Semnăturile neuronale ale codificării memoriei în schizofrenie sunt modulate de tratamentul antipsihotic

Pentru mai multe informatii:ali.ma@wecistanche.com

Abstract

Nu există un tratament farmacologic pentru a remedia afectarea cognitivă în schizofrenie (SZ). Este imperativ să se caracterizeze patologiile subiacente ale procesării memoriei pentru a dezvolta în mod eficient noi tratamente.

În acest studiu longitudinal, am combinat fMRI în timpul unei sarcini de codificare a memoriei cu spectroscopie MR de protoni pentru a măsura glutamatul hipocampal plus glutamina (Glx). Șaptesprezece SZ au fost scanate în timp ce nu erau medicate și după 6 săptămâni de tratament cu risperidonă și au fost comparate cu un grup de controale sănătoase (HC) comparate scanate la 6 săptămâni distanță.

Click pentru Cistanche beneficii și efecte secundare pentru memorie

Pacienții nemedicați au prezentat un răspuns redus dependent de nivelul de oxigen din sânge (BOLD) în mai multe regiuni, inclusiv hipocampus, și un răspuns BOLD mai mare în regiunile rețelei de mod implicit (DMN) în timpul codificării corecte a memoriei. Contraste post-hoc de la interacțiunile semnificative grup-cu-timp au indicat un răspuns BOLD redus al hipocampului la momentul inițial, cu o creștere ulterioară după tratament. Hipocampal Glx nu a fost diferit între grupuri la momentul inițial, dar în săptămâna 6, hipocampal Glx a fost semnificativ mai mic în SZ comparativ cu HC. În cele din urmă, în SZ fără medicamente, Glx hipocampal mai mare a prezis o dezactivare mai mică a răspunsului BOLD în regiunile DMN.

Utilizarea a două modalități de imagistică a creierului ne-a permis să investigăm simultan diferite mecanisme implicate în disfuncția de codificare a memoriei în schizofrenie. Patologia hipocampului în timpul codificării memoriei provine din scăderea recrutării hipocampului și dezactivarea defectuoasă a DMN, iar recrutarea hipocampului în timpul codificării poate fi modulată prin tratament antipsihotic. Glx ridicat la pacienții nemedicați a prezis o dezactivare mai mică a DMN; aceste rezultate sugerează un mecanism prin care se realizează dezactivarea defectuoasă a DMN, un semn distinctiv al constatărilor patologice în SZ.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*

1 Departamentul de Psihiatrie și Neurobiologie Comportamentală, Universitatea din Alabama din Birmingham

2Departamentul de Neurologie, Universitatea din Alabama din Birmingham

Cuvinte cheie:

codificare; recuperare; hipocampus; rețea în mod implicit (DMN); glutamat; tratament antipsihotic; RMN funcțional; spectroscopie de rezonanță magnetică (MRS)

Introducere

Aproximativ 75-85% dintre pacienții cu schizofrenie prezintă deficiențe cognitive cu deficite selective de învățare și memorie (1). Important este că deficiențele memoriei episodice nu sunt explicate exclusiv prin deficiențe generale ale IQ sau funcționarea executivă (2). Recent, o combinație de tehnici de imagistică cerebrală a devenit o practică comună în cercetare pentru a profita de informațiile încrucișate și pentru a îmbunătăți identificarea semnăturilor patologice ale bolilor (3). Corelațiile neuronale ale procesării memoriei episodice la pacienții cu schizofrenie (SZ) pot fi studiate folosind paradigme comportamentale adecvate împreună cu imagistica prin rezonanță magnetică funcțională (fMRI) (4, 5). Spectroscopia de rezonanță magnetică a protonilor (1H-MRS) permite măsurarea in vivo a metaboliților creierului, cum ar fi glutamatul, un aminoacid implicat în neurotransmisia excitatoare (6) și metabolismul (7, 8). Având în vedere rolul glutamatului ca principal neurotransmițător excitator implicat în cogniție (9) și rolul hipocampului în procesele de învățare și memorie, măsurarea glutamatului în hipocamp ar putea oferi o perspectivă asupra patologiei deficiențelor de învățare și memorie în SZ. Este important că mai multe grupuri au raportat acum niveluri crescute de glutamat în SZ naiv sau nemedicamentat în diferite regiuni ale creierului (10, 11), inclusiv în hipocamp (12).

Dovezile cumulate indică faptul că deficitele de memorie în SZ ar putea fi legate de deficiențe în codificarea intenționată (13, 14). Studiile anterioare au arătat o relație pozitivă între succesul codificării și răspunsul dependent de nivelul de oxigen din sângele hipocampului (BOLD), indicând rolul hipocampusului în integrarea informațiilor din diferite regiuni corticale (15-17). S-a demonstrat că activarea hipocampului și a girusului parahipocampic în timpul codificării este predictivă pentru succesul ulterioare a recuperării (18, 19). Mai multe studii de neuroimagistică au raportat anomalii ale semnalului BOLD în hipocamp și girus parahipocampal atât în ​​SZ (20) cât și la rudele neafectate (21-24). Cu toate acestea, aceste studii au produs constatări discrepante, demonstrând atât răspunsul BOLD crescut, cât și scăderea în SZ în timpul sarcinilor de memorie (25).

Suprimarea regiunilor de rețea în mod implicit (DMN) în timpul codificării memoriei joacă un rol important în obținerea performanței optime a memoriei (26). DMN este suprimat în timpul solicitărilor cognitive, dar este angajat în timpul repausului (27). În SZ, hiperactivarea DMN în timpul sarcinilor cognitive a fost raportată pe larg (28, 29). În concordanță cu rolul glutamatului în neuroenergetică (30), Hu și colab. (31) au raportat o relație pozitivă între concentrația mare de glutamat în DMN posterior și dezactivarea redusă a DMN în timpul unei sarcini de memorie de lucru. În plus, Kapogiannis et al. a identificat o relație între glutamatul DMN posterior (cortexul posteromedial) și conectivitatea funcțională intrinsecă a DMN (32). Două studii au identificat acum o relație între glutamatul din cortexul cingulat anterior (ACC) și răspunsul BOLD în DMN posterior la martorii sănătoși și s-a dovedit că această relație este opusă în SZ (33, 34). Este necesar să se clarifice neurochimia hiperactivării DMN în SZ.

Marea majoritate a studiilor imagistice ale funcției memoriei au înrolat SZ medicat, cu toate acestea, s-a demonstrat că medicamentele antipsihotice au efecte modulatoare asupra funcției creierului în timpul repausului (35, 36) și în timpul sarcinilor cognitive (37). Prin urmare, nu este clar în ce măsură aceste constatări sunt legate de tratamentul antipsihotic mai degrabă decât de caracteristicile intrinseci ale bolii. În plus, deși rolul critic al medicamentelor antipsihotice pentru ameliorarea simptomelor, cum ar fi halucinațiile sau iluziile, este bine stabilit, beneficiile acestora asupra funcțiilor cognitive sunt mai controversate (38). Cu toate acestea, studiile care au inclus un număr mare de subiecți, cum ar fi CATIE (39) și EUFEST (40) au arătat că tratamentul cu o mare varietate de antipsihotice din prima și a doua generație este asociat cu îmbunătățiri moderate ale testelor cognitive. Relevante pentru obiectivele noastre, studii recente au raportat că medicația antipsihotică scade nivelul de glutamat (41-43).

Scopul studiului actual a fost acela de a examina răspunsul BOLD legat de codificare și nivelurile de glutamat din hipocamp în starea de repaus în SZ folosind un design longitudinal (înainte, în timp ce nu este medicat și după 6 săptămâni de tratament antipsihotic) pentru a compara controalele sănătoase și răspunsul SZ fără efect. a medicației ca factor de confuzie și a investiga efectul medicamentelor asupra răspunsurilor creierului în SZ. Am emis ipoteza că în SZ am replica constatările de răspuns BOLD redus în regiunile găsite anterior asociate cu procesarea memoriei și răspunsul BOLD crescut în regiunile DMN, precum și modificările ca rezultat al tratamentului. Pe baza constatărilor anterioare, am emis ipoteza că nivelurile de glutamat din hipocamp ar fi crescute înainte și reduse după tratament. În plus, am explorat relația dintre glutamatul hipocampal și răspunsul BOLD în DMN înainte și după tratament.

Materiale și metode

Participanții

Subiecții cu schizofrenie și tulburare schizoafectivă (SZ) au fost recrutați din clinicile de psihiatrie ambulatoriu și camera de urgență de la Universitatea din Alabama din Birmingham pentru a participa la studiul bazat pe faptul că nu au luat medicamente antipsihotice timp de cel puțin 10 zile (medicamentul nu a fost întrerupt pentru a îndeplini acest lucru. criteriu). Dintre aceștia, 17 pacienți au finalizat atât sesiuni de codificare, cât și de recuperare ale paradigmei memoriei în două momente (de bază/nemedicate și săptămâna 6). Șaptesprezece subiecți sănătoși de control (HC), fără antecedente personale sau familiale într-o rudă de gradul I cu tulburări semnificative DSM-IV-TR Axa I, au fost recrutați folosind reclame în fluturași și în ziarul universității. Criteriile de excludere au fost afecțiuni medicale majore, abuz de substanțe sau dependență (cu excepția nicotinei) în termen de șase luni de la imagistică, leziuni anterioare la cap, o tulburare neurologică, pierderea conștienței mai mult de două minute și sarcina. Consiliul de revizuire instituțional al Universității din Alabama din Birmingham a acordat aprobarea pentru studiu și toți subiecții și-au dat consimțământul informat în scris înainte de a participa. Diagnosticele au fost stabilite folosind fișele medicale ale subiecților și Interviul de diagnosticare pentru studii genetice (DIGS) (44). Funcția cognitivă generală pentru fiecare subiect a fost caracterizată de bateria repetabilă pentru evaluarea statusului neuropsihologic (RBANS) (45).

Pacienții au fost scanați în timp ce nu erau medicați și apoi au intrat într-un studiu de 6-săptămână cu risperidonă (schemă de dozare flexibilă), la sfârșitul căruia au primit o a doua scanare. Severitatea simptomelor a fost evaluată cu Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (46) și subscalele sale pozitive și negative. Conformitatea cu medicamentele a fost monitorizată prin numărarea pastilelor. HC a fost scanat de două ori la intervale de 6-săptămâni. Înainte de fiecare sesiune de scanare, toți subiecții au fost supuși unui screening de droguri în urină.

Proiectarea sarcinilor și analiza comportamentală

Sarcina de memorie episodică (a se vedea în (4, 47) pentru detalii) a constat dintr-o fază de codificare intenționată, urmată de o fază de memorie de recunoaștere după o întârziere de 15-minut. Pentru a maximiza performanța de recuperare, a fost folosită o paradigmă de codificare profundă care utilizează o decizie de animație. În timpul sarcinii de codificare, participanții au văzut o serie de 60 de cuvinte, prezentate pe rând timp de 300 msec, urmate de un ecran de fixare. Un 2-al doilea indiciu de prestigiu („Viu?”) a indicat că participantul trebuia să răspundă prin apăsarea unui buton dacă cuvântul viitor era viu sau nu. După un interval de 15 minute, participanții au efectuat sarcina de recuperare, în care au văzut 60 de cuvinte, inclusiv 30 de cuvinte văzute anterior (cuvinte vechi) și 30 de cuvinte noi, prezentate pe rând timp de 300 msec. Un 2-al doilea stimul de avertizare („Gata?”) a indicat că participantul trebuia să răspundă prin apăsarea unui buton dacă cuvântul următor era „vechi” sau „nou”. În funcție de răspunsurile participanților, aceste elemente au fost clasificate ca lovituri, greșeli, respingeri corecte și alarme false. Un sistem IFIS-SA (In Vivo Corp., Orlando, Florida) care rulează software-ul E-Prime (versiunea 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania) a controlat livrarea stimulului și a înregistrat răspunsurile și timpii de reacție.

Un cuvânt a fost considerat codificat corect dacă a fost preluat cu succes în sesiunea de recuperare ulterioară. Implicarea sarcinilor a fost calculată utilizând apăsarea butoanelor în timpul încercărilor de codificare. Am folosit d-prime (d'), calculat pe baza informațiilor din timpul sesiunilor de recuperare, ca măsură de performanță a memoriei primare. d' este o măsură a sensibilității prin calcularea distanței dintre semnal și zgomot în unități de abatere standard (d′=z(HITS) − z(ALLARME FALSE)) (48)

Parametrii imagistici

Toate datele imagistice au fost achiziționate în două sesiuni pe un scaner 3T doar pentru cap (Siemens Allegra, Erlangen, Germania), echipat cu o bobină de cap de transmisie/recepție polarizată circular. Datele fMRI au fost achiziționate utilizând secvența de imagistică echo-planară (EPI) rechemată în gradient (timp de repetiție/timp de ecou [TR/TE]=2100/30 msec, unghi de întoarcere=70 grade, câmp vizual {{6 }} × 24 cm2, 64 × 64 matrice, 4 mm grosime felie, 1 mm distanță, 26 felii axiale). O scanare structurală de înaltă rezoluție a fost obținută utilizând secvența de eco gradient de achiziție rapidă (MPRAGE) pregătită cu magnetizare ponderată T1- (TR/TE/timp de inversare [TI]= 2300/ 3,93/ 1100 msec, unghi de inversare=12 grad , matrice 256 × 256, voxeli izotropi de 1 mm). O serie de scanări anatomice sagitale, coronale și axiale ponderate T1-care servesc ca localizatori MRS au fost achiziționate pentru plasarea voxelului spectroscopic. Feliile au fost aliniate la linia mediană anatomică pentru a controla înclinarea capului. Pentru a facilita plasarea voxelului, imaginile axiale au fost obținute de-a lungul axei lungi a hipocampului, așa cum sunt văzute din imaginile sagitale. Voxelul a fost plasat în hipocampul stâng astfel încât cantitatea de materie cenușie a fost maximizată (dimensiunea voxelului 2,7 × 1,5 × 1 cm3). Shimming manual a fost efectuată pentru a optimiza omogenitatea câmpului în voxel, iar pulsurile selective de schimbare chimică (CHESS) au fost folosite pentru a suprima semnalul de apă. Spectrele au fost obținute utilizând secvența de spectroscopie rezolvată în puncte (PRESS; TR/TE=2000/80ms pentru a optimiza semnalul glutamat (49) și a minimiza contribuția macromoleculelor; lățime de bandă spectrală 1200 Hz; 1024 puncte; 640 medii).

Analiza statistica

Comportament și demografie. — Analizele au fost efectuate folosind SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Comparațiile de grup au fost efectuate folosind chi-pătrat sau analiza varianței, după caz. Analizele răspunsului la studiile de codificare, timpul de reacție (RT) pentru studiile corecte, procentul de cuvinte corect codificate și valorile d' au fost analizate utilizând modele mixte liniare comparând efectele fixe ale grupului (HC vs SZ), timp (nemedicat vs săptămâna 6). ), și interacțiuni. Analizele post-hoc au fost efectuate acolo unde a fost cazul cu corecția Bonferroni.

Analiza MRS.—După îndepărtarea vârfului de apă reziduală, datele MRS au fost cuantificate în domeniul temporal utilizând algoritmul AMARES (50) în jMRUI (versiunea 3.0). Cunoștințele anterioare derivate din spectrele metaboliților in vitro și in vivo au fost incluse în model (51), care a constat din vârfuri pentru N-acetil-aspartat (NAA), colină (Cho), creatină (Cr) și trei vârfuri pentru glutamat plus glutamina (Glx). Amplitudinea, lățimea liniei și deplasarea chimică au fost optimizate pentru fiecare vârf. Limitele inferioare Cramer-Rao (CRLB) (52) au fost calculate pentru fiecare vârf. Criteriile de excludere au fost CRLB mai mare de 25 la suta. Nu au fost excluse date pe baza acestor criterii. Glx au fost cuantificate cu privire la Cr. Datele MRS lipseau pentru 1 SZ, atât la momentul inițial, cât și în săptămâna 6, și pentru 2 HC la momentul inițial și 3 HC în săptămâna 6. Diferențele dintre grupuri au fost testate utilizând un test t eșantion independent la momentul inițial și în săptămâna 6. Nivelul alfa a fost stabilit la .05.

Analiza fMRI. — Analizele datelor au fost implementate în SPM12 care rulează în MATLAB (versiunea R2013b). Preprocesarea datelor fMRI a inclus corecția de sincronizare a secțiunii, realinierea și resecționarea la volumul funcțional mediu, corecția artefactelor/mișcării (mișcare > 1 mm) folosind ArtRepair, coînregistrarea la scanarea structurală și normalizarea la spațiul MNI folosind DARTEL (53) cu { {4}}mm FWHM Netezirea nucleului gaussian. Participanții au fost excluși de la analize ulterioare dacă 33% sau mai mult din datele lor au fost reparate în timpul corectării artefactelor și mișcării.

Analiza statistică la nivel de subiect a constat într-un GLM legat de evenimente cu următorii regresori: codificarea efectului principal, codificarea corectă și codificarea încercărilor incorecte. Un cuvânt a fost considerat codificat corect dacă a fost preluat cu succes în sesiunea de recuperare ulterioară. Toate evenimentele au fost modelate folosind o funcție canonică de răspuns hemodinamic, iar datele au fost filtrate cu trecere înaltă (limită= 256 secunde). La nivel de grup, s-au generat hărți parametrice statistice ale semnalului BOLD în timpul codificării și au fost efectuate comparații între grupuri folosind teste t cu două eșantioane. Pentru corecții de comparație multiple, pragul de mărime a clusterului a fost definit în SPM12, pe baza teoriei câmpurilor aleatorii gaussiene, ca număr de voxeli contigui cu p< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

Pentru a identifica diferențele dintre grupurile specifice DMN, am construit o regiune combinată de interes (ROI), incluzând girusul frontal medial, cingulatul posterior, precuneus, hipocampul și girul parietal inferior, folosind atlasul AAL în cadrul Atlasului de alegere al Universității Wake Forest. Versiunea 2.4 (55). Corelațiile anatomice ale măștii de rețea implicite s-au bazat pe Buckner și colegii (56). Corecție de volum mic (SVC) p< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

Pentru a evalua efectul medicamentelor, am efectuat o analiză factorială completă, identificând regiunile creierului sensibile la interacțiunea grupului × timp în timpul testelor corecte de codificare. Estimările subiectului și parametrilor pentru codificarea testelor corecte au fost introduse într-o analiză de efect aleatoriu folosind „modelul factorial complet” al SPM. Factorii au fost timpul (nivel de bază/nemedicat, săptămâna 6) și grupul (HC, SZ). Pentru această analiză a întregului creier, pragul de dimensiune a clusterului pentru comparații multiple a fost definit prin simulări Monte Carlo folosind un prag la nivel de voxel la p= .05 cu 1000 de simulări. În scopuri ilustrative, semnalul a fost extras din regiuni semnificative folosind REX (CIBSR Stanford University, CA) cu un ROI de 6 mm, iar primul semnal extras cu variabile proprii a fost apoi trasat la fiecare moment de timp și pentru fiecare grup. În plus, pentru a explora relația dintre regiunile în care au fost identificate interacțiuni semnificative de grup × timp și performanța memoriei, prima variabilă proprie extrasă a fost reprezentată în funcție de valoarea primă asociată fiecărui participant.

Pentru a explora relația dintre DMN BOLD și hipocampal Glx, prima variabilă proprie a contrastului „codifică corect” din DMN ROI a fost extrasă folosind REX și am efectuat o corelație bivariată între datele extrase și măsurile hipocampale Glx folosind SPSS. Relațiile dintre Glx și BOLD au fost analizate prin corelația Pearson și au fost comparate folosind transformarea lui Fisher r la Z.

Rezultate

Comportament și hipocamp glutamat

Grupurile au fost bine potrivite în ceea ce privește vârsta, sexul, statutul socioeconomic al părinților și fumatul (Tabelul 1).

Atât HC, cât și SZ au răspuns la majoritatea încercărilor de codificare fără diferențe semnificative între grupuri (F1,32= 2,778; p= .105), timp (F1,32= 0,001; p{{ 8}} .98) sau interacțiunea grupului după timp (F1,32= 0.001; p= .98). Timpii medii de reacție au fost mai mari pentru SZ comparativ cu HC (HC, 1100ms; SZ, 1459ms; F1,29=11.141; p{= .002), dar un efect semnificativ al timpului, sau grup-cu- interacțiunea în timp (linia de bază HC, 1103ms, săptămâna 6, 1096ms; linia de bază SZ, 1530ms, săptămâna 6, 1389ms; F1,29=2.294; p= .141) nu a fost observată. A existat o diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește procentul de cuvinte codificate corect (HC, 85 la sută; SZ, 67 la sută; F1,32=11.141; p{= .002) fără nicio diferență semnificativă în timp , sau interacțiunea grupului după timp (linie de referință HC, 86 procente, săptămâna 6, 84 la sută; valoarea de referință SZ, 66 la sută, săptămâna 6, 67 la sută; F1,32= 0,306; p{{ 55}} .584). Compararea valorilor d' în grup și timp a evidențiat efecte principale semnificative pentru grup (HC, 2,1; SZ, 1,44; F1,32=7.02; p{= .012) dar nu timpul sau interacțiunea grup-cu-timp (nivel de bază HC, 2,14, săptămâna 6, 2,07; valoarea de bază SZ, 1,43, săptămâna 6, 1,44; F1,32=0.152; p{= .699 ).

Nivelurile hipocampului Glx nu au diferit semnificativ între grupuri la momentul inițial, dar în săptămâna 6, nivelurile de HC hipocamp Glx au fost semnificativ mai mari decât SZ (linie de bază, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0,675; săptămâna6, z= 2,46, nHC{= 14, nSZ= 16, p= 0,02).

Rezultate fMRI

Comparații de bază și efecte ale medicamentelor

Analizele întregului creier au demonstrat că atât HC, cât și SZ au afișat un răspuns BOLD semnificativ bilateral în insula, cortexul prefrontal și parietal dorsal și ventral, cortexul temporal superior și mediu, talamus și putamen în timpul testelor corecte de codificare. Comparativ cu HC, SZ nemedicamentat a evidențiat un răspuns BOLD redus în insula dreaptă, hipocamp, cortexul frontal inferior și temporal (Tabelul 2, Figura 1, panoul superior). Folosind o mască DMN, răspunsuri BOLD mai mari (Figura 1, panoul inferior) în precuneus (coordonatele MNI de vârf la nivel de voxel: x= 0, y= -63, z= 27, z=3.07) și cingulatul posterior (coordonatele MNI de vârf la nivel de voxel x= −3, y= −51 z= 24, z= 2. 89) au fost observate în SZ comparativ cu HC.

Analiza factorială completă a evidențiat o interacțiune semnificativă de grup × timp în emisfera stângă în cortexul temporal superior și mediu, girusul și insula lui Heschl; în emisfera dreaptă, în girusul parahipocampic, hipocamp, amigdală și cortexul temporal mediu (Tabelul 3, Figura 2). În acele regiuni, contrastele post-hoc au evidențiat un răspuns BOLD redus la momentul inițial și o creștere ulterioară în săptămâna 6 în SZ (Figura 3 A).

Pentru a examina dacă aceste modele au afectat performanța, am explorat relația dintre regiunile în care au fost identificate interacțiuni semnificative de grup × timp și performanța memoriei. În HC, dar nu și în SZ, mai multă activare în aceste regiuni a fost legată de performanțe mai bune. Analiza corelației dintre activarea în aceste regiuni și d' a fost semnificativ diferită între HC și SZ la momentul inițial, dar nu la săptămâna 6 în amigdală (linie de bază, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; săptămâna6, z= −1,36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1) și, la nivel de tendință, în girusul parahipocampal (linie de bază, z= 1.54, nHC{= 17, nSZ{= 17, p{=0.06; săptămână; 6, z= −0,43, nHC= 17, nSZ{= 17, p{=0,33; Figura 3B).

Relația dintre glutamat și semnalul BOLD

Pentru a explora relația dintre hipocampul Glx și răspunsul DMN BOLD, am efectuat o analiză de corelație între aceste variabile. La momentul inițial, în SZ, dar nu în HC, a existat o corelație semnificativă între Glx hipocampal și răspunsul BOLD măsurat în regiunea DMN posterioară unde SZ a arătat o activare crescută (r{{0}} .49, n{ {2}}, p= 0.03). Relația dintre semnalul BOLD din regiunile DMN (folosind masca DMN completă) și hipocampul Glx a fost semnificativ diferită între grupuri (z= -1,62, nHC= 15, nSZ{= 16 , p= 0.05) la linia de bază (Figura 4). Astfel, în aceste regiuni, nivelurile mai ridicate de glutamat au fost legate de activarea crescută a DMN în SZ. În săptămâna 6, corelația dintre nivelurile Glx din hipocamp și rețeaua implicită nu a fost semnificativă și nu a fost semnificativ diferită de HC (z= -0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (Figura 4).

Discuţie

Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care utilizează un design longitudinal împreună cu un grup de control pentru a evalua răspunsul BOLD în timpul codificării memoriei și relațiile acestuia cu glutamatul hipocampic la pacienții cu schizofrenie înainte (nemedicament) și după un curs de 6-săptămână. de tratament cu risperidonă. Descoperirile noastre sunt: ​​1) La pacienții nemedicați, prezența unui răspuns BOLD redus în mai multe regiuni, inclusiv în hipocamp și un răspuns BOLD mai mare în regiunile DMN în timpul codificării corecte a memoriei; 2) grup de răspuns semnificativ BOLD prin interacțiunea timpului în cortexul temporal, bilateral, inclusiv în hipocampul drept; dar nu în regiunile DMN; 3) Modulare anormală BOLD a hipocampului la momentul inițial care pare să se normalizeze în săptămâna 6; în plus, diferența semnificativă de grup în relația dintre hipocampal BOLD și performanța la momentul inițial, dar nu în săptămâna 6. 3) Hippocampal Glx nu a fost semnificativ diferit între grupuri la momentul inițial, dar în săptămâna 6, hipocampal Glx a fost semnificativ mai mic în SZ comparativ cu la HC; 4) La momentul inițial, Glx hipocampal mai mare a prezis o mai mare activare (sau mai puțină dezactivare) a răspunsului BOLD în regiunile DMN din SZ, dar nu și în HC; nu a existat nicio diferență de grup în această relație în săptămâna 6.

Modele nemedicate și efectul medicamentelor asupra BOLD

Funcționarea hipocampului în SZ a fost investigată folosind diferite tehnici de imagistică, cum ar fi PET, SPECT, etichetarea spinului arterial și fMRI. Au fost raportate în mod constant anomalii ale fluxului sanguin cerebral regional (rCBF) (57-59), volum (60-63) și semnalul BOLD (64, 65). Având în vedere că majoritatea studiilor au înrolat pacienți cu medicamente, a fost important să se evalueze subiecții nemedicați. Iată un grup de pacienți nemedicați, observăm hipoactivarea hipocampului în timpul codificării corecte a memoriei și o corelație între hipocampul BOLD și performanță care a fost semnificativ diferită față de controalele sănătoase. Aceste rezultate sunt în concordanță cu majoritatea studiilor care raportează o scădere a recrutării hipocampului în timpul performanței memoriei în schizofrenie (65-67), inclusiv în primul episod de psihoză (68). Această disfuncție a fost identificată și la frații sănătoși (23, 24), sugerând că este o trăsătură ereditară și un bun candidat pentru un fenotip intermediar. Rezultatele noastre în HC sunt, de asemenea, în concordanță cu alte studii care arată că activarea hipocampului și a parahipocampului în timpul codificării este predictivă pentru succesul ulterioare a recuperării (18, 19). Într-un grup de pacienți nemedicați care se suprapune cu grupul prezent, am raportat o deconectare funcțională semnificativă între hipocamp și alte regiuni corticale în timpul unei stări de repaus (69), precum și o conectivitate eficientă anormală, măsurată folosind metodele de cauzalitate Granger, între hipocampul bilateral și prefrontal. regiuni în timpul unei sarcini de recuperare a memoriei (4).

Au fost de asemenea raportate răspunsuri anormale BOLD în regiunile frontale și în alte regiuni temporale în SZ în comparație cu HC (64, 65). La momentul inițial, a fost observat un răspuns DMN BOLD mai mare în SZ în comparație cu HC în cortexul cingulat posterior și precuneus. Rezultatele noastre sunt în concordanță cu constatările anterioare ale hiperactivării DMN în SZ într-o varietate de sarcini cognitive (70-73).

Am identificat un grup semnificativ de răspuns BOLD prin interacțiunea timpului într-o regiune care cuprinde hipocampul, parahipocampul și amigdala; în acele regiuni, contrastele post-hoc relevă un răspuns BOLD redus la momentul inițial, cu o creștere ulterioară în săptămâna 6, ceea ce sugerează un model normalizat cu tratament. În plus, ceea ce sugerează și mai mult un efect al medicamentului în această regiune, relația dintre răspunsul BOLD și performanță nu a mai fost semnificativ diferită de cea a controalelor sănătoase, așa cum a fost la momentul inițial. Aceste rezultate sunt în concordanță cu cele ale unui studiu PET anterior în care am demonstrat o modulare semnificativă a rCBF hipocampului prin tratament antipsihotic în timpul unei stări de repaus și a performanței sarcinii (58). În plus, după o săptămână de tratament antipsihotic, am raportat o normalizare a conectivității eficiente anormale între hipocampi și regiunile prefrontale observată atunci când pacienții nu erau tratați cu medicamente (4).

În ciuda observării unei modulări a răspunsului BOLD în hipocamp, nu am observat îmbunătățiri semnificative ale scorurilor de memorie în timp la pacienți. Alții au raportat o îmbunătățire atât a răspunsului BOLD, cât și a cogniției cu medicamente antipsihotice. În timpul unei sarcini de control cognitiv, pacienții tratați cu medicamente au demonstrat o activare mai mare a cortexului prefrontal dorsolateral, precum și o performanță comportamentală mai bună în comparație cu pacienții nemedicați (74). Deși în studiul nostru, timpul de interacțiune de grup nu a sugerat un efect al medicației în regiunile DMN, într-un studiu longitudinal, s-a constatat că 8 săptămâni de tratament antipsihotic îmbunătățesc performanța comportamentală și modulează conectivitatea funcțională a DMN în SZ în timpul unei sarcină de memorie de lucru (75). Va fi important să se stabilească dacă modificările observate în acest studiu sunt asociate cu îmbunătățirea proceselor de memorie, deoarece ar putea furniza biomarkeri care pot duce la identificarea de agenți noi pentru tratamentul deficiențelor de memorie în schizofrenie.

Cum pot medicamentele antipsihotice să îmbunătățească funcția hipocampului? S-a descoperit că medicamentele antipsihotice atipice cresc nivelul de proteine ​​sinaptice și promovează creșterea dendritică (76). Una dintre aceste proteine, factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF), care este stocat și eliberat de neuronii glutamatergici, este un regulator important al transmiterii sinaptice. BDNF este, de asemenea, esențial pentru plasticitatea sinaptică și ajută la protejarea împotriva apoptozei (77, 78). Dovezi suplimentare demonstrează că BDNF este asociat cu creșteri ale nivelurilor densității coloanei vertebrale (79). O meta-analiză mare care a inclus peste 7000 de subiecți de către Fernandes și colab. arată că SZ este asociat cu niveluri mai scăzute de BDNF și că aceste niveluri au crescut cu tratamentul antipsihotic (80). Există o prioritate că antipsihoticele atipice în special ajută la inversarea sau cel puțin la atenuarea apoptozei dendritice a straturilor exterioare ale cortexului (81).

Glutamat

La momentul inițial, nu a existat nicio diferență semnificativă de grup în nivelurile Glx. Am demonstrat anterior niveluri crescute ale hipocampului Glx la un grup de 27 de pacienți nemedicați, comparativ cu un grup de control sănătos (12). Prin urmare, este posibil ca studiul nostru să fi avut putere insuficientă pentru a arăta o diferență de grup. După 6 săptămâni de tratament, am observat Glx hipocampal semnificativ mai scăzut la pacienții tratați cu medicamente comparativ cu HC, dar nu în comparație cu valoarea inițială a acestora fără medicamente. Există un număr limitat de studii longitudinale care evaluează efectul tratamentului antipsihotic pe termen scurt asupra metaboliților glutamatergici. La pacienții cronici eliminați de medicamente, Szulc a raportat o scădere a Glx a lobului temporal după patru săptămâni de tratament cu o varietate de medicamente antipsihotice (43). La pacienții cu prim episod de psihoză care nu au primit medicamente/tratați minim, Egerton a raportat o reducere a glutamatului din cortexul cingulat anterior după patru săptămâni de tratament cu amisulpridă (41). La subiecții de psihoză care nu au primit medicamente, comparativ cu martorii sănătoși, de la Fuente-Sandoval a observat o valoare inițială mai mare a glutamatului striat și o reducere semnificativă a glutamatului striat după patru săptămâni de tratament cu risperidonă (42). Există astfel indicii puternice că nivelurile de glutamat sunt modulate de medicamentele antipsihotice. Recunoaștem că dimensiunea eșantionului nostru a fost limitată și că este nevoie să abordăm aceste întrebări cu o dimensiune mai mare a eșantionului.

Semnal glutamat/BOLD

La momentul inițial, Glx mai mare a prezis o dezactivare mai mică a răspunsului BOLD în regiunile DMN din SZ, dar nu și în HC; această relație nu a fost prezentă în săptămâna 6. La martorii sănătoși, Hu și colab. au raportat o relație pozitivă între concentrația mare de glutamat în DMN posterior și dezactivarea redusă a DMN în timpul unei sarcini de memorie de lucru (31). De asemenea, la controalele sănătoase, Kapogiannis a găsit o relație între glutamatul DMN posterior (cortexul posteromedial) și conectivitatea funcțională intrinsecă a DMN (32). Aici am găsit o corelație între hipocampul Glx și răspunsul BOLD în regiunea DMN, o regiune în afara celei din care se măsoară Glx. În timp ce concentrațiile neurochimice locale sunt obligate să afecteze activitatea neuronală locală, se poate susține, de asemenea, că acestea pot contribui la activitatea zonelor de proiecție îndepărtate; aceasta implică probabil o transmisie sinaptică complexă. Au existat acum mai multe studii care demonstrează corelații între glutamat și semnalul BOLD în regiunile îndepărtate de unde a fost măsurat glutamatul (33, 47, 82-84).

Deoarece niveluri mai mari de glutamat au fost găsite în mod constant în SZ naiv sau nemedicamentat (10–12), s-ar putea specula că nivelurile mai ridicate de Glx la pacienții nemedicați reprezintă o stare patologică care modifică raportul local de excitație față de inhibiție și reglarea proiecțiilor neuronale cu o efect semnificativ asupra semnalului BOLD în zonele de proiecție. În mod intrigant, similar cu studiile anterioare (82, 85), asocierea anormală dintre răspunsul BOLD și Glx în SZ a fost observată în DMN posterior. DMN-ul posterior a fost asociat în mod constant cu rememorarea de succes (Vincent et al., 2006); în plus, este o regiune hub majoră care este dens interconectată cu alte regiuni hub, formând împreună un club bogat (86). În săptămâna 6, în fața nivelurilor mai scăzute de Glx în SZ, această asociere nu a mai fost semnificativă.

Concluzii

Cogniția este afectată în schizofrenie și până în prezent nu există un tratament farmacologic care să o remedieze. Este imperativ să se caracterizeze anumite patologii subiacente ale procesării memoriei în boală pentru a dezvolta eficient un nou tratament. Utilizarea a două modalități de imagistică a creierului ne-a permis să investigăm concomitent diferite mecanisme presupuse implicate în disfuncția de codificare a memoriei în schizofrenie. Am confirmat că patologia hipocampului în timpul codificării memoriei provine din scăderea recrutării hipocampului și dezactivarea defectuoasă a DMN și că recrutarea hipocampului în timpul codificării memoriei este modulată de tratamentul antipsihotic cu normalizarea ulterioară a relației dintre BOLD și performanța sarcinii. În cele din urmă, am arătat că Glx ridicat la pacienții nemedicați prezice o dezactivare mai mică a DMN; aceste rezultate care trebuie replicate cu grupuri mai mari sugerează un mecanism prin care se realizează dezactivarea defectuoasă a DMN, un semn distinctiv al constatărilor patologice în SZ.

Referinţă

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM și colab. Funcția neuropsihologică în schizofrenie. Deteriorarea selectivă a memoriei și a învățării. Arch Gen Psihiatrie. 1991;48(7):618–24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Mărimea impactului funcționării executive și al IQ-ului asupra memoriei episodice în schizofrenie. Biol Psihiatrie. 2012;71(6):545–51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. O revizuire selectivă a metodelor de fuziune multimodală în schizofrenie. Front Hum Neurosci. 2012;6:27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM și colab. Conectivitate eficientă în timpul recuperării memoriei episodice la participanții la schizofrenie înainte și după medicația antipsihotică. Harta creierului Hum. 2015;36(4):1442–57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et al. fMRI legat de evenimente a activității frontotemporale în timpul codificării și recunoașterii cuvintelor în schizofrenie. Am J Psihiatrie. 2004;161(6):1004–15. [PubMed: 15169688]

6. Petroff OA. GABA și glutamatul în creierul uman. Neuroștiință. 2002;8(6):562–73. [PubMed: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Mecanisme celulare ale metabolismului energetic al creierului. Relevanța pentru imagistica funcțională a creierului și tulburările neurodegenerative. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380–7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-Acetilaspartatul în SNC: de la neurodiagnostic la neurobiologie. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [PubMed: 17275978]

9. Robbins TW, Murphy ER. Farmacologie comportamentală: peste 40 de ani de progres, cu accent pe receptorii de glutamat și pe cogniție. Trends Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. Niveluri mai ridicate de glutamat în striatul asociativ al subiecților cu simptome prodromale de schizofrenie și al pacienților cu psihoză din primul episod. Neuropsihofarmacologie. 2011;36(9):1781–91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X și colab. Niveluri crescute de acid gamma-aminobutiric și glutamat-glutamină în cortexul prefrontal în schizofrenie măsurate in vivo cu spectroscopie de rezonanță magnetică de protoni. Arch Gen Psihiatrie. 2012;69(5):449–59. [PubMed: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Creșterea glutamatului hipocampal și a deficitelor volumetrice la pacienții nemedicați cu schizofrenie. JAMA Psihiatrie. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]

13. Cairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Scăderea eficienței de codificare în schizofrenie. Biol Psihiatrie. 2006;59(8):740–6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Disfuncția memoriei declarative verbale în schizofrenie: de la evaluarea clinică la genetică și mecanismele creierului. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Interacțiunea dintre hipocamp și cortexul prefrontal în memorie. Curr Biol. 2013;23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Funcția hipocampului, memoria declarativă și schizofrenia: considerații anatomice și funcționale neuroimagistice. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [PubMed: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner AD. Integrarea amintirilor în creierul uman: codificarea hipocampului-midencefal a evenimentelor care se suprapun. Neuron. 2008;60(2):378–89. [PubMed: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Crearea de amintiri: activitate cerebrală care prezice cât de bine va fi amintită experiența vizuală. Ştiinţă. 1998;281(5380):1185–7. [PubMed: 9712581]

19. Jackson O al treilea, Schacter DL. Activitatea de codificare în lobul temporal medial anterior sprijină recunoașterea asociativă ulterioară. Neuroimagine. 2004;21(1):456–62. [PubMed: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU, et al. Reducerea activării hipocampului în timpul codificării și recunoașterii cuvintelor la pacienții cu schizofrenie. Am J Psihiatrie. 2003;160(7):1305–12. [PubMed: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK, et al. Modularea selectivă anormală a activității hipocampului în timpul formării memoriei în primul episod de psihoză. Arch Gen Psihiatrie. 2007;64(9):999–1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E și colab. Riscul genetic de afectare neuropsihologică în schizofrenie: un studiu al gemenilor monozigoți discordanți și concordanți pentru tulburare. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF și colab. Disfuncția hipocampului în timpul codificării declarative a memoriei în schizofrenie și efectele răspunderii genetice. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B și colab. Funcția parahipocampală a hipocampului alterată în timpul codificării stimulului: un indicator potențial al răspunderii genetice pentru schizofrenie. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25.Kraguljac NV, Srivastava A,Lahti AC.Deficit de memorie în schizofrenie: o revizuire selectivă a studiilor de imagistică prin rezonanță magnetică funcțională (FMRI).Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.Când mai puțin este mai mult: TPJ și dezactivarea implicită a rețelei în timpul codificării prezice performanța memoriei de lucru. Neuroimagine. 2010;49(3):2638-48. [PubMed:19913622]

27. Raichle ME. Rețeaua de mod implicit a creierului.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Deficiențe de codificare și întreținere a memoriei de lucru în schizofrenie: dovezi neuronale pentru anomalii de activare și dezactivare. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovic S.Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW, şi colab. Hiperactivitate și hiperconectivitate a rețelei implicite în schizofrenie și rude de gradul I ale persoanelor cu schizofrenie.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Baza energetică a activității creierului: implicații pentru neuroimaging. Trends Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Concentrațiile de glutamat și GABA în stare de repaus prezic dezactivarea indusă de sarcină în rețeaua de mod implicit. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. Glutamatul de cortex posteromedial și GABA prezic conectivitatea funcțională intrinsecă a rețelei de mod implicit. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]

33.Falkenberg LE, Westerhausen R, Craven AR, Johnsen E, Kroken RA.EM LB, et al. Impactul nivelurilor de glutamat asupra răspunsului neuronal și abilităților cognitive în schizofrenie. Neuroimage Clin. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G Relația dintre glutamat și efectul BOLD Stroop în schizofrenia din primul episod. Manuscris trimis în 2018.

35. Lahti AC, Weiler MA.Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL.Modularea circuitelor limbice prezice răspunsul la tratament la medicația antipsihotică; un studiu imagistic funcțional în schizofrenie. Neuropsychopharmacology.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al. Anomalii în rețelele funcționale la scară largă la pacienții nemedicați cu schizofrenie și efectele risperidonei. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Diferențele în activarea corticală frontală printr-o sarcină de memorie de lucru după înlocuirea risperidonei cu medicamente antipsihotice tipice la pacienții cu schizofrenie. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. Minzenberg MJ. Carter CS. Dezvoltarea de tratamente pentru cogniția afectată în schizofrenie. Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS. Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M și colab. Efectele neurocognitive ale medicamentelor antipsihotice la pacienții cu schizofrenie cronică în Trial CATIE.Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [PubMed: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS, et al. Efectele cognitive ale medicamentelor antipsihotice în primul episod de schizofrenie și tulburare schizofreniformă: a