Nefrotoxicitatea inhibitorilor punctului de control imun: o analiză a disproporționalității din 2013 până în 2020

Rezultate

Analiza descriptivă

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) a fost mai mare decât cea a persoanelor care nu sunt în vârstă (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofNefrotoxicitate legată de ICI.

Tabelul 2 prezintă caracteristicile clinice ale pacienților cutoxicitate renalăfolosind ICI și orice alte medicamente. Sunt afișate numărul și procentul. *Valoare lipsă în baza de date FAERS. AE, evenimente adverse; IC025, capătul inferior al intervalului de încredere de 95% al ​​IC; ROR025, limita inferioară a intervalului de încredere de 95% al ​​ROR; celule goale; nu sunt suficiente date pentru a calcula.

CLICK AICI PENTRU A OBȚINE EXTRACT DE CISTANCHE ORGANIC NATURAL CU 25% ECHINACOSIDE ȘI 9% ACTEOSIDE PENTRU FUNCȚIA RENICALE

Serviciul de asistență al Wecistanche-Cel mai mare exportator de cistanche din China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Cumpărați pentru mai multe detalii despre specificații:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Cu toate acestea, s-au observat diferențe în diferite efecte adverse nefrotoxice specifice în toate regimurile ICI. Dintre toate raportările de reacții adverse de nefrotoxicitate, insuficiență renală acută (2.404, 33,37%), insuficiență renală (1.128, 15,66%), insuficiență renală (778, 10,8%), nefrită tubulointerstițială (617, 8,56%) (350%), nefrită 4.86%) și tulburarea renală (299, 4,15%) au fost cele mai frecvent raportate (Tabelul 5). Aceste rapoarte reprezintă 77,47% din toate rapoartele. Celelalte raportări de EA de nefrotoxicitate sunt considerate rare.

Spectrul nefrotoxicității EI diferă în regimurile de imunoterapie. În general, ICI au fost greu asociate cu EA renale.

Când s-au efectuat analize suplimentare, a existat o diferență semnificativă între efectele adverse legate de nefrotoxicitate și atezolizumab în total (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), dar nu și alte ICI (Tabelul 6). Unsprezece termeni preferați (PT) au fost asociați semnificativ cu tratamentul cu atezolizumab, variind de la fonfrenită (ROR025=1.20, IC025=0.07) până la glomerulonefrită cronică (ROR{025=51,95, IC{ {13}}.17). Nivolumab a avut cel mai larg spectru de efecte adverse renale, cu 26 de PT detectate ca semnale, variind de la anurie (ROR025=1,02, IC{025=-0,03) până la nefrită autoimună (ROR{025=29,03). , IC025=3.46). Douăzeci și unu de PT au fost asociate semnificativ cu tratamentul cu pembrolizumab, variind de la necroza tubulară renală (ROR025=1.06, IC{025=0.04) până la tulburarea renală mediată imun (ROR025=185.22). , IC025=1.69). Nouă PT au fost asociate semnificativ cu tratamentul cu ipilimumab, variind de la sindromul nefrotic (ROR025=1.08, IC{025=-0.04) până la nefrita autoimună (ROR{025=72.67, IC{{{42} }.77). Pentru durvalumab, au fost detectate 7 semnale de disproporționalitate, variind de la microangiopatia biotică (ROR025= 1.97, IC{025=0.77) până la nefrită autoimună (ROR{025=18.27, IC{{51} }.72). Un număr mic din celelalte semnale au fost raportate. S-au găsit însă niște semnale foarte puternice. Avelumab a fost mult mai puternic asociat cu pielonefrita (ROR025=5.27, IC{025=1.17). Cemiplimab a fost mult mai puternic asociat cu nefrita autoimună (ROR025=375.35, IC{025=0.83) și cu respingerea transplantului de rinichi (ROR{025=13.22, IC{025=0.20) . Tremelimumab a fost mult mai puternic asociat cu nefrita (ROR025=27.90, IC{025=2.83), etc (Figurile 1 și 2).

Discuţie

Analizele statistice sunt instrumente utile

Tabelul 6 prezintă informațiile privind numărul total și specific de ICI în tabele de urgență 2*2 și rezultatele calculelor prin analiza de disproporționalitate. Fontul va fi aldine dacă ROR025 este mai mare de 1 sau IC025 este mai mare de 0. (a) Numărul de înregistrări cu AE renale raportate pentru ICI. (b) Numărul de înregistrări cu orice alte AE raportate pentru ICI. (c) Numărul de înregistrări cu orice AE la rinichi pentru alte medicamente. (d) Numărul de înregistrări raportate de alte AE pentru alte medicamente. ROR, raportarea cotelor; ROR025, capătul inferior al intervalului de încredere de 95% al ​​ROR; IC, componentă informațională; IC025, capătul inferior al intervalului de încredere de 95% al ​​IC.

pentru a ajuta la detectarea semnalului în sistemele de raportare spontană. Într-un studiu anterior, ROR a fost selectat ca algoritm de analiză a naționalității necorespunzătoare pentru a caracteriza spectrul, frecvența și caracteristicile clinice ale evenimentelor adverse legate de ICI (Raschi et al. 2019). Cu toate acestea, nicio abordare individuală pentru detectarea semnalelor nu este adecvată și utilizarea concomitentă a altor metode este esențială (van Puijenbroek et al. 2002). Prin urmare, în acest studiu sunt utilizate două metode, ROR și BCPNN. Trebuie să acordați atenție selecției intervalelor de timp. Într-un studiu anterior, disproporționalitatea și analiza bayesiană au fost utilizate în extragerea datelor pentru a verifica efectele adverse renale suspectate după administrarea diferitelor ICI, pe baza FAERS din ianuarie 2004 până în septembrie 2019 (Chen et al. 2020). Cu toate acestea, piața relativ mai mare a ICI, ipilimumab, a fost listată în 2011. Datele redundante cresc rezultatele analizei în erori de probabilitate. Studiul nostru este un studiu de farmacovigilență privind toxicitățile neph asociate ICI, bazat pe mai mult de 50 de milioane de înregistrări în perioada corespunzătoare. Acest lucru face concluzia noastră mai stabilă în comparație cu cele din alte studii.

Majoritatea studiilor clinice cu ICI au evaluat alte efecte clinice decât AE și au doar o scurtă descriere succintă a acestor AE severe sau chiar fatale. Din cunoștințele noastre, acest studiu este cea mai sistematică și cuprinzătoare colecție până de curând pentru a compara asocierile efectelor adverse renale după diferite ICI în practica reală, bazată pe baza de date de farmacovigilență FAERS. Cercetări anterioare arată că ICI-urile pot crește riscul de toxicități ale sistemului de organe, cum ar fi toxicitatea endocrină, hematologică, urechii și labirintului (Zhai și colab. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). Nefrotoxicitatea este rară. Reprezentând 2,47% dintre toate înregistrările ICI cu cele mai recente date de la 1 ianuarie 2013 până la 30 iunie 2020.

Nefrotoxicitate bazată pe sex

În mod remarcabil, în comparație cu pacienții de sex masculin, reacțiile adverse nefrotoxice au fost raportate mai mult decât cele raportate în rândul pacienților de sex feminin (63,66% față de 29,96%). Rezultatul reflectă faptul că bărbații reprezintă o populație cu risc ridicat de reacții adverse nefrotoxice după tratamentul cu medicamente ICI. De asemenea, cercetările anterioare au confirmat acest lucru (Chen et al. 2020). Motivul diferenței de frecvență a nefrotoxicității între bărbați și femei poate fi legat de nivelul hormonilor sexuali. Hormonii masculini exercită un efect dăunător în ceea ce privește creșterea stresului oxidativ, activarea sistemului renină-angiotensină și agravarea fibrozei în rinichiul afectat, dar hormonii feminini exercită un efect renoprotector (Valdivielso et al. 2019). Prin urmare, aplicarea clinică a medicamentelor ICI ar trebui să se concentreze pe apariția nefrotoxicității la pacienții de sex masculin.

Asocierea nefrotoxicității totale în utilizarea totală a ICI

Rinichiul este un organ vital pentru producția de urină, reglarea electroliților și a apei și homeostazia nutrienților și metaboliților din organism (Liu et al. 2019). Medicamentele sunt o cauză relativ frecventă a leziunilor renale (Markowitz și Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino și colab. 2007; Izzedine și colab. 2009; Moffett și Goldstein 2011; Hoste și colab. 2015). Nefrotoxicitatea indusă de medicamente este mai frecventă la pacienții spitalizați, în special la pacienții de terapie intensivă (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett și Goldstein 2011; Hoste și colab. 2015) și este afectată de potențialul nefrotoxic inerent al medicamentul, caracteristicile care stau la baza pacientului care sporesc riscul de leziuni renale și metabolismul și excreția de către rinichi a agentului potențial ofensator (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz și Perazella 2005). Grupul martor poate exprima o proporție mai mare de toxicitate renală. De asemenea, înregistrările ICI pot exprima prea multe alte toxicități ale sistemului de organe, ceea ce poate duce la exprimarea unei asocieri semnificative între AE renale și ICI.

Nefrotoxicitate și atezolizumab

Rinichiul este compus din glomeruli și tubuli. Nu este evidentă nicio tendință de toxicitate a fiecărei părți în grupul cu atezolizumab (Tabelul 7), care ar putea fi atribuită mecanismului acestui medicament. Atezolizumab este un anticorp IgG1 monoclonal umanizat care se leagă selectiv de PD-L1 și previne interacțiunea acestuia cu PD-1 și B7.1 în timp ce scutește interacțiunea dintre PD-L2 și PD-1. Într-o oarecare măsură, atezolizumab poate avea o apetență mai mare a receptorilor PD-L1 care sunt împrăștiați pe rinichi, ceea ce ar trebui confirmat de mai multe studii empirice.

Nefrotoxicitate și ICI dovedite

Rezultatele arată că leziunea renală acută, nefropatia IgA și nefrita arată o diferență semnificativă cu ICI parțiale, iar unele dintre aceste semnale au fost mai puternice decât altele (Fig. 2). Acest lucru poate fi legat de mecanismul ICI-urilor. CTLA-4 este o parte a familiei de imunoglobuline B7:CD28 găsite pe suprafața celulelor T și transmite un semnal inhibitor celulei T. PD-1 este exprimat pe celulele T și se leagă de liganzii săi PD-L1 și PD-L2 care sunt exprimați în celulele canceroase și alte celule imune. Anticorpii împotriva PD-1, cum ar fi nivolumab, pembrolizumab și palivizumab, sau PD-L1, cum ar fi MEDI4736 și MPDL3280A, cresc răspunsul celulelor T anti-tumorale prin blocarea interacțiunii dintre PD1 și PD-L1 pentru a preveni T -inactivarea celulelor (Curran et al. 2010). Leziunile renale acute, nefropatia IgA și nefrita sunt boli complexe cu multe subtipuri și există multe cauze ale bolii (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Cercetările anterioare nu au putut detalia mecanismul patologic. Dar ceea ce este cert este că modificările sistemului imunitar vor afecta alte țesuturi, ceea ce este în concordanță cu caracteristicile corpului uman.

Nefrită autoimună și ICI

Rezultatele arată că nefrita autoimună și o varietate de medicamente sunt legate, inclusiv atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR{025=375.35, IC{{ 6}},83), ipilimumab (ROR025=72,67, IC025=3,77), durvalumab (ROR{025=18,27, IC{025=0,72), nivolumab (ROR025=29.03, IC{025=3.46) și pembrolizumab (ROR{025=38.15, IC{025=3.21). Nu a fost menționat în studiile anterioare. Boala de nefrită autoimună este o boală cauzată de un sistem autoimun afectat. Mecanismul medicinal menționat mai sus al ICI este foarte relevant pentru nefrita autoimună. Prin urmare, personalul medical trebuie să acorde atenție stării fizice a acestor pacienți în uz clinic.

Concluzie

Acest studiu a evaluat în mod cuprinzător asocierea dintre ICI și potențialele nefrotoxicități din practica din lumea reală. În general, nu a fost detectată nicio asociere semnificativă între ICI și AE renale, în timp ce a existat o diferență semnificativă între AE legate de nefrotoxicitate și atezolizumab în total. Și nefrotoxicitățile specifice clasei au fost detectate în mai multe strategii de imunoterapie ICI. Rezultatele parțiale au fost în concordanță cu literatura anterioară. Rezultatele arată că leziunea renală acută, nefropatia IgA și nefrita arată o diferență semnificativă cu ICI parțiale. În același timp, au apărut și descoperiri. Nefrita autoimună și o varietate de medicamente sunt legate, inclusiv atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab și pembrolizumab. În aplicarea clinică a ICI, trebuie acordată atenție pacienților, în special bărbaților și pacienților vârstnici, culeziuni renale acute, nefrită, nefrită autoimună, șialtele nefrotoxiceAE. AE asociate de nefrotoxicitate trebuie să fie reamintite de către clinicieni.

MulțumiriAcest studiu a fost finanțat de Fundația Națională de Științe Naturale din China (81303315) și Fundația de Științe Naturale din Provincia Liaoning (20180550342).

Conflict de intereseAutorii nu declară niciun conflict de interese

Referințe

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) Efecte adverse renale în urma utilizării diferitelor regimuri de inhibitori ai punctelor de control imun: o farmacoepidemiologie reală studiul datelor de supraveghere post-comercializare.

Cancer Med.,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Raalto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS și colab. (2016) Caracteristicile clinicopatologice ale leziunii renale acute asociate cu inhibitorii punctelor de control imune.Rinichi Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) Blocarea combinată PD-1 și CTLA{-4 extinde celulele T infiltrante și reduce celulele T și mieloide reglatoare din tumorile melanomului B16 .Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A.,

Peters, S., Syrigos, K., et al. (2019) Nivolumab plus ipilimumab în cancerul pulmonar avansat fără celule mici.N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015) Epidemiologia leziunii renale acute la pacienții în stare critică: studiul multinațional AKI-EPI.

Terapie Intensivă Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Toxicități urechi și labirint induse de inhibitorii punctelor de control imunitare: o analiză a disproporționalității din 2014 până în 2019.Imunoterapie, 12, 531-540.