Boala cu modificări minime secundară bolii grefă contra gazdă după transplantul alogenic de celule hematopoietice pentru sindromul mielodisplazic

Abstract

Boala cronică grefă contra gazdă (cGVHD) este o cauză principală a mortalității fără recădere la primitorii de transplant de celule hematopoietice alogene (HCT). În timp ce standardul actual de îngrijire este proactiv în detectarea cGVHD în plămâni, ficat și piele, cGVHD care implică rinichi este o cauză subrecunoscută și probabil subdiagnosticată a disfuncției renale post-HCT. Sindromul nefrotic (NS) este o complicație foarte rară a HCT care este postulată a fi o manifestare glomerulară a cGVHD. Aici, raportăm 2 cazuri de boală cu modificări minime post-HCT, probabil secundare cGVHD. În ambele cazuri, debutul NS a coincis cu diminuarea inhibitorilor de calcineurină, iar 1 pacient a fost diagnosticat anterior cu cGVHD la plămâni. Un pacient a fost tratat numai cu corticosteroizi, iar celălalt cu corticosteroizi și tacrolimus. În ambele cazuri s-a obținut o remisiune completă și susținută. Cazurile noastre ilustrează implicațiile asocierii dintre cGVHD și NS post-HCT pentru îngrijirea pacientului, inclusiv importanța obținerii unei biopsii renale pentru a stabili un diagnostic histopatologic precis și un tratament adecvat pentru ghidare.

Cuvinte cheie

Sindrom nefrotic · Boala cu modificări minime · Boala grefă contra gazdă · Biopsie renală · Transplant alogenic de celule hematopoietice.

Click aici pentru a cumpara suplimentul Cistanche

Introducere

Deși progresele în transplantul de celule hematopoietice (HCT) au îmbunătățit semnificativ rezultatele pentru pacienții cu sindrom mielodisplazic (MDS) și leucemie acută, HCT încă prezintă un risc substanțial pentru complicații grave posttransplant, inclusiv recădere, infecție oportunistă și boala grefă contra gazdă (GVHD). ). În timp ce standardul actual de îngrijire este proactiv în recunoașterea manifestărilor mai frecvente ale GVHD în plămâni, piele și ficat, prezentările atipice care implică alte sisteme de organe reprezintă o provocare mai mare de diagnostic. Un exemplu este GVHD a rinichilor, o manifestare extrem de rară și prost înțeleasă a GVHD. Datorită rarității cazurilor raportate, întreaga gamă de manifestări clinice potențiale rămâne de văzut și nu există un standard stabilit de îngrijire. Cu toate acestea, există dovezi care indică faptul că GVHD cronică (cGVHD) poate fi o cauză subdiagnosticată a disfuncției renale post-HCT.

Lista cauzelor potențiale pentru disfuncția renală la primitorii HCT este lungă și include hipovolemie, sepsis, sindrom de liză tumorală, nefrotoxicitate indusă de medicamente și GVHD. O cauză deosebit de rară, dar potențial letală a disfuncției renale la primitorii de HCT este sindromul nefrotic (NS). Printre pacienții cu NS post-HCT, nefropatia membranoasă (MN) și boala cu modificări minime (MCD) sunt de departe cele mai frecvent identificate subtipuri histopatologice; cu toate acestea, au fost publicate cazuri de glomerulonefrită membranoproliferativă, nefrită lupică de clasa III, glomeruloscleroză focală segmentară și nefropatie IgA [1–4]. Un număr tot mai mare de dovezi sugerează că multe cazuri de NS post-HCT pot reprezenta o manifestare glomerulară a cGVHD. Această afirmație este susținută de observația că peste 87 la sută din cazurile de NS post-HCT apar la pacienții cu cGVHD, împreună cu relația temporală bine descrisă dintre diminuarea medicamentelor imunosupresoare și debutul NS [5, 6]. Dovezi suplimentare au fost descoperite prin cercetarea științifică de bază în modelele murine ale cGVHD care arată modificări membranoase, leziuni mezangiale directe și depunerea complexului imun [7-9].

Mecanismul prin care cGVHD duce la dezvoltarea NS post-HCT este puțin înțeles și întreaga gamă de manifestări clinice potențiale rămâne de văzut. Datorită numărului redus de cazuri raportate, nu există un standard stabilit de îngrijire pentru primitorii HCT care prezintă semne și simptome de NS. Aici, prezentăm 2 cazuri de MCD post-HCT probabil secundare cGVHD a rinichiului.

Cistanche tubulosa

Raport de caz/Prezentare caz

Cazul 1

Un bărbat de 64-ani cu antecedente de tulburare a limfocitelor granulare mari cu celule T și gută a fost îndrumat la clinică pentru leucopenie cronică și noduli inelari recurenți de granulom pe trunchi, brațe și față. Biopsia măduvei osoase a evidențiat displazie ușoară eritroidă și megacariocitară cu un procent ușor crescut de blast (5 la sută) sugerând SMD cu un scor IPSS-R cu risc intermediar de 3,5. Pacientul a completat trei cicluri de azacitidină fără efecte adverse majore și, ulterior, a suferit HCT alogen cu intensitate redusă de la o donatoare de sex feminin, neînrudită, cu o incompatibilitate ABO minoră (O plus donator la A plus primitor). A primit profilaxie standard posttransplant GVDH cu tacrolimus și metotrexat.

La șaptezeci și trei de zile după transplant, pacientul a prezentat un istoric 1-săptămânal de slăbiciune generalizată, oboseală, dispnee, dureri abdominale nefocale și artralgii nespecifice, cele mai proeminente la genunchi și glezne. La scurt timp după aceea, el a avut un debut acut al stării mentale alterate și afazie, determinând CT și RMN ale creierului, care nu au arătat nicio dovadă de patologie intracraniană acută. Din cauza îngrijorării pentru encefalită, pacientul a fost tratat empiric cu cefepimă, azitromicină, aciclovir și ampicilină. Trei zile mai târziu, a dezvoltat insuficiență respiratorie acută hipoxică care, având în vedere starea sa imunocompromisă, a stârnit îngrijorare pentru pneumonia atipică; totuși, panourile de patogeni infecțioși au fost negative. În cele din urmă, o biopsie pulmonară a evidențiat o leziune alveolară difuză constând într-un sindrom pulmonar idiopatic în concordanță cu cGVHD. A fost tratat cu etanercept și steroizi în doze mari și a fost menținut cu tacrolimus până în ziua 211 posttransplant.

La 244 de zile după transplant, pacientul s-a prezentat la departamentul de urgență cu un istoric 1-săptămânal de dispnee, frisoane, anorexie, tuse, amețeală și oboseală. Analiza inițială a sângelui a fost remarcabilă pentru anemie profundă (hemoglobină 4,1 g/dL), numărul de reticulocite de 10 la sută, bilirubina seric totală de 3,3 g/dL și creatinina serică crescută de 2.0 mg/ dL, împreună cu sferocitoza pe frotiul de sânge periferic. Studiile de autoaglutinare și antiglobuline au fost efectuate din cauza îngrijorării pentru hemoliză, iar rezultatele au fost în concordanță cu sindromul de aglutinină la rece. Pacientul a răspuns bine la tratamentul cu corticosteroizi, IgIV și transfuzia a 2 unități de celule roșii din sânge, iar până în ziua externarii, hemoglobina sa a fost stabilă la 7,0 g/dL. După externare, a efectuat o reducere orală de prednison și a primit un total de patru doze de rituximab.

La 280 de zile după transplant, pacientul s-a prezentat din nou la departamentul de urgență cu hipertensiune arterială, oboseală și edem periferic care au fost inițial atribuite terapiei sale cu glucocorticoizi, dar a progresat rapid la NS sincer cu anasarcă, urină spumoasă, hipertensiune arterială în agravare și o {{1} }lb crestere in greutate. Studiile serice au evidențiat o creatinine de 3,3 mg/dL, azot ureic din sânge de 86 mg/dL și albumină seric de 2,2 g/dL. Studiile de urină au arătat proteinurie masivă cu un raport proteină/creatinină în urină spot de 26,13 g/g, jet hialin moderat și greutate specifică de 1,017. Ecografia renală a arătat o îngroșare difuză a peretelui vezicii urinare, o ecogenitate crescută fără hidronefroză și o prostată ușor mărită. A fost efectuată o biopsie de rinichi (Fig. 1), iar microscopia electronică a evidențiat ștergerea severă a proceselor podocitelor piciorului fără anomalii patologice în tubii proximali și capilarele peritubulare. Microscopia cu lumină a arătat glomeruli cu aspect normal și nicio dovadă de depunere a complexului imun la colorarea prin imunofluorescență, ceea ce a condus la un diagnostic de MCD.

Pacientul a fost tratat cu diureză și prednison oral 1 mg/kg și a reluat tratamentul cu tacrolimus cu ameliorare marcată a edemului său. Prednisonul a fost redus rapid în decurs de 3 luni, după preferința pacientului, iar tacrolimusul a fost continuat pentru un total de 9 luni. În decurs de 3 luni de la începerea tratamentului, raportul proteină din urină-creatinină a scăzut la<1 g/g. Kidney function continued to improve over the subsequent 6 months, reaching a new serum creatinine baseline of 1.6–1.9 mg/dL (estimated glomerular filtration rate 36–44 mL/ min/1.73 m2), consistent with chronic kidney disease stage III. Since the last office visit on day 680 posttransplant, the patient has experienced no further complications.

Pastile de Cistanche

Cazul 2

O femeie de 65-ani cu antecedente de hipertensiune arterială și palpitații cardiace a fost trimisă la clinică pentru evaluarea posibilului SMD descoperit pe o biopsie de măduvă osoasă efectuată ca parte a unui examen pentru anemie. O revizuire a biopsiei a evidențiat un procentaj crescut de blast (12 la sută) în concordanță cu subtipul MDS EB-2 cu un scor IPSS-R cu risc intermediar de 4. Pacientul a tolerat 6 cicluri de azacitidină fără efecte secundare majore și ulterior a suferit HCT alogen de condiționare cu intensitate redusă de la un donator compatibil, neînrudit, compatibil ABO (RA-/D plus A plus). Ea a primit profilaxie standard post-transplant GVHD cu ciclosporină și metotrexat. Cursul ei la spital a fost complicat de fibrilația atrială nou diagnosticată, care s-a rezolvat cu metoprolol și a fost externată cu profilaxie adecvată. Conicitatea ciclosporinei a fost începută în ziua 135 după transplant.

La 268 zile posttransplant, pacienta s-a prezentat la spital cu oligurie si anasarca. La momentul internării, ciclosporina ei a fost redusă la 25 mg o dată la două zile și era sub profilaxie cu TMP-SMX 160 mg de 3 ori pe săptămână. Laboratorul la internare s-a remarcat pentru creatinina serică crescută (6,0 mg/dL de la o valoare inițială de 1,0 mg/dL) și proteinurie masivă (raportul proteină din urină-creatinină 13,65 g/g). A fost efectuată o biopsie renală (Fig. 2), iar microscopia electronică a evidențiat ștergerea severă a proceselor podocitelor piciorului cu glomeruli cu aspect normal la microscopie cu lumină și fără depozite de complement sau imunoglobuline la imunofluorescență, în concordanță cu MCD.

Pacientul a fost supus hemodializă (HD) printr-un cateter HD temporar și a fost început cu tacrolimus 0,5 mg de două ori pe zi și metilprednisolon 1 g/kg/zi. Metilprednisolonul a fost continuat timp de 11 zile, iar tacrolimusul a fost întrerupt după 7 zile din cauza îngrijorării pentru recuperarea afectată a rinichilor în situația acută din cauza vasoconstricției induse de medicament. Un cateter de dializă tunelizat a fost plasat în așteptarea cerințelor HD pe termen lung. În cele din urmă, a fost externată de acasă cu prednison 60 mg pe zi, cu un plan de a suferi HD de 3 ori pe săptămână. În decurs de 1 săptămână de la externare, debitul de urină al pacientului și clearance-ul soluțiilor s-au îmbunătățit semnificativ, iar dializa a fost întreruptă după un total de 6 ședințe. O reducere completă a prednisonului a fost finalizată la 4 luni după externare, cu rezoluția proteinuriei nefrotice. Aproximativ, la 570 de zile posttransplant, nu a mai necesitat HD, iar creatinina ei serica este in prezent stabila la 1,1 mg/dL.

Herba Cistanche

Discuţie

Relația dintre cGVHD și NS are implicații semnificative pentru gestionarea NS post-HCT. Pilonul actual al tratamentului pentru MCD este monoterapia cu glucocorticoizi, care duce la remisie completă în 80-95% din cazurile de MCD la adulți [10]. În contrast, MCD post-HCT este frecvent rezistent la glucocorticoizi, cu o rată de răspuns de aproximativ 22% [9]. Restul pacienților necesită terapie combinată cu inhibitori de calcineurină, micofenolat de mofetil sau rituximab [11-15]. De asemenea, MN post-HCT tinde să fie rezistent la glucocorticoizi, cu rate de răspuns comparabile cu cele observate în MGN idiopatic, aproximativ 11 la sută [9]. În timp ce schemele de tratament pentru MCD și MN la primitorii HCT sunt similare, există diferențe semnificative în prognosticul acestor 2 entități. Într-o revizuire sistematică a 116 pacienți tratați pentru NS post-HCT, pacienții cu MCD s-au recuperat la o medie de 1,75 luni, în timp ce timpul median de recuperare pentru pacienții cu MN a fost de 7 luni. Rezultatele generale ale tratamentului au fost, de asemenea, diferite, cu remisiune completă atinsă la 81,3% dintre pacienții cu MCD și 59,1% dintre pacienții cu MN [9].

Având în vedere aceste diferențe de tratament și prognostic, biopsia renală este esențială pentru gestionarea primitorilor de HCT care prezintă proteinurie cu interval nefrotic. Cu toate acestea, primitorii de HCT sunt adesea complexi din punct de vedere medical, iar biopsia renală poate fi slab efectuată la această populație din cauza unui risc ridicat perceput de complicații, cum ar fi sângerare sau infecție. Biopsia renală trebuie luată în considerare la toți pacienții la care există o îngrijorare pentru NS post-HCT și, în mod ideal, ar trebui efectuată înainte de începerea terapiei imunosupresoare ori de câte ori este posibil. La pacienții cu o contraindicație clară la biopsie, trebuie luat în considerare un studiu empiric cu corticosteroizi. Cu toate acestea, având în vedere probabilitatea mare de apariție a bolii rezistente la corticosteroizi, clinicienii ar trebui să mențină un prag scăzut pentru începerea unor agenți imunosupresori suplimentari. Beyar-Katz şi colab. [9] au propus tratamentul empiric cu corticosteroizi, monitorizarea atentă și reevaluarea proteinuriei la 12-16 săptămâni pentru a determina necesitatea unor imunosupresoare suplimentare, deși nu au existat studii care să investigheze eficacitatea acestei abordări. Mai mult, în ciuda rolului imunosupresiei pe termen lung în respingerea organelor solide a rinichiului, există informații insuficiente în literatura de specialitate care să detalieze cea mai optimă profilaxie pentru GVHD a rinichiului sau metode eficiente pentru tratamentul pe termen lung al cGVHD a rinichiului.

Cistanche capsule

Aici, am descris 2 cazuri de MCD post-HCT favorizate a fi cauzate de cGVHD a rinichiului. În ambele cazuri, debutul NS a coincis cu diminuarea inhibitorilor de calcineurină, ridicând suspiciunea pentru GVHD ca cauză de bază. Biopsia a fost obținută la scurt timp după apariția simptomelor, permițând un diagnostic în timp util al MCD. Ambii pacienți au început să ia corticosteroizi și tacrolimus, deși tacrolimus a fost întrerupt după o săptămână la pacientul 2 și ambii pacienți au avut un răspuns excelent cu remisie susținută după tratament. Aceste cazuri evidențiază importanța conexiunii dintre cGVHD și NS și implicațiile acesteia pentru îngrijirea pacientului. Clinicienii ar trebui să fie conștienți de faptul că cGVHD este prezent la majoritatea pacienților cu NS post-HCT, marea majoritate dintre aceștia vor necesita o imunosupresie suplimentară dincolo de monoterapia cu glucocorticoizi. În plus, biopsia renală nu trebuie amânată decât dacă este necesar, deoarece este esențială pentru asigurarea unui diagnostic precis, a unui tratament adecvat și a unui rezultat mai favorabil.

Referințe 

1 Fraile P, Pilar F, Vazquez L, Lourdes V, Caballero D, Dolores C, et al. Boala cronică grefă contra gazdă a rinichilor la pacienții cu transplant alogen de celule stem hematopoietice. Eur J Haematol. 2013 Aug;91(2):129–34.

2 Kim JY, Lee MY, Kim B, Park CW, Chang YS, Chung S. Glomerulonefrita membranoproliferativă după transplantul de celule stem hematopoietice alogene. Clin Exp Nephrol. 2010 Dec;14(6):630–2.

3 Hu SL, Colvin GA, Rifai A, SuzukiH, Novak J, Esparza A, et al. Glomerulonefrită după transplant de celule hematopoietice: nefropatie IgA cu excreție crescută a IgA1 cu deficit de galactoză. Transplant Nephrol Dial. 2010 mai;25(5):1708–13.

4 Hingorani S. Complicații renale ale transplantului de celule hematopoietice. N Engl J Med. 9 iunie 2016;374(23): 2256–67.

5 Brukamp K, Doyle AM, Bloom RD, Bunin N, Tomaszewski JE, Cizman B. Sindrom nefrotic după transplantul de celule hematopoietice: leziunile glomerulare reprezintă boala grefă-versus-gazdă renală? Clin J Am Soc Nephrol. 2006 iulie;1(4):685–94.

6 Srinivasan R, Balow JE, Sabnis S, Lundqvist A, Igarashi T, Takahashi Y, et al. Sindromul nefrotic: o complicație mediată imună subrecunoscută a transplantului de celule hematopoietice alogene non-mieloablative. Br J Haematol. 2005 Oct;131(1):74–9.

7 Padhi P, Muchayi T, Teske E, Kuperman M, Barrantes F. Boala de schimbare minimă după transplantul de celule stem hematopoietice: o manifestare a bolii cronice grefă-versus-gazdă. J Onco-Nephrol. 1 februarie 2020;4(1–2):37–40.

8 Chu YW, Gress RE. Modele murine ale bolii cronice grefă contra gazdă: perspective și probleme nerezolvate. Transplant de măduvă sanguină Biol. 2008 Apr;14(4):365–78.

9 Beyar-Katz O, Davila EK, Zuckerman T, Fineman R, Haddad N, Okasha D, et al. Sindromul nefrotic adult după transplantul de celule stem hematopoietice: patologia renală este cel mai bun predictor al răspunsului la terapie. Transplant de măduvă sanguină Biol. 2016 iunie;22(6):975–81.

10 Colattur SN, Korbet SM. Rezultatul pe termen lung al bolii cu modificări minime idiopatice la adulți. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2000 septembrie;11(3):334–44.

11 Mak SK, Short CD, Mallick NP. Rezultatul pe termen lung al nefropatiei cu modificări minime la adulți. Transplant Nephrol Dial. 1996 nov;11(11):2192–201.

12 Black DA, Rose G, Brewer DB. Studiu controlat al prednisonului la pacienții adulți cu sindrom nefrotic. Br Med J. 1970 Aug 22;3(5720):421–6.

13 Nolasco F, Cameron JS, Heywood EF, Hicks J, Ogg C, Williams DG. Sindromul nefrotic cu modificări minime la adulți: o urmărire pe termen lung. Rinichi Int. 1986 iunie;29(6):1215–23.

14 Rao PS. Sindromul nefrotic la pacienții cu transplant de celule stem din sângele periferic. Am J Rinichi Dis. 2005 apr; 45(4):780–5.

15 Dhakal B, Singavi A, Cohen EP, Dangal M, Palmer J, Dall A, et al. GVHD cronică și sindromul nefrotic cu debut concomitent la primitorii de transplant alogenic. Incidența, modelul și rezultatele terapeutice. Transplant de măduvă osoasă. 2015 Mar;50(3):449–51.

Omar Elghawy 1, John S. Wang 1, Alexander C. Hafey 1, Amand 1, D. Renaghan 2 Rachel M. Whitehair 3, Tamila L. Kindwall-Keller 4,

1 School of Medicine, University of Virginia, Charlottesville, VA, SUA;

2 Divizia de Nefrologie, Universitatea Virginia, Charlottesville, VA, SUA;

3 Departamentul de Patologie, Universitatea Virginia, Charlottesville, VA, SUA;

4 Divizia de Hematologie și Oncologie, Universitatea Virginia, Charlottesville, VA, SUA