
116. Tchantchou F, Graves M, Ortiz D, Chan A, Rogers E, Shea T. S-adenosyl metionine: o conexiune între factorii de risc nutriționali și genetici pentru neurodegenerarea în boala Alzheimer. J Nutr Health Aging. 2006;10:541.
117. Bottiglieri T. Folat, vitamina B12 și S-adenosilmetionină. Clin psihiatric. 2013;36:1–13.
118. Sreckovic B, Sreckovic VD, Soldatovic I, Colak E, Sumarac-Dumanovic M, Janeski H, Janeski N, Gacic J, Mrdovic I. Homocisteina este un marker al sindromului metabolic și al aterosclerozei. Diabet Metab Sindr. 2017;11:179–82.
119. Schalinske KL, Smazal AL. Dezechilibrul homocisteinei: un marker metabolic patologic. Adv Nutr. 2012;3:755–62.
120. Chaava M, Tsh B, Tsh S. Homocisteina ca marker de risc al bolilor cardiovasculare. Știri Georgian Med. 2005;5:65–70.
121. Obeid R, Herrmann W. Mecanisme de neurotoxicitate a homocisteinei în bolile neurodegenerative cu referire specială la demență. FEBS Lett. 2006;580:2994–3005.
122. Herrmann W, Obeid R. Homocysteine: un biomarker în bolile neurodegenerative. Clin Chem Lab Med. 2011;49:435–41.
123. Lehmann M, Gottfried C, Regland B. Identificarea deficiențelor cognitive la vârstnici: homocisteina este un marker precoce. Dement Geriatr Cogn Disord. 1999;10:12.
124. Moretti R, Caruso P. Rolul controversat al homocisteinei în neurologie: de la laboratoare la practica clinică. Int J Mol Sci. 2019;20:231.
125. Hofman M. Ipoteza: hiperhomocisteinemia este un indicator al stresului oxidant. Ipoteze Med. 2011;77:1088–93.
126. Stühlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP. Homocisteina afectează calea sintazei oxidului nitric: rolul dimetilargininei asimetrice. Circulaţie. 2001;104:2569–75.
127. Morris MS. Homocisteină și boala Alzheimer. Lancet Neurol. 2003;2:425–8.
128. Leulliot N, Quevillon-Cheruel S, Sorel I, de La Sierra-Gallay IL, Collinet B, Graille M, Blondeau K, Bettache N, Poupon A, Janin J. Structure of protein phosphatase methyltransferase 1 (PPM1), a leucine carboxil metiltransferaza implicată în reglarea activității proteinei fosfatazei 2A. J Biol Chem. 2004;279:8351–8.
129. Wang JZ, Gong CX, Zaidi T, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Dephosphorylation of Alzheimer paired helical filaments by protein phosphatase-2A and- 2B. J Biol Chem. 1995;270:4854–60.
130. Kruman II, Kumaravel T, Lohani A, Pedersen WA, Cutler RG, Kruman Y, Haughey N, Lee J, Evans M, Mattson MP. Deficitul de acid folic și homocisteina afectează repararea ADN-ului în neuronii hipocampi și îi sensibilizează la toxicitatea amiloidului în modelele experimentale ale bolii Alzheimer. J Neurosci. 2002;22:1752–62.
131. Lemn IC. Contribuția și potențialul terapeutic al modificărilor epigenetice în boala Alzheimer. Neurosci frontali. 2018;12:649.
132. Wang Z, Yang D, Zhang X, Li T, Li J, Tang Y, Le W. Reglarea descendentă indusă de hipoxie a neprilizinei prin modificarea histonelor în neuronii corticali și hipocampali primari de șoarece. Plus unu. 2011;6:e19229.
133. Kubicek S, O'Sullivan RJ, August EM, Hickey ER, Zhang Q, Teodoro ML, Rea S, Mechtler K, Kowalski JA, Homon CA. Inversarea H3K9me2 de către un inhibitor cu molecule mici pentru histona metiltransferaza G9a. Celula Mol. 2007;25:473–81.
134. Sharma M, Dierkes T, Sajikumar S. Reglarea epigenetică prin complexul G9a/GLP ameliorează deficitele induse de beta-amiloid 1-42 în plasticitatea pe termen lung și etichetarea/captarea sinaptică în neuronii piramidali hipocampali. Celulă îmbătrânită. 2017;16:1062–72.
135. Neja SA. Demetilarea ADN-ului specifică locului ca o țintă potențială pentru terapia epigenetică a cancerului. Perspective epigenetice. 2020;13:2516865720964808.
136. Morrison LD, Smith DD, Kish SJ. Nivelurile creierului de S-adenosilmetionină sunt foarte scăzute în boala Alzheimer. J Neurochem. 1996;67:1328–31.
137. Linnebank M, Popp J, Smulders Y, Smith D, Semmler A, Farkas M, Kulic L, Cvetanovska G, Blom H, Stofel-Wagner B. S-adenozilmetionina este scăzută în lichidul cefalorahidian al pacienților cu boala Alzheimer. Neurodegener Dis. 2010;7:373–8.
138. Fuso A, Nicolia V, Cavallaro RA, Ricceri L, D'Anselmi F, Coluccia P, Calamandrei G, Scarpa S. Deprivarea de vitamina B induce hiperhomocisteinemia și S-adenosilhomocisteina cerebrală, epuizează S-adenosilmetionina cerebrală și crește PS1 și Expresia BACE și depunerea de amiloid la șoareci. Mol Cell Neurosci. 2008;37:731–46.
139. Cavallaro RA, Nicolia V, Fiorenza MT, Scarpa S, Fuso A. S-adenosilmetionina și superoxid dismutaza 1 contracarează sinergic progresia caracteristicilor bolii Alzheimer la șoarecii TgCRND8. Antioxidanți. 2017;6:76.
140. Shea TB, Chan A. S-adenosil metionină: un agent terapeutic natural eficient împotriva mai multor semne distinctive și factori de risc asociați cu boala Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2008;13:67–70.
141. Lee S, Lemere CA, Frost JL, Shea TB. Suplimentarea alimentară cu S-adenosil metionină a întârziat patologia amiloid și tau la șoarecii 3xTgAD. J Alzheimer Dis. 2012;28:423–31.
142. Berletch JB, Liu C, Love WK, Andrews LG, Katiyar SK, Tollefsbol TO. Mecanismele epigenetice și genetice contribuie la inhibarea telomerazei de către EGCG. J Cell Biochim. 2008;103:509–19.
143. Kato K, Long NK, Makita H, Toida M, Yamashita T, Hatakeyama D, Hara A, Mori H, Shibata T. Efectele polifenolului de ceai verde asupra stării de metilare a genei RECK și a invaziei celulelor canceroase în carcinomul bucal cu celule scuamoase celule. Br J Cancer. 2008;99:647–54.
144. Lee WJ, Shim JY, Zhu BT. Mecanisme de inhibare a ADN-metiltransferazelor de către catechinele de ceai și bioflavonoidele. Mol Pharmacol. 2005;68:1018–30.
145. Fang M, Chen D, Yang CS. Polifenolii dietetici pot afecta metilarea ADN-ului. J Nutr. 2007;137:223S-228S.
146. Mukherjee N, Kumar AP, Ghosh R. Metilarea ADN-ului și flavonoidele în cancerele genito-urinale. Curr Pharmacol Rep. 2015;1:1 12–20.
Abhishek Ankur Balmik1,2 și Subashchandrabose Chinnathambi1,2.
1. Grupul de Neurobiologie, Divizia de Științe Biochimice, CSIR-National Chemical Laboratory (CSIR-NCL), Dr. Homi Bhabha Road, 411008, Pune, India.
2. Academia de Cercetare Științifică și Inovatoare (AcSIR), Ghaziabad 201002, India.
