Acțiunea neuroprotectoare și imunomodulatoare a sistemului endocannabinoid sub neuroinflamație Partea 3

Dezvoltarea LTP sau LTD depinde dacă frecvența stimulării este mai mare decât frecvența de prag [99], cu creșterea postsinaptică a Ca2+ ca principal determinant al dezvoltării LTD sau LTP.

Dezvoltarea și memoria sunt două aspecte strâns legate, iar relația dintre ele este foarte importantă. Corpul și creierul unei persoane trebuie să se dezvolte continuu în timpul procesului de creștere, iar memoria este, de asemenea, îmbunătățită și dezvoltată în acest proces.

În procesul de creștere a unei persoane, dezvoltarea fizică precede dezvoltarea creierului. Copiii trebuie să scape de dependența lor de adulți și să învețe să meargă, să stea în picioare și chiar să joace singuri mingea. Aceste activități promovează în mod cuprinzător creșterea și dezvoltarea tuturor aspectelor corpului și, în plus, afectează și dezvoltarea creierului. Atunci când facem exerciții fizice, corpul eliberează mulți hormoni de creștere, care nu numai că sunt benefici pentru creșterea organismului, dar și promovează dezvoltarea și conexiunea neuronilor din creier. În plus, exercițiile fizice pot îmbunătăți imunitatea și rezistența oamenilor, ceea ce ajută la mai bine să facă față diferitelor presiuni și provocări.

Pe lângă dezvoltarea fizică, memoria este și un aspect foarte important al creșterii copiilor. Creierul copiilor învață în mod constant noi cunoștințe pe măsură ce cresc, de la culori, forme și numere de bază până la limbaj, abilități sociale și cunoștințe despre subiect, toate acestea trebuie reținute și utilizate în mod constant. Studiile au arătat că atunci când copiii învață noi cunoștințe, creierul lor va genera noi neuroni și conexiuni, care vor continua să se consolideze și să se consolideze, îmbunătățind astfel memoria și eficiența învățării.

Pentru a îmbunătăți memoria copiilor, exercițiul fizic este un factor indispensabil. Exercițiile fizice adecvate pot întări legătura dintre corp și creier, pot îmbunătăți circulația sângelui și furnizarea de oxigen și pot promova activitatea neuronilor cerebrali. În plus, concentrarea, învățarea activă și aplicarea noilor cunoștințe, obiceiurile bune de viață și somnul adecvat pot îmbunătăți memoria, care sunt toți factori la care trebuie să acordați atenție.

În procesul de creștere a copiilor, dezvoltarea și memoria sunt ambele puncte cheie. Promovarea reciprocă între cei doi și obiceiurile de viață pozitive pot ajuta la realizarea mai bine a potențialului copiilor. Prin urmare, trebuie să acordăm atenție și să acordăm importanță dezvoltării cuprinzătoare a corpului și creierului copiilor, să le acordăm mai multă atenție și sprijin și să-i lăsăm să prospere într-un mediu mai bun. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece poate regla și echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelului de acetilcolină și a factorilor de creștere, care sunt foarte importanți pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche deserticola poate îmbunătăți fluxul sanguin și poate promova livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul obține o nutriție și energie adecvate, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe cunoașteți modalități de a vă îmbunătăți memoria

LTD și LTP sunt mecanisme moleculare bine caracterizate care stau la baza învățării și formării memoriei și sunt induse inexperimente cu stimulări de înaltă sau joasă frecvență (repetarea a sute de vârfuri pre-orpostsinaptice).

În striatul rozătoarelor, potențarea dependentă de sincronizarea vârfurilor (STDP), un fenomen care descrie dependența puterii transmisiei sinaptice de sincronizarea dintre potențialele de acțiune de ieșire și de intrare ale neuronului (spikes), este observată pentru 75-100 de perechi, dispare pentru 25–50 de perechi și reapare pentru 5–10 perechi.

STDP care este indus de foarte puține perechi este independent de receptorii NMDA, dar mediat de 2-AG și AEA, acționând atât asupra CB1, cât și asupra TRPV1 [100].

Figura 5. Stimulii implicați în stabilirea plasticității sinaptice și a semnalizării eCB retrograde în sinapsa glutamatergică. Eliberarea de glutamat de la terminalul presinaptic activează receptorii ionotropi (NMDA, AMPA și kainat) și metabotropici de glutamat (mGluRs), care împreună cu afluxul de Ca2+ prin VGCC sunt declanșatoare puternice pentru producția de CB (indicate cu verde).

Influxul de Ca2+ prin receptorii NMDA este implicat în reglarea traficului de receptori AMPA, mărirea coloanei vertebrale și modificările plastice ale puterii transmisiei sinaptice (indicată în violet). AC, adenilat ciclază; AMPA, receptor de acid -amino-3-hidroxi-5-metil{-4-izoxazolpropionic; CaM, calmodulină; CaMKII, protein kinaza II dependentă de calciu-calmodulină; Cdc42, omologul proteinei de control al diviziunii celulare 42; DAGL, diacilglicerolipază; EAAT, transportatori de aminoacizi excitatori; eCB, endocanabinoizi; Glu, acid glutamic; IP3, inozitol 3-fosfat; Kir, canal de potasiu redresor în interior; MAPK, protein kinază activată de mitogen; mGluR, receptori metabotropi de glutamat; NAT, N-aciltransferaza; NMDA, receptor N-metil-D-aspartat; PI3K, fosfatidilinozitol 3-kinază; PL, fosfolipază; RhoA, membru al familiei omolog Ras A; VGCC, canale de calciu dependente de tensiune.

5.2. Plasticitate sinaptică mediată de endocannabinoid

Stimularea receptorilor de neurotransmițători postsinaptici și influxul susținut de Ca+ este declanșatorul puternic pentru producerea de eCB și congenerii lor 78,101] într-o manieră dependentă de activitatea neuronală.

Neurotransmițătorul eliberat activează receptorii de neurotransmițători ionotropi, receptorii metabotropi cuplați cu Gg (grupul I de receptori metabotropi de glutamat, mGluR, receptorii de dopamină D2, M1 și M3 receptori muscarinici de acetilcolină, M1/M3mAChR) și/sau canalele de calciu regulate. Aceasta induce o explozie de Ca2+ în postsinapză și producerea de eCB, în principal AEA și 2-AG, care prin receptorii CB1 și CB2 modulează eliberarea presinaptică a neurotransmițătorilor.

Astfel, generarea de AEA și 2-AG în creier prezintă variații spațiale și depinde de complementul receptorilor de neurotransmițători de pe anumiți neuroni. Potențiarea sinaptică mediată de endocannabinoid poate fi realizată în neuronii care primesc/trimit intrări prin intermediul sinapselor preluate-activate (homosinaptice) sau în alți neuroni care nu contactează direct sinapsele preluate-activate (heterosinaptice).

Depresia pe termen lung mediată de endocannabinoid (eCB-LTD). CB1 și CB2 sunt receptori cuplati de Gi/0 proteine ​​care, la legarea ligandului, inhibă activitatea adenilat-ciclazei și producția de cAMP, reglează negativ canalele de calciu dependente de tensiune (VGCC) și activează canalele de potasiu (Kir) și MAP kinaza care redresează interior. .

Aceasta scade fluxul de Ca2+în terminalul presinaptic, scade probabilitatea fuziunii dependente de Ca2+-a veziculelor sinaptice și atenuează eliberarea neurotransmițătorului presinaptic.

Reciclarea veziculelor sinaptice este un proces în mai multe etape foarte dinamic mediat de proteinele SNARE și alte proteine ​​de reglare, influxul de Ca2+ fiind un factor cheie pentru ca veziculele sinaptice fixate și amorsate să intre în etapa de fuziune [102]. Împreună cu producția dependentă de activitate a eCB și activarea CB1, activitatea presinaptică este esențială pentru acest tip de plasticitate, deoarece determină aferentele în care va fi indus eCB-LTD [103]. Dependența activității presinaptice este mediată de autoreceptorii presinaptici NMDA care detectează eliberarea de glutamat.

Astfel, LTD dependentă de sincronizare este indusă numai sub activarea coincidentă a receptorilor presinaptici NMDA și CB1 [104]. Spre deosebire de LTP, care durează de la minute la ore, plasticitatea pe termen scurt (STP) este menținută timp de zeci de milisecunde până la câteva minute maxim. Suprimarea inhibiției indusă de depolarizare (DSI)/suprimarea excitației indusă de depolarizare (DSE).

DSI/DSE este o formă de STP realizată în sinapsele inhibitoare (GABAergice) și respectiv excitatorii (glutamatergice) și este indusă de depolarizarea terminalului postsinaptic și a influxului de Ca2+ prin VGCC. Experimentele farmacologice favorizează un rol pentru 2-AG mai degrabă decât AEA sau eterul Aladin (2-eter gliceril arahidonic) ca endocannabinoid relevant pentru a provoca DSE [105].

Deversarea de glutamat poate afecta profund excitabilitatea rețelei prin schimbarea duratei inhibării mediate de eCB la sinapsele GABA. Receptorii metabotropi de glutamat sunt implicați în controlul duratei DSI, cel mai probabil prin desensibilizarea heterologă a CB1 [106]. Astfel, excitotoxicitatea mediată de glutamat poate modifica semnificativ stabilirea diferitelor forme de plasticitate sinaptică și echilibru în semnalizarea glutamat-/GABAergic [47].

Suprimarea inhibării/excitației evocată sinaptic (sau indusă de metabotropic) (SSE/SSI). SSE/SSI este o formă de STP, determinată de activarea receptorilor neurotransmițătorilor metabotropi postsinaptici (Gq/11-cuplați), activarea ulterioară a fosfolipazei C (PLC) și DAGL cu generarea de 2-AG și suprimarea eliberării neurotransmițătorilor prin receptorii presinaptici CB1 [107].

Dacă stimularea sinaptică este profundă, eCB-urile produse pot ajunge la locuri mai îndepărtate și pot media plasticitatea heterosinaptic. TRPV1-plasticitatea sinaptică mediată de TRPV. Plasticitatea sinaptică mediată de TRPV1-demonstrează interacțiunea dintre eCB și sistemul endovaniloid. Acest tip de plasticitate sinaptică este mediată de legarea AEA de TRPV1 la postsinapză și are ca rezultat interiorizarea Ca2+-calcineurină și clatrină dependentă de receptorii AMPA, care provoacă LTD de transmitere excitatoare [108,109].

TRPV1 integrează senzația de stimuli fizici și chimici și este activat de temperaturi mai mari de 43 ◦ C, condiții acide, vaniloizi precum capsaicina sau endocanabinoizi precum AEA, N-arachidonoil dopamina și N-oleoil dopamina. TRPV1 este bine cunoscut pentru rolul său în transmiterea durerii neuropatice (inflamatorii).

În același timp, TRPV1 mediază LTD în hipocamp, iar acidul 12-(S)-hidroperoxi eicosatetraenoic (12-(S)-HPETE), un eicosanoid endogen eliberat în timpul stimulării sinaptice, acționează la nivelul receptorilor TRPV1 pentru declanșează LTD [110].

Se presupune că LTP mediată de eCB este indusă numai atunci când se observă o creștere masivă a Ca2+ și sunt produse niveluri ridicate de 2-AG (adică, în urma activării simultane a mai multor receptori de neurotransmițători postsinaptici, TRPV1, VGCC) [100] ].

Observațiile care2-AG și AEA mediază diferite forme de plasticitate cu implicarea receptorilor CB1, TRPV1 și mGluRs în funcție de regiunea creierului, caracterizează sistemul eCB ca un integrator de semnal polimodal care permite diversificarea plasticității sinaptice într-un singur neuron. [111].

Interferența NAE și a altor congeneri eCB cu semnalizarea orendocannabinoidului de degradare enzimatică sugerează rolul lor în reglarea activității eCB primare. NAE, monoacilgliceroli și anumiți neurotransmițători N-acil concurează cu AEA sau2-AG pentru degradarea mediată de FAAH, prelungindu-și astfel durata de viață [112] și capacitatea lor de a interacționa cu receptorii canabinoizi.

Acest „efect de anturaj” al2-acilglicerolilor non-canabinoizi și al NAE poate servi ca un regulator fin suplimentar al activității canabinoidelor. Interacțiunea generală și metabolismul liganzilor endogeni ai CB1/2, TRPV1, GPR55 și GPR18 este acum integrată. în „endocannabinoidom” și demonstrează că acest sistem este un jucător esențial nu numai în multe aspecte ale comportamentului, cogniției și memoriei, ci și mediază mecanismele de protecție inerente ale interfeței neuro-imunitare.

6. Sinaptopatia indusă de neuroinflamație și boli neurodegenerative

Neuroinflamația este o caracteristică comună a tulburărilor neurodegenerative acute și cronice, cum ar fi boala Alzheimer și Parkinson, infecțiile virale ale SNC, accidentul vascular cerebral, tulburările paraneoplazice, leziunile cerebrale traumatice și scleroza multiplă.

Neuroinflamația este de obicei caracterizată prin activarea celulelor gliale imunocompetente (microglia și astroglia), eliberarea de citokine, prostaglandine și specii reactive de oxigen, afectarea integrității barierei hemato-encefalice (BBB) ​​și infiltrarea rezultată a celulelor imune periferice.

6.1. Microglia

Microglia sunt celule imune înnăscute rezidențiale care efectuează supraveghere imună primară și activități asemănătoare macrofagelor ale SNC. Într-o stare nestimulată, microglia contribuie la dezvoltarea SNC și menține homeostazia tisulară prin sprijinirea supraviețuirii neuronale, a morții celulare și a sinaptogenezei [113]. Cu toate acestea, celulele microgliale pot fi activate de diverși stimuli patologici în timpul infecțiilor, traumatismelor cerebrale, accidentului vascular cerebral și neurodegenerării [114].

Microglia activată se caracterizează prin proliferarea crescută și producția și secreția unui spectru larg de mediatori imuni, cum ar fi citokinele, chemokinele, prostaglandinele și intermediarii reactivi cu oxigen [115-118]. Producția de citokine și chemokine poate facilita recrutarea leucocitelor periferice în creier [119].

În timpul neuroinflamației, microglia activată migrează la locul leziunii sau infecției și efectuează funcții imunologice esențiale, cum ar fi fagocitoza microorganismelor invadatoare și îndepărtarea celulelor moarte sau deteriorate [120,121].

Cu toate acestea, activarea cronică a microgliei este în general considerată a fi dăunătoare sănătății neuronale [122]. Ca răspuns la activare, microglia se poate polariza fie la un fenotip M1 proinflamator, fie la un fenotip M2 antiinflamator, deși stările de activare microgliale au fost recunoscute a fi mai mult. complex [123].

Diferiți stimuli induc starea clasică de activare M1 a microgliei, cum ar fi LPS, interferon (IFN)-, amiloid (A) și -sinucleina [118,124–126]. Toll-like receptor 4 (TLR4), un membru al familiei de receptori de recunoaștere a modelelor, mediază imunitatea înnăscută și este exprimat abundent în microglia [127]. Activarea microglială dependentă de TLR4-a fost observată în diferite boli neurodegenerative precum boala Alzheimer (AD) și boala Parkinson (PD) [128,129].

În plus, TLR4 este, de asemenea, responsabil pentru neuroinflamația cronică după accident vascular cerebral și leziuni ale măduvei spinării care conduc la leziuni cerebrale [130]. TLR4 poate fi activat de multiple modele moleculare asociate patogenilor (PAMP), cum ar fi LPS, care este o componentă majoră a membranei exterioare a bacteriilor Gram-negative [130].

LPS este unul dintre cei mai studiati liganzi TLR4 pentru a înțelege mecanismul activării microgliale în neurodegenerare [127]. Pe lângă răspunsul proinflamator menționat mai sus, microgliacanul adoptă și un fenotip M2 antiinflamator.

După ce microglia M1 atacă organismele invadatoare pentru a limita leziunile tisulare, microglia M2 antiinflamatoare este implicată în fagocitoza resturilor celulare și în vindecarea rănilor [123]. Un alt fenotip mai imuno-supresor este indus de citokinele IL-10 și TGF- sau de celulele apoptotice [123]. Microglia este o sursă crucială de AEA și 2-AG în condiții bazale și în timpul neuroinflamației [75– 77].

Când este stimulată cu ATP (eliberat din țesutul deteriorat), microglia produce ei înșiși 2-AG [77].

Expresia receptorului CB2 este suprareglată în microglia stimulată cu citokine proinflamatorii [131], indicând un rol semnificativ al CB2 în reglarea stărilor neuroinflamatorii. În plus, s-a demonstrat că 2-AG și PEA afectează celulele microgliale și duc la o scădere a numărului de neuroni deteriorați după leziuni excitotoxice în culturile de felii organotipice de hipocamp.

2-AG a activat receptorul anormal de canabidiol (ABN-CBD) și s-a demonstrat că PEA mediază neuroprotecția prin PPAR- [132]. De asemenea, s-a demonstrat că agonistul CB2 AM1241 atenuează microgliaactivarea prin reducerea expresiei oxidului nitric sintetazei inductibile și prin schimbarea fenotipului acestora de la M1 la M2 [133].

Microglia își scanează în mod constant mediul și, datorită proceselor lungi îndreptate către sinapse, poate monitoriza și răspunde la starea funcțională a sinapselor.

Microglia contribuie la maturizarea circuitului neuronal și este implicată atât în ​​inducția, cât și în eliminarea sinapselor.

În timpul neuroinflamației, activarea prelungită a celulelor microgliale atrase de locurile de leziune poate exacerba leziunile neuronale. Se anticipează că 2-AG, produs de neuronii suprastimulați, induce migrarea microglială [76] și proliferarea [134].

6.2. Astrocite

Astrocitele sunt cel mai mare și cel mai abundent grup de celule gliale din SNC și joacă un rol vital în reglarea homeostaziei SNC, transmiterea și plasticitatea sinaptică și efectele neuroprotective. Glia răspunde activității neuronale prin creșterea concentrației interne de Ca2+, care declanșează eliberarea de mediatori de origine glială.

Termenul „sinapsă tripartită” descrie comunicarea bidirecțională dintre astrocite și neuroni, unde astrocitele din apropiere răspund la activitatea sinaptică și, invers, reglează transmisia sinaptică și plasticitatea [135].

Celulele Schwann perisinaptice și astrocitele asociate sinaptic sunt privite ca elemente modulatoare integrale ale sinapselor tripartite. Activarea CB1 în astrocite amplifică influxul de Ca2+ și promovează eliberarea de gliotransmițători, cum ar fi glutamatul (gliotransmisie), care modulează răspunsul țintă la pre și postsinaptic. site-uri [24].

Deteriorarea memoriei spațiale de lucru și deprimarea pe termen lung (LTD) in vivo a forței sinaptice la sinapsele hipocampale CA3-CA1, induse de expunerea acută la canabinoizi exogeni, se datorează activării CB1 astrogliale și este asociată cu dependenta de astroglia. hipocampal LTD [136].

Datorită apropierii lor de vasele de sânge și de alte celule rezidente din SNC, cum ar fi neuronii, microglia și oligodendrocitele, astrocitele joacă un rol crucial în menținerea și permeabilitatea BBB. În plus, astrocitele sunt implicate în modularea răspunsului imun înnăscut prin reglarea factorilor inflamatori, cum ar fi citokinele, chemokinele, fragmentele de complement, oxigenul reactiv sau speciile reactive de azot.

Cu toate acestea, astrocitele disfuncționale par să joace un rol important în debutul bolilor neurodegenerative, cum ar fi AD și ALS (revizuit în [137]). Astrocitele devin activate sau reactivate în timpul diferitelor condiții patologice, cum ar fi accident vascular cerebral, traumatisme, creșterea tumorii și boli neurodegenerative. În urma clasificării fenotipului M1/M2 a microgliei și macrofagelor, neuroinflamația poate induce două tipuri de astrocite reactive, denumite A1 și A2 [138].

În astrocitele reactive A1, calea proinflamatoare NF-κB este reglată în sens pozitiv, ceea ce duce la eliberarea de factori ai complementului [139] care sunt distructivi pentru sinapse și la secreția de neurotoxine și mediatori pro- și anti-inflamatori cum ar fi PGD2, IFN-, TNF- , IL-1- și TGF-, respectiv [140–142].

În astrocitele reactive A2 a fost observată o activitate sporită a STAT3 [143]. Mai mult, astrocitele reactive A2 pot supraregla mulți factori neurotrofici, cum ar fi trombospondinele [144] și factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) [145,146], care promovează fie supraviețuirea și creșterea neuronilor, fie repararea sinaptică. Dovezile acumulate susțin rolul astrocitelor ca sursa BCE.

S-a demonstrat că astrocitele au potențialul de a produce 2-AG ca răspuns la ATP [147], endotelinei [148] și activarea receptorului CB1 [75,149]. Mai mult, a fost confirmată secreția de AEA, homo-gamma-linoleniletanolamidă (HEA) și docosatetraenoiletanolamidă (DEA) de către astrocite de șoarece activate [75].

De remarcat, nu numai receptorii canabinoizi microgliali, ci și receptorii astrogliali CB1 și CB2 joacă un rol critic în răspunsul la neuroinflamație [33]. Activarea receptorilor astroglialCB1 protejează împotriva stresului oxidativ indus de ceramidă și a apoptozei [150,151] iar activarea ambelor receptori CB1 și CB2 pare să prevină eliberarea de oxid nitric (NO) indusă de LPS de către astrocitele cultivate [152].

În consecință, s-a demonstrat că 2-AG menține expresia glutamin sintetazei în astrocite într-o manieră dependentă de MAPK și, astfel, protejează astrocitele de expunerea la LPS [153].

2-AG pare să reducă, de asemenea, producția astrocitară de proteoglican de sulfat de condroitină, care se acumulează în leziunile MS și se crede că este legată de eșecul de a se regenera, împiedicând diferențierea celulelor precursoare de oligodendrocite și creșterea neuronală [154].

Mai mult, 2-AG protejează astrocitele expuse la privarea de oxigen-glucoză printr-o blocare a semnalizării NDRG2 și a fosforilării STAT3 [155]. 2-AG și PEA s-a dovedit că atenuează activarea amiloid-indusastrocitelor și PEA a crescut 2-producția de AG în astrocite [156–158]. PEA este, de asemenea, sugerat să îmbunătățească supraviețuirea neuronală prin contracararea posibilă a astrogliozei reactive [159,160].

Inhibarea mediată de PEA și OEA a activării astrocitelor pare să implice PPAR- [161,162]. Mai mult, s-a demonstrat că AEA determină eliberarea de glutamat prin activarea receptorului astrocitar CB1 în miezul nucleului accumbens la șobolani [163].

Astrocitele izolate de la șoareci cu encefalomielită autoimună experimentală acută (EAE) au prezentat reduceri ale tuturor genelor asociate metabolismului endocannabinoid, cu excepția Faah, care a persistat în boala cronică și a fost asociată cu niveluri reduse de transcriere Cnr1 atât în ​​faza acută, cât și în faza de recuperare [164].

Astrocitar – împreună cu MAGL neuronal pare să fie responsabil pentru transformarea 2-AG în prostaglandine și protejează astfel sistemul nervos de activarea excesivă a receptorului CB1 [165].

6.3. Citokine implicate în neuroinflamație

Pe lângă microglia și astrocite, celulele endoteliale și alte celule gliale pot produce citokine și chemokine. Citokinele comune care sunt produse ca răspuns la leziuni cerebrale sau în timpul bolilor neurodegenerative capabile să inducă citotoxicitate neuronală sunt IL-6, IL{-1 și TNF-[166]. Mai mult, eliberarea susținută a acestor citokine duce la o BBB compromisă [167].

Ulterior, celulele imune periferice, cum ar fi macrofagele, neutrofilele, monocitele, celulele T și celulele B pot migra în creier. Acest proces exacerbează și contribuie la neuroinflamația cronică și neurodegenerarea.

De exemplu, după leziuni cerebrale traumatice, IL-1 induce apoptoza neuronală, descompunerea BBB și recrutarea celulelor imune, precum și producerea de mediatori proinflamatori [168]. Mai mult, în timpul leziunii măduvei spinării, secreția de mediatori proinflamatori, inclusiv IL-1, oxid nitric sintaza inductibilă (iNOS), IFN-, IL-6, IL-23 și TNF- este urmată de activarea microgliei locale și atragerea diferitelor celule imunitare, cum ar fi macrofagele naive derivate din măduva osoasă [169].

La infiltrarea locului afectat, macrofagele suferă trecerea de la fenotipul M2 la fenotipul M1-like. De remarcat, îmbătrânirea normală este adesea asociată cu un număr crescut de microglie activate în creier, care sunt implicate în mecanismele modificate de plasticitate sinaptică din hipocamp, inclusiv LTP și, prin urmare, reduc performanța memoriei [170].

Mai mult, creierul îmbătrânit prezintă un dezechilibru homeostatic între citokinele antiinflamatorii și proinflamatorii, crescând riscul bolilor neurodegenerative precum AD.

Deși citokinele proinflamatorii pot provoca moartea celulelor și deteriorarea țesuturilor, ele sunt, de asemenea, implicate în repararea țesuturilor [171]. De exemplu, TNF- provoacă neurotoxicitate într-un stadiu incipient, dar contribuie la creșterea țesuturilor în stadiile ulterioare ale neuroinflamării.

Mai multe studii au evidențiat efectele reglatoare ale ECS asupra stărilor neuroinflamatorii prin modularea producției de citokine. De exemplu, 2-AG a fost demonstrat pentru a preveni supraexprimarea TNF-, IL-1 și iNOS într-un model murin de inflamație cerebrală indusă de SO2-[172].

Deficiența MAGL care duce la creșterea 2-nivelului de AG a redus, de asemenea, nivelurile de PGE2 cerebrală și de citokine proinflamatorii după administrarea periferică de LPS la șoareci [173].

Inhibarea farmacologică selectivă a ABHD6 a redus producția de citokine și chemokine într-un model murin de durere neuropatică [174] și inhibitorul MAGL CPD-4645 au redus semnificativ nivelurile cerebrale de IL-1 și IL{-6 după provocarea sistemică cu LPS. 175].

Inhibitorul FAAH URB597 a atenuat nivelurile crescute de TNF- și IL-1 în hipocampii șoarecilor în vârstă [176] și a scăzut Iba{-1, TNF-, IL-6 și proteina chemoatractantă a monocitelor{{ 7}} (MCP-1) ​​niveluri în hipocampul șobolanilor expuși la etanol [177].

Inhibitorul FAAH PF3845 a crescut nivelurile de AEA, OEA și PEA în cortexul frontal și hipocampul șobolanilor [178]. În plus, această creștere a nivelurilor substratului FAAH a fost asociată cu o atenuare robustă a nivelurilor de TNF-, IL-6 și IL{-1 în cortexul prefrontal.

S-a demonstrat că PEA reduce citokinele proinflamatorii după traumatisme ale măduvei spinării [179] și leziuni cerebrale [180,181], într-un model de zdrobire a nervului sciatic [182], în modelele cu boala Parkinson [183,184] și pacienții cu SM [185]. În plus, administrarea de OEA a redus semnificativ nivelurile de TNF în plasmă și creier după aplicarea LPS [186] și recent s-a demonstrat că SEA suprimă nivelurile crescute de TNF și TGF- 1 în cortexul prefrontal al șoarecilor provocați de LPS [47].Agonismul receptorului CB2. s-a demonstrat că scade nivelul creierului de citokine proinflamatorii induse de aplicarea LPS [187], hemoragii intracerebrale [188] sau intervenții chirurgicale [189], precum și într-un model de PD [190].

În același timp, agonistul invers al receptorului CB1 SR141716A (rimonabant) și antagonistul receptorului CB2 SR144528 au redus semnificativ producția de IL-1 indusă de LPS în creier [191], în timp ce SR141716A s-a dovedit, de asemenea, că crește pro-inflamatorii într-un model de citokine EAE. [192]. Efectul neuroprotector al SR141716A a fost demonstrat în modelul de degenerescență retiniană [193] și ischemia cerebrală fototrombotică permanentă [194].

Aceste constatări indică faptul că manipularea receptorilor CB1 sau CB2 poate avea valoare terapeutică în neuroinflamație; cu toate acestea, din cauza complexității ECS, acest concept rămâne de luat în considerare cu atenție.

For more information:1950477648nn@gmail.com