Receptorii microgliali de adenozină: de la precondiționare la modularea echilibrului M1/M2 în celulele activate Partea 2

3. Potențialul receptorilor de adenozină (AR) ca ținte terapeutice

După mai multe neplăceri în cursa pentru obținerea de noi medicamente care acționează asupra AR, există dovezi ale perspectivelor excelente pentru aprobarea utilizării umane a liganzilor acestor receptori. Timp de mulți ani, adenozina în sine a fost singurul medicament care vizează RA care a fost aprobat pentru uz uman. .

În ultimii ani, odată cu progresul și aplicarea continuă a tehnologiei, tot mai multe studii au arătat o legătură strânsă între tehnologia AR și memorie. Prin interacțiunea dintre lumea virtuală și cea reală, tehnologia AR poate stimula simțurile oamenilor, poate oferi informații intuitive și vii și poate îmbunătăți cunoștințele și înțelegerea oamenilor. În același timp, tehnologia AR poate oferi experiențe personalizate de învățare și formare, aducând noi oportunități pentru dezvoltarea intelectuală și educațională a oamenilor.

Multe studii și practici au confirmat legătura dintre tehnologia AR și memorie. De exemplu, în medicină și psihologie, cercetătorii au folosit tehnologia AR pentru a dezvolta multe programe de intervenție pentru afectarea memoriei și afectarea cognitivă. Aceste soluții se bazează pe teoriile neuroștiinței moderne și ale psihologiei cognitive, combinate cu avantajele tehnologiei AR, pentru a îmbunătăți memoria și abilitățile de învățare ale oamenilor printr-o varietate de metode și mijloace, cum ar fi antrenament virtual, medii reale simulate, reprezentări îmbunătățite etc. .

În plus, tehnologia AR poate fi aplicată și în domeniul educației și formării pentru a oferi studenților și profesioniștilor o experiență de învățare cuprinzătoare și personalizată. Folosind tehnologia AR, elevii pot interacționa cu obiecte sau scene într-un mediu virtual, cartografiind cunoștințele pe care le-au învățat în scene specifice și dobândind o înțelegere și o memorie mai profundă. În ceea ce privește formarea profesională, tehnologia AR poate oferi profesioniștilor o experiență de formare mai intuitivă și mai practică, ajutându-i să stăpânească și să aplice mai rapid abilitățile și cunoștințele necesare.

În concluzie, relația dintre tehnologia AR și memorie are perspective și potențial largi de aplicare. Tehnologia AR oferă oamenilor o experiență mai bună de învățare și formare și aduce mai multă distracție și gândire inovatoare. Cred că în dezvoltarea viitoare, tehnologia AR va continua să se extindă și să se îmbunătățească, aducând mai multe beneficii și rezultate educației, sănătății și vieții oamenilor. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche deserticola poate promova și creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a învățării și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, dezvoltarea disfuncției cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe Cunoaștere pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

În ciuda descoperirii timpurii a acțiunilor adenozinei în sistemul cardiovascular [78], din cunoștințele noastre, nu există medicamente legate de AR în linia de combatere a bolilor cardiovasculare.

Cu toate acestea, adenozina a salvat vieți în camera de urgență, deoarece transformă tahicardia paroxistică în ritm sinusal. Principala bază pentru propunerea acestei intervenții, efectuată numai în spitale, a fost munca efectuată în a doua jumătate a anilor cincizeci de diferite laboratoare. Datele din laboratorul lui Berna au permis brevetarea utilizării nucleozidei pentru combaterea tahicardiei [79–81].

Este intrigant de ce nu există medicamente noi care vizează receptorii de adenozină capabili să combată bolile de inimă, mai ales după ce s-a constatat că antagoniştii receptorului de adenozină A2A (A2AR), care sunt siguri, sunt eficienţi în inversarea manipulării anormale a calciului în celulele de la pacienţii cu fibrilaţie atrială [82-84] ], boala lipsită de medicamente eficiente. În general, antagoniştii AR sunt siguri.

Cei mai consumați (la nivel mondial) compuși psihoactivi sunt antagoniştii AR. Ne referim la metilxantine naturale, de exemplu, cofeina în cafea, teofilina în ceai și teobromina în cacao. Acele metilxantine sunt considerate în general sigure [76,85–87]. Au fost aprobate pentru uz uman; sunt prezente într-o varietate de medicamente OTC (over-the-counter) și unele terapii pentru boli respiratorii.

În plus, consumul de metilxantine scade riscul de a suferi de boli neurodegenerative, al căror principal factor de risc este vârsta [67,71,72,76,86,88,89].Antagoniştii A2AR au fost dezvoltaţi în paralel în diferite produse farmaceutice. companiilor.

Au fost concepute pentru a intra în creier și pentru a fi eficiente pentru boala Parkinson (PD), o boală neurodegenerativă care implică degenerarea neuronilor producători de dopamină din substanța neagră. Datorită funcționalității opuse dopamină-adenozină în striat, s-a emis ipoteza că acțiunea dopaminei la pacienții cu PD ar putea fi îmbunătățită dacă A2AR ar fi blocat [90-96].

Mai mult, experimentele pe modele animale au sugerat că blocarea A2AR oferă neuroprotecție, crescând astfel posibilitatea ca antagoniștii AR să întârzie progresia acestei boli neurodegenerative [74,75,97-107].

Au fost dezvoltați antagoniști A2AR foarte selectivi, iar în urmă cu câțiva ani, primul medicament din clasă a fost aprobat pentru terapia coadjuvantă în PD. A fost KW-6002, cunoscut și sub numele de istradefilina(PD) [108,109], care a fost aprobat pentru prima dată în Japonia (NouriastTM) și ani mai târziu, în SUA (NourianzTM).

Astfel de decizii ale organismelor de reglementare din două țări diferite și populate deschid calea pentru aprobarea liganzilor AR pentru o varietate de boli. Chiar și în cancer, există o mare speranță, deoarece antagoniștii AR îmbunătățesc eficacitatea imunoterapiilor [110-114].

4. Neuron vs Glia în Neurodegenerare

O întrebare fundamentală de abordat în domeniul neuroprotecției este dacă să ținți neuronii sau glia. În opinia noastră, neuronii au fost în centrul etapei pentru a explora și a testa intervenții neuroprotectoare pentru a încetini progresia bolilor neurodegenerative. Cu toate acestea, acțiunea directă asupra neuronilor este contestată de perspectivele slabe de supraviețuire ale neuronilor care au probleme și vor, mai devreme sau mai târziu, , a muri.

Blocarea unui presupus mecanism de moarte în neuroni poate să nu fie eficientă pentru neuronii senescenți sau disfuncționali [115]. Terapia celulară poate depăși probleme precum neuroprotecția constând în creșterea numărului de celule fără a afecta neapărat soarta neuronilor existenți.

Dimpotrivă, este îndoielnic că terapia genică cu vectori virali, care vizează infectarea neuronilor suferinzi, poate preveni neurodegenerarea: poate ajuta la reducerea simptomelor, dar nu există niciun motiv să credem că terapia genică poate crește durata de viață a unui neuron infectat. Neuronii necesită glia pentru a supraviețui și a menține funcționalitatea corespunzătoare. Celulele gliale ajută în mod canceros la accelerarea morții celulare, dar sunt eficiente în prevenirea sau întârzierea neuronaldeath [115].

Este bine cunoscut faptul că astroglia schimbă molecule reglatoare cu neuronii care furnizează și molecule necesare pentru producerea de energie. Interacțiunea neuron-microglia este mai puțin evidentă în condiții homeostatice. Cu toate acestea, aceste interacțiuni joacă un rol important în hipoxia/ischemia cerebrală și bolile neurologice asociate cu inflamația.

În plus, funcționalitatea microgliei este esențială în moartea fiziologică neuronală, care apare atât în ​​dezvoltarea sistemului nervos, cât și în viața umană. Interacțiunile neuron-microglia au două părți, una legată de îndepărtarea componentelor neuronale după moarte și cealaltă care vizează atât declanșarea, cât și oprirea inflamației.
În rezumat, glia pare o țintă mai bună decât neuronii pentru a oferi neuroprotecție. În conformitate cu titlul numărului special în care este inclus acest articol, vom aborda potențialul microgliei de a proteja neuronii și/sau de a oferi neuroprotecție prin manipularea adecvată a echilibrului fenotipic M1/M2 (vezi mai jos).

5. Microglia

Microglia este considerată parte a sistemului imunitar situat în SNC. Rolul lor este similar cu cel al macrofagelor din sânge, care se caracterizează prin două funcții, fagocitară și inflamatorie. Celulele microgliale au fost identificate de Pio del Rio Hortega, contemporan cu Santiago Ramón y Cajal [116–118]. Activarea microgliei a fost, timp de câțiva ani, considerată dăunătoare; celulele activate au fost descrise ca microglia reactive (vezi [119] pentru revizuire).

Acum se știe că aceste celule sunt importante pentru neuroprotecție și motivul este că există diferite fenotipuri rezultate din activarea microgliale [11]. Macrofagele sunt cheie în lupta împotriva unei varietăți de infecții de origine parazitară, fungică, bacteriană și virală.

Dintr-o stare de repaus, ei sunt supuși activării pentru a afișa un fenotip M1 sau proinflamator sau urmează o cale alternativă de activare care duce la așa-numitul fenotip M2, care participă la rezolvarea inflamației și la curățare.

Proprietățile celor două populații în contextul infecției bacteriene au fost descrise concis în [120]: „Pe baza unui număr limitat de markeri, macrofagele activate pot fi clasificate ca macrofage activate clasic (M1) care susțin activitatea microbicidă sau macrofage activate (M2) care nu sunt competente să elimine agenții patogeni”.

Ontogeneza și studiile anatomice au condus la i) recunoașterea microgliei ca celule rezidente în SNC, ii) recunoașterea faptului că aceste celule rezidente se pot activa și iii) leziunile majore pot duce la intrarea și activarea macrofagelor din sânge [121,122]. În condiții homeostatice, microglia sunt în repaus (M0). Orice stare dăunătoare are ca rezultat activarea celulară care, în mod analog macrofagelor, poate duce la diferite microglialfenotipuri. După cum s-a analizat în altă parte, principalele fenotipuri de activare sunt M1 și M2, deși M2, în funcție de funcția specifică și de markerii care sunt exprimați, pot fi subdivizați în 2a, 2b, 2c și 2d [18].GPCR-urile sunt implicate în reglarea polarizării microgliale.

Indicii importante legate de polarizarea microglială provin din studii detaliate despre modul în care neuropeptidele inhibă activarea microglială clasică, sugerând astfel că pot induce polarizarea M2. Acțiunile peptidei intestinale vasoactive (VIP) asupra reducerii producției microgliale de citokine proinflamatorii se datorează activării peptidei intestinale vasoactive. receptorii 1 și 2 (VPAC1 și VPAC2) [123,124]. Neuroprotecția prin VIP care acționează asupra receptorilor microgliali se poate datora producției de IL-4 și protecției celulelor stem/progenitoare neuronale hipocampale [125].

Căile angajate la activarea GPCR pot regla activarea și polarizarea microgliale. Cuplarea Gs și activarea căii PKA influențează activitatea transcripțională NFKB, inhibând astfel expresia genei chemokine. Exprimarea complexelor formate de proteina de legare a CREB (CBP) și NFKB poate fi reglată prin intermediul GPCR-urilor (Delgado, 2002). În consecință, GPCR-urile prin Gs/Gi, adică prin modificarea nivelurilor cAMP, modulează activarea microglială prin echilibrarea acțiunii acestor factori de transcripție ( Figura 1) [126,127].

Neuropeptidele care acționează prin Gs/cAMP/PKA inhibă MAPK4, influențează calea JNK și compoziția complexelor cJun/cFos și cJunB, reducând astfel expresia IFN-gamma, CD40, CXCL10 și iNOS [126,128]. Cu toate acestea, nu toți receptorii cuplati cu Gs din microglia mediază neuroprotecția, activarea receptorului de adenozină A2A crește expresia oxidului nitric în microglia [129], în timp ce receptorii canabinoizi mediază neuroprotecția, în ciuda faptului că sunt cuplati cu Gi.

Aceasta înseamnă că diferite căi influențează rezultatul final în ceea ce privește producția de mediatori proinflamatori sau antiinflamatori (Figura 2A). Ar fi foarte interesant să studiem variațiile cursului de timp în programul de activare a diferitelor căi. În concordanță cu diferențele în expresia/funcționalitatea proteinei în microglia pe parcursul inflamației, există GPCR exprimate la niveluri scăzute în microglia în repaus, dar supraexprimate la activare.

Receptorii A2 sunt un exemplu, ei abia sunt exprimați în microglia în repaus, dar sunt marcat suprareglați în plăcile microgliale din jur găsite la pacienții cu AD [130]. În mod interesant, receptorul de adenozină A1 este, de asemenea, reglat în sus în structurile neurodegenerative din AD și activarea sa modulează atât fosforilarea, cât și translocarea tau, precum și procesarea proteinei precursoare de amiloid [130].

Există un fel de controversă în jurul termenului de „neuroinflamație”, deoarece este îndoielnic că SNC devine inflamat. Mai mult, funcția microgliei activate în dezvoltarea SNC nu este considerată a duce la neuroinflamație.

Prin urmare, se sugerează ca neuroinflamația să fie înlocuită cu activarea microglială sau pseudoinflamația CNS 6]. Microglia se activează în dezvoltarea fiziologică/sănătoasă a SNC. Dacă moartea neuronală are loc (i) ocazional de-a lungul vieții umane și (ii) progresiv la indivizii de vârstă sănătoasă, este probabil ca microglia să fie activată.

Diverse stări patologice, inclusiv boli neurodegenerative, microglia sunt activate. Când ar trebui activarea microglială considerată inflamație? Ce se întâmplă dacă este nevoie de un anumit tip de activare microglială pentru supraviețuirea neuronală atât în ​​​​sănătate, cât și în boală? În plus, moartea neuronală necesită îndepărtarea acelor resturi prin activitatea fagocitară a microgliei activate.

Fără îndoială, supraproducția de citokine proinflamatorii atunci când există un dezechilibru în raportul M1/M2 poate duce la moarte neuronală în continuare. În rezumat, activarea microglială este un mecanism fiziologic care poate deveni periculos și potența anumite neuropatologii dacă înclinarea spre fenotipul M2 nu are loc în perioada corespunzătoare.

Deși expresia AR depinde de starea microgliei (repaus sau activată) și de fenotipul specific, s-a raportat că toate AR, cu excepția A2B, sunt exprimate în celulele de repaus. [131,132]. Expresia poate varia în funcție de locația microglială din creier. Receptorul A2B este probabil exprimat în celule deformate M1 și/sau M2.

A2BR este prezent în microglia primară din creierul anterior al șobolanului, iar activarea sa (celulele de repaus) angajează calea p38 MAPK pentru a induce eliberarea interleukinei(IL)-6 [133]. După o leziune excitotoxică în cortex sau striat, antagoniștii A2AR modulă diferențial astroglioza și activarea microgliei. În microglia activată la excitotoxicitatea indusă de acid quisqualica, antagoniştii A2AR inhibă expresia ciclooxigenazei-2(COX-2) ​​[134].

Pe de altă parte, excitotoxicitatea glutamatului activează receptorii glutamatului NMethyl-D-Aspartat (NMDA) exprimați în microglia și duce la eliberarea de citokine proinflamatorii [135]. Un cerc vicios care susține microglia M1 și moartea celulelor neuronale poate fi stabilit cu excepția cazului în care orice acțiune fiziologică este restabilită la homeostazie sau la orice intervenție farmacologică.

De exemplu, țintirea receptorilor de adenozină duce la deformarea M2. Funcția receptorului NMDA din microglia este crescută prin interacțiunile directe cu A2AR, crescând posibilitatea ca antagoniștii A2AR să fie neuroprotectori prin reducerea încărcăturii excitotoxice asociate cu bolile neurodegenerative [136].

For more information:1950477648nn@Gmail.com