Constatări neuropatologice și biomarkeri în boala Parkinson și boala Alzheimer: de la agregatele de proteine ​​la disfuncția sinaptică

Abstract.

Există tot mai multe dovezi că boala Parkinson (PD) și boala Alzheimer (AD) au caracteristici neuropatologice, în timp ce tipuri similare de biomarkeri sunt aplicate ambelor. În această revizuire, ne-am propus să explorăm asemănările și diferențele dintre PD și AD atât la nivel de neuropatologie, cât și de biomarker, concentrându-ne în mod special pe agregatele proteice și disfuncția sinapselor. Astfel, leziunile amiloid-peptidei (A) și tau de tip Alzheimer sunt frecvente în PD, iar agregatele de tip Lewy -sinucleină sunt descoperiri frecvente în AD. Tehnicile neuropatologice moderne care se adaugă imunohistochimiei de rutină ne-ar putea îmbunătăți cunoștințele despre aceste boli dincolo de agregatele proteice și până la terminalele lor presinaptice și postsinaptice, cu potențiale implicații mecanice și chiar viitoare terapeutice.

În ultimii ani, oamenii de știință au descoperit o relație puternică între disfuncția sinaptică și imunitate. Disfuncția sinaptică este o leziune care apare în sistemul nervos, care afectează gândirea, memoria, simțirea și alte aspecte ale corpului uman și afectează grav viața și munca de zi cu zi a oamenilor. Imunitatea se referă la capacitatea de apărare a organismului împotriva invaziei diferiților agenți patogeni, care ne pot proteja sănătatea.

Studiile au arătat că relația dintre disfuncția sinaptică și imunitate este interdependentă și interacționează între ele. Pe de o parte, sistemul imunitar poate regla funcția sinaptică și poate reduce incidența disfuncției sinaptice. Pe de altă parte, disfuncția sinaptică poate afecta imunitatea și crește riscul de infecție la om.

Sistemul imunitar reduce incidența disfuncției sinaptice printr-o serie de mecanisme de reglare. În sistemul imunitar, există celule imunitare numite macrofage, care pot elimina deșeurile și substanțele nocive din sinapse și pot menține funcționarea normală a sinapselor. În plus, anumite molecule din sistemul imunitar se pot lega de moleculele din neuroni pentru a regla activitatea neuronilor și pentru a proteja sănătatea neuronilor.

La rândul său, disfuncția sinaptică poate afecta și starea imunității. Mai multe studii au arătat că persoanele cu disfuncție sinaptică au un sistem imunitar care funcționează prost și sunt predispuse la infecții cu germeni și viruși. În plus, disfuncția sinaptică va duce la instabilitate emoțională și mentală la pacienți, ceea ce va afecta funcționarea normală și performanța imunității.

Prin urmare, trebuie să acordăm atenție relației dintre disfuncția sinaptică și imunitate, mai ales atunci când suntem într-o stare de stres și tensiune, trebuie să acordăm o atenție deosebită sănătății noastre fizice, să menținem o atitudine bună, să facem față în mod activ problemelor, să ne menținem echilibru fizic și psihic și au o sănătate bună. Obiceiurile alimentare și fitness-ul le promovează sănătatea, astfel încât ei și familiile lor să aibă o imunitate sănătoasă, puternică și departe de boli. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria. Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche este un material medicinal tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Eficacitatea cărnii tocate provine dintr-o varietate de ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid carboxilic, polizaharide, flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului prin diverse canale.

Faceți clic pe Cunoaștere pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

Traducerea descoperirilor neuropatologice la clinică rămâne o provocare. Markerii de lichid cefalorahidian (CSF) și tomografia cu emisie de pozitroni (PET) ai A și tau sunt fiabili pentru diagnosticul AD. În schimb, markerii LCR ai -sinucleinei nu au fost atât de consistenti. În ceea ce privește markerii PET, nu există încă nicio sondă PET disponibilă pentru -sinucleină, în timp ce markerii AD PET variază de la dovezi consistente ale specificității lor (imagini de amiloid) până la o mai mare incertitudine a fiabilității lor din cauza legării în afara țintei (imagini tau). Markerii sinaptici LCR sunt atractivi, dar au nevoie de mai multe dovezi, ceea ce sugerează în prezent că aceștia ar putea fi markeri nespecifici ai progresiei bolii. Se poate rezuma că există dovezi neuropatologice că agregatele proteice ale AD și PD sunt prezente atât la somă, cât și la sinapsă. Astfel, mai mulți biomarkeri LCR și PET dincolo de -sinucleină, tau și A ar putea captura aceste fețe diferite ale neurodegenerării legate de proteine. Rămâne de văzut care sunt rezultatele longitudinale și valoarea potențială ca markeri surogat ai acestor biomarkeri.

Cuvinte cheie:

-Sinucleina, boala Alzheimer, amiloid-, biomarkeri, lichidul cefalorahidian, patologia de tip Lewy, imagistica moleculara, boala Parkinson, disfunctie sinaptica, tau.

INTRODUCERE
Derivat parțial din faptul că demența este foarte frecventă în boala Parkinson (PD) [1], există dovezi neuropatologice crescânde că PD și boala Alzheimer (AD) au mai multe caracteristici comune [2, 3]. Studiile neuropatologice post-mortem tradiționale sunt în prezent suplimentate de studii de biomarkeri care se presupune că reflectă patologia de bază in vivo, variind de la studii biochimice în lichidul cefalorahidian (LCR) până la imagistica moleculară a depunerilor de proteine, cum ar fi amiloid- (A) sau tau. Ambele tipuri de studii au favorizat în ultimii ani ideea că leziunile neurofibrilare de tip încurcătură compuse din tau hiperfosforilat și, în special, agregate care conțin A sunt frecvente în PD și asociate cu prezența și riscul de demență, precum și cu sincronizarea [2, 3]. ]. Toate acestea au presupus un fel de schimbare de paradigmă, plecând de la concepția generală de la sfârșitul secolului XX și începutul secolului XXI conform căreia doar patologia Lewy corticale a explicat demența în PD, până la conceperea că atât patologiile Lewy, cât și Alzheimer sunt relevante în demența PD. . În plus, există, de asemenea, date consistente cu privire la prezența concomitentă a agregatelor de tip Lewy care conțin -sinucleină într-o proporție semnificativă atât din AD sporadic cât și familial, în special în amigdala [4, 5].

Cu toate acestea, rămâne necunoscut care este rolul mecanicist exact al patologiilor coexistente Lewy și Alzheimer observat în studiile post-mortem, criticile comune fiind că acestea reflectă cel mai adesea constatările în cazurile în stadiu terminal (cu excepția cazului în care autopsiile sunt efectuate la pacienții care mor prematur. a unei boli fără legătură) și că acestea nu reflectă neapărat ceea ce a determinat inițial simptomele (în acest caz, mai important, dar nu exclusiv, demența).
În ceea ce privește dovezile derivate din studiile de biomarkeri in vivo ale coexistenței patologiilor Lewy și Alzheimer, este încă controversată, deoarece încă nu este clar dacă biomarkerii utilizați reflectă patologia de bază sau mai degrabă sunt consecința altor procese moleculare. Astfel, în studiile de evaluare a biomarkerilor LCR, principala preocupare este că aceștia ar putea reflecta modificări nespecifice (în cea mai mare parte pierdere axonală sau degenerare neuronală, în cazul tau [6]) sau procese intrinseci legate de speciile solubile ale proteinei implicate. (cum ar fi disfuncția sinaptică în cazul A [7] și -synuclein [8]), mai degrabă decât agregatele proteice ale bolii respective.

Aici revizuim dovezile neuropatologice și biomarkerilor din ultimii ani, concentrându-se pe patologie și disfuncție sinaptică legate de PD și proteinele bolii legate de AD (-sinucleină, A și tau), pentru a le pune în perspectivă și a sugera direcții viitoare.

DOVEZI NEUROPATOLOGICE DE ASOCIERE A PATOLOGIEI DE TIP AL BOLII ALZHEIMER CU PATOLOGIA LEWY ÎN BOALA PARKINSON

În era pre-sinucleină, când evaluarea corpilor Lewy corticali era posibilă, dar mai dificilă și mai puțin fiabilă, unele studii au găsit leziuni de tip Alzheimer ca o corelație a demenței în PD [9-12]. Odată cu descoperirea -sinucleinei ca o componentă cheie a corpilor Lewy, a neuritelor Lewy și a altor tipuri de leziuni [13] și introducerea ulterioară a imunohistochimiei -sinucleinei, valul s-a întors și mai multe studii au favorizat patologia Lewy corticală ca principală (și aproape talpa) corelat neuropatologic al disfuncției cognitive în PD. Cu toate acestea, în ultimul deceniu, mai multe studii clinicopatologice au arătat în mod constant că patologia Alzheimer coexistentă este asociată semnificativ cu disfuncția cognitivă în PD, atât în ​​ceea ce privește riscul crescut, cât și intervalele de timp mai scurte de la debutul bolii până la dezvoltarea demenței. Toate aceste studii au fost revizuite pe larg [2, 3] și sunt rezumate în Tabelul 1 [9-32]. Pe scurt, studii ample au identificat că, pe lângă patologia corticală de tip Lewy, patologia plăcii este un factor determinant al deteriorării cognitive în PD, deoarece depunerea A este asociată cu riscul și momentul dezvoltării demenței [22, 28, 29] și cu durata bolii. [30]. Alții au identificat patologia tau ca factor determinant al progresiei spre demență [32]. Aceste discrepanțe în ceea ce privește rolul predominant al lui A sau tau sunt, cel mai probabil, consecința diferențelor metodologice (de exemplu, inclusiv toate formele de plăci A, cum ar fi plăcile difuze și mature [25, 27], comparativ cu numai plăcile nevrite ca patologie A. [31]).

DOVEZI NEUROPATOLOGICE ALE LEZIUNILOR DE TIP LEWY COEXISTENTE ÎN BOALA ALZHEIMER

Similar cu patologia de tip AD coexistentă în PD, patologia de tip Lewy a fost, de asemenea, studiată pe scară largă în AD. Interesant este că relația dintre patologia Lewy și AD a atras interesul anchetatorilor înainte de descoperirea efectivă a patologiei Lewy specifice în AD, deoarece cercetările asupra așa-numitei componente nonamiloid a plăcilor (NACP) [33] au început cu mult înainte de identificarea alfa- sinucleina ca constituent principal al corpilor Lewy [13]. Ulterior, mai multe studii au arătat în mod constant că atât în ​​AD sporadice, cât și în AD determinată genetic (cum ar fi în AD familială PSEN1 și sindromul Down) patologia Lewy este frecventă, în special în amigdală, dar și în bulbul olfactiv, așa cum este rezumat în Tabelul 2. 34–38].

REZUMATUL CO-PATOLOGII ÎN BOALA PARKINSON ȘI BOALA ALZHEIMER

Concurența patologiilor Alzheimer și Lewy în structuri precum amigdala și bulbul olfactiv, care este afectată în mod obișnuit în ambele afecțiuni (adică, PD și AD) este intrigant din punct de vedere științific și, deoarece coexistența menționată mai sus a patologiilor Alzheimer și Lewy, este în concordanță cu dovezile experimentale care susțin sinergismul patologic. Astfel, aceste proteine ​​sunt capabile să se înmulțească și să promoveze agregarea reciprocă [39], cel mai probabil nu în toate cazurile, dar în special atunci când sunt prezente unele tulpini de proteine ​​[40]. Deși aceste lucrări experimentale nu sunt lipsite de critici (mai ales în ceea ce privește măsura în care se pot traduce în ceea ce se întâmplă la oameni și la boli), ele oferă o bază pentru studii ulterioare care să înțeleagă modul în care aceste proteine ​​formează agregate asociate bolii și, în cele din urmă, să testeze anti specifici. -agenţi de agregare a proteinelor. Discuția asupra unor astfel de studii experimentale depășește scopul acestei revizuiri și ne referim la recenzii publicate în altă parte [3].

DOVEZI NEUROPATOLOGICE ALE DISFUNCȚIEI SINAPTICE ÎN PD ȘI AD

Disfuncția sinaptică este un jucător relativ nou în domeniu, deoarece nu este la fel de ușor de evaluat precum agregarea proteinelor, pentru care imunohistochimia oferă un instrument robust, deși nu lipsit de limitări.

Tulburările cu corpi Lewy pot fi considerate ca un spectru clinicopatologic care cuprinde PD, PD-demența (PDD) și demența cu corpi Lewy (DLB), mai degrabă decât un grup de afecțiuni cu adevărat distincte. În acest spectru, utilizarea tehnicilor neconvenționale de microscopie cu lumină a permis detectarea sensibilă și selectivă a agregatelor presinaptic-sinucleine și vizualizarea și semi-cuantificarea spinilor dendritici postsinaptici. De exemplu, într-un studiu care a aplicat blot-ul de țesut încorporat în parafină (PET) și testul de filtrare cu agregat proteic (PAF), Kramer și Schulz-Schaeffer au observat cu PET blot o cantitate mare de agregate foarte mici de sinucleină, care, folosind Testul PAF, s-au găsit cel mai frecvent la terminalele presinaptice. Această constatare a fost oglindită de o pierdere aproape completă a coloanelor dendritice postsinaptice, în contrast puternic cu cantitatea relativ mică de corpi Lewy corticali, în special în comparație cu severitatea deteriorării cognitive observată în PDD și DLB [41]. În consecință, acești autori au propus agregatele presinaptic-sinucleine și pierderea coloanelor dendritice ca evenimente critice pentru neurodegenerarea în tulburările legate de Lewy [41, 42].

Concentrându-se, de asemenea, pe mostre de cazuri de DLB, ColomCadena și colegii au aplicat o tehnică de microscopie numită tomografie în matriță (care combină secțiuni de țesut ultrasubțire cu imunofluorescența pentru a vizualiza și cuantifica structuri mici, cum ar fi sinapsele) pentru a evalua - -sinucleina fosforilata presinaptică în cortexul cingulat și striatul din 5 cazuri de DLB și le-a comparat cu 5 cazuri AD și 5 cazuri martor. Acești autori au descoperit că 19% până la 25% din agregatele de sinucleină fosforilată se aflau în terminalele presinaptice cu terminalele sinaptice colocalizate cu aceste agregate mici fiind mai mari decât terminalele fără astfel de agregate. A existat, de asemenea, un gradient în prezența agregatelor sinaptico-sinucleine fosforilate, prezența lor mai mare sugerând presinaptic un rol primar pentru compartimentul presinaptic [43].

Alți autori și-au propus să evalueze alte modificări sinaptice, cum ar fi metabolismul energetic suboptimal și deteriorarea stresului oxidativ și al reticulului endoplasmatic în PD preclinic, utilizând studierea corpilor Lewy incidentali [44]. În cele din urmă, rămâne o chestiune de dezbatere în ce măsură levodopa influențează disfuncția sinaptică în PD, deoarece de decenii mulți au făcut observații care susțin ideea că levodopa este dăunătoare [45], în timp ce alții nu au făcut-o [46].

Disfuncția sinaptică este de asemenea luată în considerare în fiziopatologia AD. În acest sens, pierderea coloanelor dendritice a fost corelată cu pierderea funcției sinaptice [47-49]. În mod intrigant, s-a sugerat că A, atât în ​​formele sale insolubile (agregate mai mari, filamente) cât și solubile (oligomeri), precedă și duce la disfuncția coloanelor dendritice în studii experimentale și patologice prin mai multe mecanisme, de la formarea redusă a coloanei vertebrale, stabilitate, și plasticitate (inhibată potențarea pe termen lung și creșterea depresiei pe termen lung), la anomalii ale proteinelor schelei sinaptice și transportul de organele afectat [50-56]. Hiperfosforilarea Tau și activarea microgliei, care, conform ipotezei cascadei amiloide, sunt evenimente secundare patologiei A, par să contribuie și la insuficiența coloanei vertebrale în AD [57]. Recent, proteina postsinaptică neurogranina este redusă în țesutul cerebral în AD [58].

Prin urmare, disfuncția sinaptică în PD, DLB și AD pare a fi o țintă atractivă atât pentru îmbunătățirea cunoașterii mecanismelor bolii, cât și pentru dezvoltarea de noi terapii, deoarece coloanele sinaptice conservate au fost la rândul lor legate de rezistența împotriva neurodegenerării [59]. Dacă ipoteza insuficienței sinaptice este valabilă, teoretic ar fi posibilă refacerea disfuncției sinaptice. Cu toate acestea, spre deosebire de patologiile A și tau, evaluarea sa neuropatologică nu este simplă, deoarece aceasta necesită metodologiile sofisticate menționate mai sus. În ceea ce privește biomarkerii (vezi secțiunile următoare) este controversat dacă biomarkerii disponibili (cum ar fi A, tau și -sinucleina) ar putea fi utilizați ca indicatori indirecti ai disfuncției sinaptice sau ar trebui folosiți markeri mai specifici (ca proteine ​​sinaptice adecvate). Astfel, disfuncția sinaptică până în prezent rămâne investigată și așteaptă studii suplimentare, atât din punct de vedere neuropatologic, cât și cu biomarkeri, în special în ceea ce privește asemănările pe care disfuncția sinaptică le-ar putea avea între PD și AD.

DOVEZI BIOMARKER ALE PROTEINOPATIEI SUBIACENTE ȘI DISFUNCȚIEI SINAPTICE ÎN PD

Unul dintre obiectivele principale ale cercetării în biomarkeri în tulburările neurodegenerative precum PD și AD este obținerea de informații despre neuropatologia subiacentă in vivo la începutul procesului bolii, spre deosebire de evaluările neuropatologice post-mortem tradiționale, care oferă cel mai adesea informații despre stadiul bolii. Există mai multe tipuri și surse diferite de biomarkeri atât pentru PD, cât și pentru AD, dar cei care reflectă cel mai direct (sau cel puțin urmăresc să reflecte) patologia de bază sunt biomarkerii LCR și tomografia cu emisie de pozitroni (PET).

În PD, alegerea evidentă ca marker de LCR sau PET este -sinucleina. În ultimul deceniu, numărul de studii privind nivelurile diferitelor specii de sinucleină din LCR (în mare parte total și oligomeric) a crescut rapid, deși cu inconsecvențe remarcabile, cel mai probabil legate de mai mulți factori preanalitici și analitici. Cu toate acestea, tendința generală este că nivelurile de sinucleină totală din LCR sunt scăzute în PD și alte sinucleinopatii față de martori și alte afecțiuni neurodegenerative [60, 61], opusul aparând cu nivelurile de sinucleină oligomerică în LCR [62].

Cu toate acestea, interpretarea markerilor LCR pare a fi mai dificilă în ceea ce privește afectarea cognitivă legată de PD. Astfel, puține studii au descoperit că nivelurile LCR de oligomeric-sinucleină tind să crească și în PDD și DLB [63, 64] (adică, în concordanță cu tendința sa ca marker de diagnostic), dar LCR total-sinucleina a arătat rezultate contradictorii, cu mai multe studii transversale și longitudinale au sugerat chiar că sinucleina totală în LCR ridicată (în loc de scăzută) ar putea fi o corelație a deteriorării cognitive [64–66]. Toate aceste descoperiri au condus la speculații că -sinucleina totală scăzută a LCR ar putea fi un marker de diagnostic în stabilirea fie a sechestrării -sinucleinei în agregatele intraneuronale, fie o recaptare compensatorie a proteinei pentru a menține homeostazia sinaptică. În schimb, pe măsură ce boala progresează și există leziuni neuronale mai mari și moarte celulară, nivelurile ar crește din cauza scurgerii proteinelor din spațiul intracelular în LCR.

Modul în care acest lucru s-ar raporta la nivelurile LCR ale proteinelor legate de AD (tau și A) în PD nu este simplu. S-a raportat că sinucleina totală din LCR se corelează pozitiv atât cu nivelurile LCR A, cât și cu tau din LCR [63, 66], dar LCR A scăzut a fost asociat în mod constant cu un rezultat cognitiv slab [67–69], în timp ce LCR tau a fost raportat a fi fie normal, fie scăzut [63] în stadiile incipiente ale bolii, dar a crescut într-o proporție a cazurilor de PDD în stadii târzii [70, 71]. Prin urmare, în PD, nivelurile scăzute de LCR A, ca și în AD, ar putea reflecta sechestrarea A în depozitele extracelulare parenchimatoase A (plăci senile), în timp ce nivelurile totale de sinucleină din LCR ar varia de la scăzut la crescut, paralel cu ceea ce se întâmplă cu LCR tau și reflectând creșterea neuronale. pierderi.

În mod alternativ, toate aceste tendințe și corelații ar putea să nu aibă legătură cu agregarea și depunerea acestor proteine ​​și cu traficul lor din spațiul intra sau extracelular în LCR și să reflecte mai degrabă alte procese, de exemplu, disfuncția sinaptică, așa cum sa menționat anterior. Cu toate acestea, acest punct de vedere ar fi contestat de studiile markerilor PET, care sunt disponibile și rezonabil de fiabile pentru A [72] și tau [73], dar nu încă pentru -sinucleină. Prin urmare, până în prezent, datele publicate ale studiilor privind imagistica A în PD și DLB au variat de la absorbția neglijabilă în PD și legarea moderat crescută în DLB [74, 75] până la o corelație mai consistentă a nivelurilor de imagistică A și LCR A longitudinal cu rezultatul cognitiv. în PD [76, 77]. Mai recent, au apărut date similare pentru tau în PD și DLB în două studii independente, deși absorbția tau PET s-a corelat cu imagistica amiloid doar într-unul dintre studii și nu în celălalt [78, 79]. Prin urmare, dacă imagistica moleculară a A și tau arată anatomic că există leziuni A și tau în creierul pacienților cu PD și DLB, iar constatările PET și LCR sunt corelate semnificativ, este rezonabil să presupunem că LCR și PET A și markerii tau reflectă. , cel puțin parțial, patologia de bază. Puține rapoarte despre constatările autopsiei la pacienții, care au fost supuși anterior unor studii cu LCR sau PET, ar sprijini, de asemenea, această noțiune [68, 80, 81], dar este încă necesară prudență cu imagistica tau, deoarece un raport recent de autopsie a arătat prezența de off. -legarea țintei (neuromelanina, plexul coroid, hemoragii) pentru trasorul PET tau 18F-AV-1451 [82].

În rezumat, până în prezent, studiile CSF și PET publicate sunt în general în concordanță cu studiile neuropatologice menționate mai sus, prin aceea că o proporție remarcabilă de pacienți cu PD au patologii Lewy și Alzheimer în comun și că acestea se corelează clinic cu afectarea cognitivă.

Acest lucru lasă deschisă problema markerilor specifici ai disfuncției sinaptice în PD. În acest domeniu, dovezile sunt foarte limitate, informațiile disponibile până în prezent provin din abordări proteomice și studii bazate pe ipoteze [83–86]. Într-un studiu proteomic din LCR, s-au detectat că markerii sinaptici, printre alte proteine, diferă între diferitele forme de parkinsonism atipic, PD și martori [83]. O meta-analiză ulterioară a 27 de studii proteomice, care a găsit un total de 500 de proteine ​​exprimate diferențial, a concluzionat că proteinele presinaptice implicate în fuziunea membranei veziculare, cum ar fi SNAP25, ar putea fi utilizate ca biomarkeri pentru PD [84]. În acest sens, un studiu post-mortem a găsit asocieri ale declinului cognitiv în DLB și AD cu nivelurile de Rab3A în lobul parietal inferior și, respectiv, cu cele ale SNAP25 în cortexul prefrontal [85]. Același grup de cercetare a publicat recent un studiu al acestor proteine ​​în LCR și a constatat niveluri crescute de SNAP25 și neurogranină în LCR, care s-au corelat cu severitatea simptomelor cognitive și motorii [86].

Un rezumat al sensibilităților și specificităților publicate ale markerilor -sinucleină este furnizat în Tabelul suplimentar 1.

DOVEZI BIOMARKER ALE PROTEINOPATIEI SUBIACENTE ȘI DISFUNCȚIEI SINAPTICE ÎN AD

În AD ca și în PD dovezile acumulate ale biomarkerilor patologiei -sinucleinei sunt într-adevăr limitate la studiile LCR, deoarece, așa cum sa discutat deja, nu există încă nicio sondă PET validată specifică pentru -sinucleină. Studiile disponibile până în prezent au arătat, de asemenea, discrepanțe în ceea ce privește LCR-sinucleina totală. Astfel, unele studii nu au găsit diferențe între sinucleina totală a LCR între sinucleinopatii (PD și DLB) și AD [87–89], în timp ce altele au arătat o asociere între nivelurile scăzute de sinucleină totală în LCR în AD și scorurile de teste de cogniție globale, cum ar fi ca testul de examinare a stării mini-mentale, sugerând că acesta a constituit un marker general al pierderii sinapselor [8]. Cu toate acestea, mai multe rapoarte publicate au indicat niveluri crescute de --sinucleină totală în LCR în AD [90–93], legându-l de neurodegenerarea agresivă în această afecțiune, într-un mod similar cu nivelurile ridicate de LCR tau și {{12} }} proteine ​​în contextul morții neuronale agresive, așa cum se observă în boala Creutzfeldt-Jakob sau AD în sine.

În ceea ce privește indicatorii LCR ai disfuncției sinaptice în AD, proteinele sinaptice care se suprapun parțial cu cele menționate mai sus despre PD au fost evaluate pe larg în AD înainte de a fi investigate în PD. În consecință, mai multe studii au raportat niveluri crescute ale LCR de neurogranină [94–96], sinaptotagmină [97] și contactină [98] în AD atât în ​​faza sa clinică manifestă, cât și în stadiul prodromal, reflectată de afectarea cognitivă ușoară cu dovezi biologice ale AD subiacentă. (adică anomalii LCR tau și A), sugerând că aceștia ar putea fi biomarkeri independenți și complementari ai AD [99-101] În consecință, o meta-analiză recentă recomandă includerea neurograninei în panoul de biomarkeri AD [102]. Cu toate acestea, există probleme restante în ceea ce privește specificitatea, deoarece, așa cum se întâmplă cu proteine ​​precum tau, nivelurile crescute de neurogranină din LCR ar putea reflecta doar leziuni neuronale în condiții agresive, cum ar fi boala Creutzfeldt-Jakob [103].

În ceea ce privește factorii de producere a LCR sinaptice în PD, recent nivelurile de neurogranină din LCR au fost evaluate în tulburările parkinsoniene, constatând că acestea au fost reduse în PD, PDD, MSA și PSP în comparație cu AD și martori, necorelând cu măsurile motorii sau cognitive, deși [104]. În schimb, într-un alt studiu, nivelurile crescute de neurogranină în LCR au reflectat reducerea LCR Ain PD și, în acest caz, a fost raportată o corelație semnificativă cu cogniția (măsurată prin MMSE) [105]. Prin urmare, sunt necesare mai multe studii pentru a elucida asocierile reale ale acestor markeri sinaptici în tulburările degenerative parkinsoniene.

În prezent, acești markeri sunt explorați nu numai în LCR, ci și în exozomii din sânge, ceea ce ar oferi o sursă mai accesibilă în comparație cu LCR [106].

O prezentare generală a sensibilităților și specificităților publicate ale markerilor τ și A este rezumată în Tabelul suplimentar 1.

ALȚI BIOMARKERI ÎN CERCETAREA AD AND PD

Deși nu este în domeniul de aplicare al acestei revizuiri, interesul crescând pentru neurofilamente și markeri ai neuroinflamației ca biomarkeri atât în ​​AD, cât și în PD trebuie menționat. Neurofilamentul a fost identificat ca un marker al progresiei bolii sau un marker de prognostic în mai multe afecțiuni neurologice, de la scleroza multiplă [107] la scleroza laterală amiotrofică [108] și, important, atât în ​​AD [109] cât și în PD [110]. Un progres în cercetarea acestui biomarker a fost demonstrația că nivelurile sale din plasmă se corelează semnificativ cu cele din LCR [111], făcându-l un biomarker mult mai accesibil. În ceea ce privește markerii neuroinflamației, există cercetări atât asupra markerilor neuronali specifici (YKL-40 [112]), cât și a markerilor nespecifici (citokine [113]) ca biomarkeri de diagnostic și progresie în AD și PD.

CONCLUZII

Există dovezi convingătoare că PD și AD împărtășesc semne neuropatologice prin aceea că leziunile A și tau de tip Alzheimer sunt frecvente în PD și, invers, agregatele de tip Lewy -sinucleină sunt descoperiri frecvente în AD. Tehnicile moderne neconvenționale care depășesc limitările tehnicilor imunohistochimice de rutină sunt promițătoare pentru a ne duce mai departe cunoștințele despre impactul acestor agregate proteice asociate bolii dincolo de soma neuronilor, până la terminalele lor presinaptice și postsinaptice, cu potențiale implicații mecanice și chiar viitoare terapeutice.

O provocare și mai mare este traducerea acestor cunoștințe în clinică. Markerii CSF și PET ai A și tau funcționează destul de bine în domeniul AD, dar omologii lor din PD sunt departe de a fi la fel de fiabili, noile abordări promițătoare fiind cele ale tehnicilor de agregometrie, cum ar fi conversia indusă de cutremur în timp real (RT-QuIC). ) [114]. În ceea ce privește markerii PET, pe lângă faptul că nu există încă nicio sondă PET disponibilă pentru -sinucleină, markerii AD PET variază de la dovezi consistente ale specificității lor (imagini de amiloid) până la o mai mare incertitudine a fiabilității lor din cauza legării în afara țintă (tau). imagistica). Markerii sinaptici din LCR sunt atractivi, dar dovezile sunt încă rare și, cel mai probabil, aceștia vor fi markeri nespecifici ai progresiei bolii. Pentru toți acești markeri LCR și PET, ar trebui să ne amintim că „markerii nu sunt întotdeauna factori de producție” și, prin urmare, este necesară prudență atunci când se interpretează asocierile ca fiind cauzatoare.

În rezumat și revenind la întrebarea ridicată în titlul acestei recenzii (care sunt asemănările relevante între PD și AD? Agregatele proteice? Disfuncția sinaptică? sau ambele?), din punct de vedere neuropatologic, agregatele proteice există ambele la soma și sinapsa. Astfel, mai mulți biomarkeri LCR și PET ar putea surprinde aceste aspecte diferite ale neurodegenerării legate de proteine. Mai precis, nivelurile CSF-sinucleină, tau și A ar putea reflecta pe lângă agregatele proteice subiacente și, de asemenea, fracțiile solubile ale acestor proteine ​​la nivelul sinapselor (Tabelul 3).

MULȚUMIRI

Instituția YC primește sprijin din partea Programului CERCA al Generalitat de Catalunya (Barcelona, ​​Catalonia). TR este susținut de un grant de cercetare de la Karin & Sten Mortstedt CBD Solutions (cod grant: 512385). Această cercetare a fost susținută parțial de Unitatea de Cercetare Biomedicală Queen Square în demență a Institutului Național de Cercetare în Sănătate (NIHR), cu sediul la University College London Hospitals (UCLH), University College London (UCL). Opiniile exprimate sunt cele ale autorilor și nu neapărat cele ale NHS, NIHR sau Departamentul de Sănătate.

CONFLICT DE INTERESE

Autorii nu au niciun conflict de interese de raportat.

MATERIAL SUPLIMENTAR

Materialul suplimentar este disponibil în versiunea electronică a acestui articol: https://dx.doi.org/ 10.3233/JPD-202323.

REFERINȚE

[1] Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, KraghSørensen P (2003) Prevalența și caracteristicile demenței în boala Parkinson: un studiu prospectiv pe 8-an. Arch Neurol 60, 387-392.

[2] Irwin DJ, Lee VM, Trojanowski JQ (2013) Demența bolii Parkinson: Convergența patologiilor a-sinucleină, tau și amiloid-ß. Nat Rev Neurosci 14, 626-636.

[3] Compta Y, Parkkinen L, Kempster P, Selikhova M, Lashley T, Holton JL, Lees AJ, Revesz T (2014) Semnificația patologiilor a-sinucleinei, amiloidului și tau în progresia bolii Parkinson și demența asociată. Neurodegener Dis 13, 154-156.

[4] Lippa CF, Fujiwara H, Mann DM, Giasson B, Baba M, Schmidt ML, Nee LE, O'Connell B, Pollen DA, St George-Hyslop P, Ghetti B, Nochlin D, Bird TD, Cairns NJ, Lee VM, Iwatsubo T, Trojanowski JQ (1998) Corpii Lewy conțin alfa-sinucleină alterată în creierul multor pacienți familiali cu boala Alzheimer cu mutații în presenilină și genele proteinei precursoare de amiloid. Am J Pathol 153, 1365-1370.

[5] Hamilton RL (2000) Corpii Lewy în boala Alzheimer: O revizuire neuropatologică a 145 de cazuri folosind imunohistochimia alfa-sinucleină. Brain Pathol 10, 378-384.

[6] Otto M, Wiltfang J, Tumani H, Zerr I, Lantsch M, Kornhuber J, Weber T, Kretzschmar HA, Poser S (1997) Niveluri crescute de proteină tau în lichidul cefalorahidian al pacienților cu boala Creutzfeldt-Jakob. Neurosci Lett 225, 210-212.

[7] Zahs KR, Ashe KH (2013) -Oligomeri amiloizi în îmbătrânire și boala Alzheimer. Front Aging Neurosci 5, 28.

[8] Ohrfelt A, Grognet P, Andreasen N, Wallin A, Vanmechelen E, Blennow K, Zetterberg H (2009) Cerebrospinal fluid alpha-synuclein in neurodegenerative disorders-a marker of synapse loss? Neurosci Lett 450, 332-335.

[9] Hakim AM, Mathieson G (1979) Dementa în boala Parkinson: Un studiu neuropatologic. Neurologie 29, 1209- 1214.

[10] Boller F, Mitzutani T, Roessman U, Gambetti P (1980) Boala Parkinson, demența și boala Alzheimer: corelații clinicopatologice. Ann Neurol 7, 329-335.

[11] Jendroska K, Lees AJ, Poewe W, Daniel SE (1996) Beta-peptidă amiloid și dementa bolii Parkinson. Mov Disord 11, 647-53.

[12] Mattila PM, Roytt ¨ M, Torikka H, ​​Dickson DW, Rinne JO ¨ (1998) Corpii Lewy corticali și modificări de tip Alzheimer la pacienții cu boala Parkinson. Acta neuropathol 95, 576-582.

[13] Spillantini MG, Crowther RA, Jakes R, Hasegawa M, Goedert M (1998) alfa-Synuclein în incluziuni filamentoase de corpi Lewy din boala Parkinson și demență cu corpi Lewy. Proc Natl Acad Sci USA 95, 6469-6473.

[14] Mattila PM, Rinne JO, Helenius H, Dickson DW, Roytta M (2000) Corpii Lewy corticali imunoreactivi alfa-sinucleină sunt asociați cu afectarea cognitivă în boala Parkinson. Acta neuropathol 100, 285-290.

[15] Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J, Ewbank D, Schmidt ML, Lee VM, Clark CM, Glosser G, Stern MB, Gollomp SM, Arnold SE (2000) Corpii Lewy corticali cu alfa-sinucleină se corelează cu demența în boala Parkinson . Neurologie 54, 1916-1921.

For more information:1950477648nn@gmail.com