Activitățile neuroprotectoare ale curcuminei în boala Parkinson: o revizuire a literaturii

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Departamentul de Farmacologie, Dubai Medical College, Dubai 20170, Emiratele Arabe Unite; dr.eslam@dmcg.edu; Tel.: plus 971-4212-0556

Abstract: Parkinsonboala (PD) este o tulburare multisistem lent progresivă care afectează neuronii dopaminergici ai substanței negre pars compacta (SNpc), care se caracterizează printr-o scădere a dopaminei (DA) în terminalele lor striate. Tratamentul PD cu levodopa sau agonişti ai receptorului DA înlocuieşte funcţia DA epuizată în striat. Tratamentul prelungit cu acești agenți are adesea efecte terapeutice variabile și duce la dezvoltarea dischineziei nedorite. În consecință, o cerere crucială nesatisfăcută în managementulParkinsonboala este descoperirea de noi abordări care ar putea încetini, opri sau inversa procesul de neurodegenerare. Tratamente potențiale noi care implică substanțe naturale cuneuroprotectoractivitățile sunt în curs de dezvoltare. Curcumina este un compus polifenolic izolat din rizomii Curcuma longa (turmeric). S-a demonstrat că are efecte puternice antiinflamatorii, antioxidante, de captare a radicalilor liberi, de protecție mitocondrială și de chelare a fierului și este considerat un agent terapeutic și nutraceutic promițător pentru tratamentul PD. Cu toate acestea, mecanismele moleculare și celulare care mediază acțiunile farmacologice ale curcuminei rămân în mare parte necunoscute. Stimularea receptorilor nicotinici și, mai precis, 7 receptori selectivi de acetilcolină nicotinici (7-nAChR), s-au dovedit a fi jucate Citare: Nebrisi, EE.NeuroprotectorActivitățile curcuminei înParkinsonBoala: o revizuire a literaturii. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11248. https://doi.org/ 10.3390/ijms222011248

Editor academic: Botond Penke un rol modulator major în sistemul imunitar prin „căile colinergice anti-inflamatorii”. Recent, 7-nAChR a fost propusă a fi o potențială abordare terapeutică în PD. În această revizuire, mecanismele detaliate aleneuroprotectoractivitățile curcuminei ca potențial agent terapeutic de ajutorParkinsonpacientii sunt discutati si elaborati in detaliu.

Cuvinte cheie: curcumină; Boala Parkinson; neuroprotecție; antiinflamator; antioxidant; 7-nAChR

Cistanche herba are un efect neuroprotector foarte bun

1. Introducere

Parkinsonboala (PD) este a doua cea mai frecventă boală neurodegenerativă dupăAlzheimerboala (AD), care a fost descrisă pentru prima dată de un medic și chirurg englez, JamesParkinson, care și-a scris Essay on the Shaking Palsy în 1817, iar mai târziu a fost numitParkinsonboala de Jean-Marie Charcot [1]. PD este o tulburare multisistem lent progresivă, mai degrabă decât o simplă boală, care implică degenerare neuropatologică masivă în neuronii dopaminergici ai SNpc și terminalele lor din striat.

Din punct de vedere patologic, boala se distinge prin fosforilarea proteinei alfa-sinucleinei și formarea de incluziuni proteinacee, corpi Lewy (LB) în neuroni și neuriți Lewy (LN) în axoni și dendrite, precum și degenerarea neuronală nigrostriatală dopaminergică [2]. Din punct de vedere mecanic, mai mulți factori au fost implicați în degenerarea neuronală dopaminergică: (1) O mutație genetică provoacă plierea greșită a proteinelor și stresul oxidativ. (2) Expunerea la toxine are ca rezultat disfuncția mitocondrială și o creștere a speciilor reactive de oxigen (ROS). (3) Neuroinflamația și activarea microglială cronică, ambele provocând degenerare neuronală prin eliberarea de mediatori pro-inflamatori și alterarea altor funcții moleculare și celulare [3–5].

PD este o tulburare legată de vârstă, în care prevalența bolii crește odată cu înaintarea în vârstă. În țările industrializate, prevalența este de aproximativ 1% pentru persoanele cu vârsta peste 6 ani0 și de 0,3% pentru persoanele de toate vârstele [6]. Deși marea majoritate a cazurilor sunt sporadice, aproximativ 10-15% dintre pacienți au un istoric familial pozitiv de PD. Injuriile de mediu, printre alți factori, contribuie la modificările degenerative observate în PD, inclusiv disfuncția mitocondrială, stresul oxidativ, modificările în manipularea proteinelor, adaptările imuno-modulatoare și modificările altor funcții moleculare și celulare [3,7].

Până în prezent, niciun medicament nu vindecă sau oprește progresia PD. Fiind în principal disfuncționale în sistemul dopaminergic din creier, Levodopa sau L-dopa (L-3,{4-dihidroxifenilalanina) au fost introduse în anii 1960 ca un promedicament al dopaminei (DA), care crește concentrația intracerebrală de DA. De la aprobarea sa de către FDA în 1970, L-dopa a fost tratamentul standard de aur pentru PD. Cu toate acestea, după câteva luni până la ani de tratament cu L-dopa, pacienții dezvoltă reacții adverse, cum ar fi dischineziile [8,9], care sunt cunoscute sub numele de diskinezii induse de L-dopa (LID). Odată cu limitarea utilizării L-dopa, au fost implementate și alte strategii pentru a îmbunătăți eliberarea de dopamină, cum ar fi agonistul DA, inhibitorii monoaminooxidazei de tip B (MAO-B), inhibitorii catecol-O-metil transferazei (COMTI), anticolinergici, beta- blocant, antipsihotic și amantadină [10]. Intervenția chirurgicală devine o opțiune cu stimularea cerebrală profundă (DBS) ca efect direct la pacienții selectați cu PD [11,12]. De obicei, toate medicamentele disponibile sunt concepute pentru a înlocui funcția DA epuizată în striat fără niciunneuroprotectoractivitate. Cu toate acestea, tratamentul prelungit cu acești agenți are adesea efecte terapeutice variabile și duce la dezvoltarea reacțiilor adverse nedorite. Cu timpul, eficacitatea tratamentului începe să scadă, iar simptomele și dizabilitățile pacienților se agravează, afectând calitatea vieții cu nevoia de îngrijire la domiciliu și internare frecventă la spital [13,14]. Pe baza mai multor studii, speranța de viață a pacienților cu PD, după debutul bolii, variază între 6,9 ​​și 14,3 ani [15].

După cum sa menționat anterior, disfuncția mitocondrială, stresul oxidativ și modificările în manipularea proteinelor sunt cele trei tulburări fiziopatologice principale în PD care afectează funcțiile celulare [2,3,5]. Astfel, pentru a asigura mai puține efecte secundare și pentru a viza diferite căi de semnalizare intracelulară, este necesară o abordare multidisciplinară care să utilizeze mai multe medicamente sau compuși la doze minim eficiente. Compușii polifenoli naturali derivați din plante, cum ar fi curcumina, au multe proprietăți biologice favorabile. Curcumina se conturează ca un candidat promițător pentru utilizarea strategiilor inovatoare de molecule naturale cuneuroprotectorproprietăți ca terapie adjuvantă înParkinsonboala.

În acest context, această revizuire se concentrează peneuroprotectoractivitățile curcuminei în PD și diferitele mecanisme implicate. Sunt abordate farmacocinetica, farmacodinamia, proprietățile biologice, celulare și moleculare ale curcuminei. Un accent deosebit este acordat curcumineineuroprotectoractivități printr-un mecanism 7-mediat de nAChR, profil de siguranță, studii clinice curente și viitoare pentru aplicare clinică.

capsule de compus bioflavonoid din citrice 100 mg

2. Curcumina ca un potențial agent neuroprotector

Curcumina a fost numită după Vogel și Pelletier, primul care a izolat un „material colorant galben” din rizomii de Curcuma longa (turmeric) în 1815. Mai târziu, în 1842, au descoperit că turmericul este un amestec complex de ingrediente și a avut succes în izolarea uleiului pur de curcumină. În 1910, Milobedeska și Lampe și-au caracterizat structura ca diferuloilmetan sau 1,6-heptadienă-3,5-dionă{-1,7-bis ({{10} }hidroxi-3-metoxifenil) (Figura 1), iar trei ani mai târziu au sintetizat curcumina [16].

2.1. Proprietățile chimice și fizice ale curcuminei

Curcumina este o moleculă simetrică compusă din trei entități chimice majore: două sisteme inelare aromatice care conțin grupări O-metoxi fenolice legate printr-un linker cu șapte atomi de carbon care conține un fragment dicetonă nesaturat (Figura 2). Curcuminoidul (preparatul de turmeric pigmentat galben) reprezintă 3-5% din turmeric și este compus în principal din trei derivați: curcumină (diferuloilmetan, curcumină I ~ 77 la sută), dimetoxicurcumină (DMC, curcumină II), bisdemetoxicurcumină (BDMC, curcumină III) și ciclocurcumină [17,18]. Toți cei trei derivați sunt considerați a fi analogi naturali ai turmericului. Curcumina prezintă tautomerism ceto-enol, formele de enol predominând în mediile alcaline și formele ceto predominând în mediile acide sau neutre [17]. Curcumina este un compus hidrofob care este insolubil în solvenți polari sau neutri, cum ar fi apa. Poate fi dizolvat în solvenți organici sau hidrofobi, cum ar fi dimetilsulfoxid (DMSO), etanol și acetonă [19]. tetrahidrocurcumină (THC), dimetil curcumină, di-dimetil curcumină, vanililidenacetonă, di-(tert-butil-dimetilsilil) curcumină, O-tert-butil-dimetilsilil curcumină și curcumina-d6 sunt toți metaboliți de curcumină disponibili comercial.

2.2. Farmacocinetica și farmacodinamia curcuminei

Studiile umane asupra farmacocineticii curcuminei au dat rezultate similare cu cele obținute din studiile pe animale. Datorită absorbției sale slabe, curcumina are o biodisponibilitate scăzută în plasmă și țesuturi, metabolism hepatic rapid, precum și eliminare sistemică rapidă prin intestin, cu un nivel maxim în plasmă umană de 0.41–1,75 umol/L după administrarea orală. administrarea a 4–8 g curcumină [20,21]. Multe studii au arătat că curcumina este metabolizată în primul rând în ficat, unde suferă o reducere extinsă prin alcool dehidrogenază, urmată de conjugarea cu glucuronat și sulfat [8,21]. În plus, Perkins și colegii săi au raportat că oamenii au nevoie de o doză zilnică de 1,6 g curcumină pentru a obține rezultatele dorite [22].

Aproape toate studiile au confirmat că curcumina neformulată are o biodisponibilitate scăzută atât la animale, cât și la oameni [23,24]. Au fost dezvoltate diverse formulări pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea curcuminei. Nano curcumina, de exemplu, a fost dezvoltată pentru a îmbunătăți solubilitatea curcuminei într-o soluție apoasă. Cheng şi colab. a generat o formă de nanoparticule de curcumină care a dus la o concentrație mai mare în plasmă și o ASC de șase ori mai mare, cu un timp mediu de rezidență mai lung în creierul șoarecilor. [25]. Acidul polilactic-co-glicolic (PLGA) și curcuminele formulate cu lipozomi au îmbunătățit solubilitatea în apă a compusului [26-28]. În ceea ce privește permeabilitatea curcuminei, curcumina încapsulată cu ciclodextrină (CD) a îmbunătățit permeabilitatea curcuminei în comparație cu curcumina neformulată [29]. Administrarea concomitentă de piperine cu curcumină a redus semnificativ eliminarea și clearance-ul timpului de înjumătățire al curcuminei [23,24]. Nanoparticule de alginat-curcumină (Alg-NP-Cur) [30], nanoparticule de mono-oleat de gliceril încărcate cu piperină și curcumină (GMO-NP-Pip/Cur) [31], nanoparticule de lactoferină încărcate cu curcumină (Lf-NP-Cur) [32] și nanoparticulele (NP) de keratom modificat (CPC) de polisorbat încărcat cu curcumină 80- [33] sunt diferite preparate dezvoltate pentru a maximiza biodisponibilitatea curcuminei.

2.3. Proprietățile biologice ale curcuminei

Curcumina, un compus multi-țintă, a fost folosit în mod tradițional ca condiment alimentar și plantă medicinală în țările asiatice pentru o varietate de patologii datorită proprietăților sale antiinflamatorii [34] și proprietăților antioxidante [35,36]. Mai mult, curcumina posedă antibacterian [37], antiviral [38], antifungic [39], anti-artritic [40], hepatoprotector [41], anti-trombotic [42], cardio-protector [43], hipoglicemiant [44], proprietăți antialergice [45,46], vindecarea rănilor [47] și proprietăți chimio-preventive și anticancerigene [48–50]. Efectele antiinflamatorii și antioxidante ale curcuminei, printre altele, stau la baza valorilor critice ale curcuminei.neuroprotectorefecte într-o varietate de boli neurologice care afectează atât sistemul nervos central, cât și cel periferic. Mai multe ținte moleculare ale curcuminei au fost identificate pe baza unor dovezi extinse din studii in vitro și in vivo.

2.4. Mecanismele neuroprotective moleculare și celulare ale curcuminei în PD

Prezenta revizuire se concentrează pe progresele recente și pe mecanismele care stau la baza gamei largi de efecte biologice ale curcuminei împotriva bolilor neurodegenerative, în specialParkinsonboala. Capacitatea curcuminei de a modula funcțiile căilor multiple de transducție a semnalului a fost legată de o reducere a progresiei bolii. Curcumina interacționează cu factori de transcripție, cum ar fi proteinele de transcripție z (STAT) [51], factorii de creștere și receptorii acestora, de exemplu, receptorii factorului de creștere epidermic și HER2 [52,53], citokine, de exemplu, interleukina 1b (IL-1 b), interleukina 6 (IL-6) [54], enzime, de exemplu, hex (HO-1) [55] și gene care reglează proliferarea celulară și apoptoza [56]. Capacitatea curcuminei de a modula și de a interacționa cu mai multe căi de semnalizare celulară și proteine ​​indică puternic că acest polifenol este un compus multi-țintă eficient [57-59]. Această concluzie este în conformitate cu mai multe rapoarte publicate recent care identifică curcumina ca un regulator epigenetic puternic [60,61]. Interesant, efectul inhibitor al curcuminei asupra enzimei MOA-B [62], care ar duce la o creștere a nivelului și disponibilității DA în creier, a câștigat multă atenție în ultimii ani, așa cum se discută mai jos.

O nevoie critică nesatisfăcută în gestionarea PD este descoperirea de noi abordări care ar putea încetini, opri sau, în mod ideal, inversează procesul de neurodegenerare. de curcuminăneuroprotectorpotențialul a fost demonstrat în mai multe studii recente folosind diferite modele animale deParkinsonboala [63–70]. De exemplu, Zbarsky a descris efectele protectoare ale curcuminei asupra numărului de neuroni TH-pozitivi, precum și asupra nivelului DA striat și a metaboliților săi; acidul dihidroxifenilacetic (DOPAC) și acidul homofil (HVA) împotriva neurodegenerării induse de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) în modelele animale de PD [71]. Avantajul curcuminei față de alți derivați, cum ar fi demetoxicurcumina (DMC) și bisdemetoxicurcumina (BDMC), a fost raportat asupra activităților de legare a receptorului DA (D2) și asupra numărului de neuroni TH plus ve [72]. Yang şi colab. a descris efectele protectoare ale curcuminei asupra hipocampului lezat într-un model 6-OHDA de PD, inclusiv o îmbunătățire semnificativă a stării mentale, creșterea în greutate, neurocomportamente, învățare și memorie, niveluri de dopamină și norepinefrină, regenerare neuronală în țesutul hipocampal și căi de semnalizare legate de supraviețuirea celulară, cum ar fi BDNF, TrkB și PI3K [73]. În plus, factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF), un membru al familiei de factori de creștere a neurotrofinelor, care este implicat în diferite funcții neurologice, este afectat în PD [74]. Curcumina restabilește regenerarea neuronală prin stimularea cascadei celulare de semnalizare Trk/PI3K, reducând nivelurile factorului de necroză tumorală (TNF-) și activității caspazei, prin urmare crescând nivelurile de BDNF în 6-modelul OHDA al PD [73,75]. Recent, am investigat efectele neuroprotective ale curcuminei într-un 6-model animal OHDA de PD [70]. Rezultatele au indicat că curcumina îmbunătățește supraviețuirea fibrelor striate TH și a neuronilor SNpc, scade comportamentul anormal de întoarcere și exercităneuroprotectorproprietăți cel puțin parțial printr-un mecanism mediat de 7- nAChR. Aceste descoperiri oferă dovezi că 7-nAChR-urile ar putea fi o potențială țintă terapeutică, iar curcumina ar fi primul agent natural care este raportat că modulează receptorii nicotinici în PD.

2.4.1. Curcumină Efecte antiinflamatorii

Inflamația este un proces fiziologic adaptiv prin care corpul nostru luptă împotriva rănilor sau infecțiilor și declanșează un răspuns imun-gazdă. Inflamația joacă un rol major în mai multe afecțiuni patologice, inclusiv tulburări neurodegenerative (PD și AD), autoimune, cardiovasculare, endocrine și neoplazice [76,77]. Este o interacțiune complexă care are ca scop îndepărtarea agentului invadator sau a țesutului deteriorat prin activarea diverșilor mediatori inflamatori. Supraactivarea sistemului imunitar și răspunsurile inflamatorii pot provoca leziuni tisulare suplimentare [78,79]. Neuroinflamația a fost legată de boli neurodegenerative, inclusiv PD, dar dacă neuroinflamația este un declanșator sau un rezultat al pierderii neuronale rămâne controversat [78,79]. Progresele actuale în biologia moleculară oferă dovezi că neuroinflamația joacă un rol important în patogeneza PD [80,81]. Reacțiile imune sub formă de activare glială și procese inflamatorii pot participa, de asemenea, la cascada de evenimente, ducând la degenerarea neuronală în PD. Microglia activată exprimă diverși receptori de suprafață celulară, ceea ce duce la niveluri crescute de citokine, cum ar fi TNF-, interleukina-1 (IL{{-1) și interferon-y în substanța neagră a pacienților cu PD [82]. Acestea impun inflamația cronică a creierului, disfuncția neuronală și pierderea neurodegenerativă în PD [79,82]. În mod remarcabil, curcumina prezintă activități antiinflamatorii prin inhibarea citokinelor inflamatorii, interleukinelor (IL), chemokinelor, precum și a enzimelor inflamatorii, ciclooxigenaza-2 (COX{-2), nivelul GFAP și ciclina D1 [83, 84]. În plus, curcumina suprimă expresia proteinei inductibile de oxid nitric (expresia ARNm iNOS), producția de TNF-, IL-1, IL-6 indusă de LPS și fosforilarea JNK, inhibând colectiv calea apoptotică celulară și sporind supraviețuirea [85,86]. Interacțiunea cu și modularea efectelor diverșilor mediatori inflamatori de către curcumină verifică proprietățile sale antiinflamatorii [16,65].

2.4.2. Efecte antioxidante ale curcuminei

Stresul oxidativ joacă un rol major în bolile acute, cronice și degenerative. Stresul oxidativ rezultă dintr-un dezechilibru între formarea și neutralizarea speciilor reactive de oxigen în corpurile noastre, ceea ce duce la generarea de radicali liberi și deficiență energetică [87]. Neurotoxicitatea dopaminergică progresivă în SNpc a fost direct legată de stresul oxidativ ca element major în cascada degenerativă care stă la baza degenerescenței neuronale în PD. Stresul oxidativ ROS este legat în mod explicit de disfuncția enzimelor mitocondriale a lanțului respirator, și anume, complexul I, care are ca rezultat majoritatea degenerării neuronale dăunătoare în PD [5,65]. În plus, abundența de acizi grași polinesaturați din creier, care suferă peroxidarea lipidelor în stresul oxidativ, eliberează mai mulți subproduși toxici. În plus, au fost raportate efectele dăunătoare ale speciilor reactive de azot, cum ar fi oxidul nitric (NO) și peroxinitrit, asupra mai multor etape ale sintezei dopaminei, disfuncției mitocondriale și, în consecință, îmbătrânirea și moartea celulelor dopaminergice în PD [88,89]. Activitatea puternică a curcuminei împotriva prooxidanților, cum ar fi radicalii superoxid, peroxidul de hidrogen și radicalii de oxid nitric, precum și îmbunătățirea enzimelor antioxidante precum catalaza, superoxid dismutaza (SOD), glutation peroxidaza (GPx) și hemoxigenaza{ {8}} (OH-1), are ca rezultat o scădere a peroxidării lipidelor și afectarea organelor [90–92]. Prin efectele sale antioxidante, Song et al. au raportat că curcumina are efecte de restaurare asupra neuronilor degenerați din substanța nigra și produce o îmbunătățire marcată a modificărilor motorii, celulare și biochimice la șobolanii PD [93]. De asemenea, Khawaja a oferit dovezi extinse ale activității puternice a curcuminei împotriva pro-oxidanților, cum ar fi radicalii superoxid și radicalii peroxid de hidrogen, precum și îmbunătățirea enzimelor antioxidante precum catalaza, superoxid dismutaza (SOD) și glutation peroxidaza (GPx), care au ca rezultat într-o scădere a peroxidării lipidelor și, ulterior, leziuni neuronale în SNpc într-un 6-model OHDA de PD [94]. Descoperiri similare ale antioxidantuluineuroprotectorproprietățile curcuminei și, într-o măsură mai mică, ale altor derivați curcuminoizi, cum ar fi demetoxicurcumina și bisdemetoxicurcumina, au fost ulterior confirmate [72]. În plus, activitățile antioxidante ale curcuminei au restabilit nivelurile de dopamină și tirozin-hidroxilază într-un model MPTP de PD [95]. Unul dintre elementele principale în dezvoltarea sistemului nervos și reglarea neurogenezei creierului este activarea căii de semnalizare Wnt/-catenina [96]. S-a demonstrat că curcumina protejează împotriva neurodegenerării induse de stresul oxidativ în 6-OHDA PD prin stimularea căii Wnt/-cateninei, ceea ce duce, în consecință, la îmbunătățirea viabilității celulelor, a supraviețuirii și la reducerea apoptozei neuronale [97]. Modificarea mediatorilor celulari din aval, cum ar fi c-Myc și ciclina D1 în cascada de semnalizare Wnt, ar putea juca, de asemenea, un rol semnificativ înneuroprotectoractivitățile curcuminei [98]. Grupările metoxi și fenolice de pe inelele benzenice și fragmentul -dicetonă din structura curcuminei (Figura 2) sunt considerate a fi esențiale pentru proprietățile sale antioxidante [17,99]. Interesant, curcumina prezintă o activitate antioxidantă mai puternică chiar și în comparație cu vitamina C și E [92].

2.4.3. Activități de eliminare a radicalilor liberi de curcumină

Oxigenul este forța motrice pentru majoritatea leziunilor celulare ireversibile și a modificărilor neurodegenerative care apar în PD. Deși oxigenul este foarte fundamental pentru orice sistem viu, este în mod inerent dăunător în același timp, un fenomen cunoscut sub numele de „paradoxul oxigenului” [100,101]. Dovezile preliminare pentru rolul paradoxului oxigenului în PD au fost susținute puternic de analiza post-mortem a creierului pacienților cu PD, care demonstrează niveluri ridicate de ADN oxidat, proteine ​​și lipide [102,103]. Teoria din spatele paradoxului oxigenului se bazează pe deteriorarea activității de captare celulară, cu eventuala carbonilare a proteinelor, formarea nitrotirozinei și agregarea ulterioară a proteinelor [104,105]. În sprijinul acestui fapt, în PD au fost raportate agregate patologice de proteine, cum ar fi -sinucleina, sistemul ubiquitin-proteazom (UPS) și chaperonele [106]. Curcumina cuprinde mai multe grupe funcționale responsabile de activitatea sa antioxidantă. În plus, curcumina poate elimina direct moleculele reactive și poate rupe lanțul de oxidare [107]. Tratamentul cu curcumină reduce semnificativ proteinele carbonilate și proteinele modificate cu nitrotirozină în modelul de PD indus de rotenonă [104]. ROS constă atât din oxidanți radicali liberi, cât și din oxidanți moleculari non-radicali. Oxidanții radicali liberi participă la reacțiile de transfer de un singur electron și la extracția atomului de hidrogen. Cele trei situsuri active, grupările metoxi și fenolice de pe inelele benzenice și porțiunea -dicetonă a curcuminei, pot suferi oxidare prin transfer de electroni și extracție de hidrogen și astfel formează radicali fenoxil stabilizați. Curcumina este un eliminator excelent pentru majoritatea ROS într-o manieră dependentă de concentrație sau de doză [92]. În mod remarcabil, curcumina inhibă oligomerizarea -sinucleinei, agregarea proteinelor și, în consecință, toxicitatea neuronală [65,108] și produce potențiale efecte inhibitoare asupra activării astrocitare, precum și asupra sistemului NADPH oxidază [65]. Regenerarea stării oxidative a curcuminei ar putea fi realizată printr-un antioxidant care rupe lanțul sau un donor de hidrogen, cum ar fi vitamina E sau acidul ascorbic (Figura 3).

2.4.4. Protecția mitocondrială

Mitocondriile joacă un rol central în menținerea homeostaziei celulare [100]. Celulele neuronale sunt foarte dependente de producția de energie mitocondrială [109,110]. Date extinse din studiile celulare, genetice, induse de toxine la animale și creierul uman post-mortem demonstrează disfuncția mitocondrială în PD sub formă de complex I inhibat și inhibarea ulterioară a lanțului de electroni mitocondriali, insuficiență energetică, stres oxidativ și moartea celulelor dopaminergice în PD [3,109,111– 113]. Curcumina este un compus multi-țintit care poate servi ca aneuroprotectoragent. Administrarea orală de curcumină protejează șoarecii albinos elvețieni împotriva disfuncției induse de rotenonă în lanțul respirator mitocondrial și conservă complexul de enzime mitocondriale, care se reflectă în îmbunătățirea comportamentului motor al animalelor după trei săptămâni de administrare de curcumină [114]. În plus, curcumina modulează în mod benefic disfuncția mitocondrială și senescența imatură [115,116]. Îmbunătățește eficient activitățile complexe ale enzimelor mitocondriale în modelul PD indus de rotenonă [114]. Mai mult, în kinaza 1 indusă de PTEN (PINK1), un model mutant genetic de PD la șoareci, pre-tratamentul cu curcumină îmbunătățește viabilitatea celulară, îmbunătățește potențialul membranei mitocondriale și reduce apoptoza în celulele neuroblastomului SH-SY5Y [117] .

2.4.5. Curcumină proprietăți de chelare a fierului

Fierul este necesar pentru mai multe funcții fundamentale ale creierului. Managementul homeostaziei fierului presupune controlul afluxului, efluxului și depozitării fierului. Metalele precum fierul (Fe), zincul (Zn) și cuprul (Cu) se acumulează în creier pe măsură ce îmbătrânim [118]. Odată cu creșterea în vârstă, există o creștere a concentrației și a depunerilor de fier din creier ca urmare a gestionării greșite a fierului, ducând la leziuni oxidative și degenerare neuronală [119]. Fierul este fie stocat în lizozomi, fie legat de neuromelanină și feritină în celulele neuronale. Acesta din urmă este un chelator bio-vital care este reglat de mitocondrii [120,121]. Depunerea de fier în celulele neuronale a fost, de asemenea, considerată una dintre descoperirile majore în creierul PD postmortem, inclusiv substanța nigra [122,123]. În special, activitatea de chelare a fierului a curcuminei a fost descrisă anterior [124]. Du şi colab. a demonstrat cu succes o scădere a celulelor cu fier pozitiv în urma tratamentului cu curcumină în 6-modelul de PD indus de OHDA [125]. Dovezi justificative ale tratamentului combinat cu curcumină și deferioxamină, un agent puternic de chelare a fierului, reflectă efectul protector al curcuminei asupra pierderii neuronale dopaminergice în modelul PD [126]. Utilizarea deferoxaminei în combinație cu un nou sistem de livrare; Nanopurtător cu curcumină în modelul bolii Parkinson indusă de rotenonă a fost susținut recent, o astfel de combinație a oferit o protecție clară neuronilor dopaminergici împotriva depunerilor de fier [127]. Sharma și colegii au obținut rezultate similare la inhibarea depunerii de fier în neuronii dopaminergici [65].

de unde pot cumpara scoarta de cistanche

3. Mecanismele neuroprotectoare ale curcuminei prin receptorii nicotinici de acetilcolină

Se crede că acțiunile farmacologice ale curcuminei sunt mediate de o varietate de canale ionice și receptori legați de liganzi [128]. Studiul recent asupra efectelor compusului polifenol natural oferă dovezi că curcumina posedă un puternicneuroprotectorefect deoarece păstrează integritatea sistemului dopaminergic nigrostriatal. Acest lucru se manifestă în mod distinct în performanța comportamentală motrică îmbunătățită la animalele tratate cu curcumină printr-un mecanism mediat de 7-nAChRs [70]. Acest studiu se adaugă la studiile in vitro anterioare care arată că curcumina îmbunătățește efectele acetilcolinei (ACh) prin funcția 7-nAChR într-o manieră dependentă de concentrație [129]. În plus, rezultatele unui alt studiu in vitro evidențiază rolul semnificativ al curcuminei în modularea fluxurilor de ioni de calciu (Ca2 plus ) prin 7-nAChR [130]. Pe baza constatărilor anterioare conform cărora curcumina acționează ca un PAM de tip II al 7-nAChR și un potențator al funcției receptorului prin scăderea semnificativă a desensibilizării [129], este rezonabil să concluzionăm că acțiunea PAM a curcuminei asupra 7-nAChR. are un efect benefic în mediereneuroprotectorefecte [131,132]. Siguranța testată în timp a curcuminei,neuroprotectoreficacitatea și succesul clinic preliminar al agenților care vizează receptorii nicotinici din PD îl fac un candidat natural atrăgător pentru investigarea și dezvoltarea ulterioară în căutarea terapiei PD.

Constatările noastre in vitro, in silico și in vivo sugerează că creșterea Ca2 plus influxul poate avea oneuroprotectormecanism în celulele neuronale și non-neuronale prin diferite mecanisme intracelulare, așa cum se arată în Figura 4 [70,129,130]. Stimularea 7-nAChR presinaptică stimulează eliberarea veziculoasă de DA printr-un mecanism de facilitare dependent de Ca2 plus [133–135]. Activarea protein kinazei activate de mitogen reglată de semnal extracelular (ERK/MAPK) poate fi declanșată de protein kinaza A (PKA) și/sau protein kinaza dependentă de calciu-calmodulină (CaMK) [136]. O creștere a nivelurilor intracelulare de Ca2 plus este considerată un factor declanșator al ambelor cascade de semnalizare. Activarea (ERK/MAPK) este un eveniment de semnalizare crucial în calea de supraviețuire a celulei prin reglarea în creștere a factorului de transcripție celulară; Legarea elementului de răspuns cAMP (CREB), creșterea expresiei genice a tirozinhidroxilazei și îmbunătățirea eliberării DA [137,138]. 7-nAChR este, de asemenea, exprimat pe microglia și astrocite și joacă un rol major în răspunsul imun prin „căile colinergice anti-inflamatorii”. Activarea 7-nAChR are ca rezultat o creștere a concentrației intracelulare de Ca2 plus și, în consecință, modulează Janus kinaza 2 (JAK2) și/sau traductorul de semnal și activatorul transcripției 3 (STAT3), ajungând la o reglare ascendentă a proteinei kinazei B. (PKB), conducând la inhibarea factorului nuclear-kB (NF KB) [139]. Cascada de semnalizare a lipidelor care este începută de protein kinaza C (PKC), prin fosforilarea fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K/Akt), este acreditată cu modularea activitățilorneuroprotectorși factori apoptotici, cum ar fi Bcl-2 și respectiv caspaze [140–142]. Date recente demonstrează că reglarea reacțiilor neuroinflamatorii de către curcumină are loc prin modularea căii de semnalizare microgliale JAK/STAT [143]. În mod colectiv, toți sau unii dintre acești factori duc la scăderea apoptozei, sporesc supraviețuirea neuronală, modifică răspunsul imun și produc modificarea plasticității sinaptice [144].

Figura 4. Model ipotetic al mecanismului de supraviețuire celulară dependent de Ca2 plus. Curcumina modulează 7-nAChR alosteric permițând mai mult Ca2 plus intrarea în celulă, așa cum este descris din înregistrarea electrofiziologică. O creștere a concentrației intracelulare de Ca2 plus va duce la o cascadă de evenimente în neuronii dopaminergici (de la stânga la dreapta): Facilitarea eliberării dopaminei din veziculele sinaptice. Activarea ERK de către PKA și/sau CaMK, reglează proteina CREB, crește activitatea tirozinhidroxilazei și activează eliberarea de dopamină. Calea de semnalizare JAK2/STAT3 duce la inhibarea translocării NF-kB prin activarea PKB. O creștere a IC Ca2 plus atenuează răspunsul inflamator în celulele imune care activează protein kinaza C, PKC pare să activeze căile de semnalizare PI3K/AKT în aval care promovează translocarea Nrf-2, rezultând modularea proteinelor de supraviețuire celulară; Bcl-2 și caspază.

4. O actualizare și perspective actuale asupra curcuminei

7-nAChR este considerat a fi un potențial agent nutraceutic pentru o varietate de tulburări neurologice, inclusivParkinson, Alzheimer, și schizofrenie. În prezent sunt în curs de desfășurare studii clinice pentru un număr de 7-agonişti și modulatori ai nAChR [145]. În mod interesant, 7-modulatorii alosterici pozitivi pentru nAChR (PAM) au demonstrat rezultate foarte pozitive și promițătoare. Curcumina, un PAM de tip II [129], este un compus natural cu un profil ridicat de siguranță și nu are nicio toxicitate raportată de la in vitro la in vivo și studii clinice [20,146–150] dacă este administrată în doza recomandată [22,151]. Curcumina a fost supusă mai multor studii clinice pentru tratamentul tulburărilor neurodegenerative și a demonstrat un efect pro-cognitiv la rozătoare și primate non-umane [152-161].

În general, descoperirile actuale ale studiului clinic privind receptorii nicotinici și PD sau curcumina și tulburările neurodegenerative precum PD sunt foarte promițătoare, dar sunt necesare mai multe studii preclinice și studii clinice pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea curcuminei și pentru a-i defini țintele ascunse.

cistanche tubulosa

5. Observații finale

Curcumina este oneuroprotectoragent cu antioxidant [35,36], antiinflamator [86], captare a radicalilor liberi [107], protecție mitocondrială [62] și proprietăți de chelare a fierului [125], care măresc nivelurile de DA din creier [ 62]. Interacțiunea curcuminei cu receptorii 7-nACh oferă dovezi suplimentare pentru un potențialneuroprotectorrolul curcuminei în PD. În plus, curcumina și derivații prezintă un profil ridicat de siguranță cu toxicitate minimă raportată, așa cum a fost demonstrat atât în ​​studiile in vitro, cât și in vivo în modelele de PD. Prin urmare, obținerea unei mai bune înțelegeri aneuroprotectorproprietățile curcuminei ar putea avea implicații terapeutice semnificative. Dovezile analizate susțin efectele moleculare și celulare puternice ale curcuminei în tulburările neurodegenerative ca o strategie atractivă pentru îmbunătățirea managementului și a prognosticului PD.

Finanțare: Această lucrare este susținută de centrul de cercetare de la DMC.

Declarația Comitetului de revizuire instituțională: Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat: Nu se aplică.

Declarație de disponibilitate a datelor: Nu se aplică.

Mulțumiri: Autorul îi recunoaște cu mulțumire lui Safa Shehab (Colegiul de Medicină și Științe ale Sănătății, Universitatea din Emiratele Arabe Unite, Al-Ain, Emiratele Arabe Unite) pentru îndrumarea sa valoroasă și îi mulțumește cordial lui Hafez Abdel Fattah Ahmed (Colegiul Medical Dubai, Dubai, Emiratele Arabe Unite) pentru valorosul său ajutor la revizuirea manuscrisului.

Conflicte de interese: Autorii declară că nu există conflicte de interese.