Neutrofile în Mycobacterium Tuberculosis

Abstract:

Mycobacterium tuberculosis (M. tb) continuă să fie o cauză principală de mortalitate în țările în curs de dezvoltare. Vaccinul BCG pentru promovarea imunității împotriva M. tb este utilizat pe scară largă în țările în curs de dezvoltare și numai în circumstanțe specifice în Statele Unite. Cu toate acestea, literatura actuală raportează date echivoce privind eficacitatea vaccinului BCG. Critice în rolul lor în răspunsul imun înnăscut, neutrofilele servesc ca unul dintre primii răspunsuri la agenții patogeni infecțioși, cum ar fi M. tb. Neutrofilele promovează eliminarea eficientă a M. tb prin procese precum fagocitoza și secreția de granule distructive. În timpul răspunsului imun adaptativ, neutrofilele modulează comunicarea cu limfocitele pentru a promova un răspuns pro-inflamator puternic și pentru a media reținerea M. tb prin producerea de granuloame. În această revizuire, ne propunem să evidențiem și să rezumăm rolul neutrofilelor în timpul unei infecții cu M. tb. Mai mult, autorii subliniază necesitatea ca mai multe studii să fie efectuate cu privire la vaccinarea eficientă împotriva M. tb.

Relația dintre TBC și imunitate este complexă. La persoanele sănătoase, Mycobacterium tuberculosis (TB) interacționează cu sistemul imunitar al persoanei, dar este în general conținut armonios în plămâni. TBC poate infecta și provoca boli numai atunci când sistemul imunitar este compromis. Prin urmare, sistemul imunitar al organismului joacă un rol vital în controlul tuberculozei.

Persoanele cu sistemul imunitar slăbit sunt mai susceptibile la TBC. Cu alte cuvinte, sistemul imunitar al pacientului este slab și incontrolabil pentru TBC. Acești indivizi includ cei cu infecție cu HIV, cei care urmează terapie imunosupresoare sau cei care sunt subnutriți. În plus, persoanele în vârstă și cei care nu au fost vaccinați împotriva TBC sunt, de asemenea, mai susceptibili la infecția cu TBC.

Odată infectat, sistemul imunitar al pacientului se activează din nou. Răspunsul imun poate ajuta la controlul și uciderea tuberculozei, dar infecția cronică pe termen lung poate duce la oboseală și deteriorarea sistemului imunitar, ceea ce poate duce la exacerbarea bolii și la rezultate slabe.

În concluzie, relația dintre TBC și imunitate este interdependentă. Oamenii au nevoie de un sistem imunitar sănătos pentru a preveni infecția cu TBC și pentru a controla TBC, dar au nevoie și de ajutor din partea sistemului imunitar pentru a trata infecția. Prin urmare, întărirea sistemului imunitar este de mare importanță pentru prevenirea și tratamentul tuberculozei. Din acest punct de vedere, trebuie să acordăm atenție îmbunătățirii imunității în viața noastră de zi cu zi. Cistanche are un efect semnificativ asupra îmbunătățirii imunității. Cenușa de carne conține o varietate de componente biologic active, cum ar fi polizaharide, ciuperci Erji, Huangli etc. Aceste ingrediente pot stimula diferite celule ale sistemului imunitar și pot crește activitatea lor imunitară.

Click cistanche deserticola supliment

Cuvinte cheie:

neutrofile; tuberculoză; infecţie; Mycobacterium tuberculosis; sistem imunitar.

1. Introducere

La nivel global, Mycobacterium tuberculosis (M. tb) infectează peste 10 milioane de oameni pe an. Fiind a 13-a cauză de deces și al doilea ucigaș infecțios în 2021, M. tb poartă o povară gravă, în ciuda descoperirii bacililor în 1882 și a utilizării vaccinului Bacillus Calmette-Guérin (BCG) începând cu 1921 [1,2] ]. M. tb are ca rezultat eliminarea asimptomatică a agentului patogen, infecția clinică de severitate diferită sau infecția tuberculoasă latentă (LTBI), aceasta din urmă fiind mai frecventă. Infecția clinică cu tuberculoză poate provoca simptome de stare generală de rău, tuse, durere în piept, hemoptizie și febră, în timp ce LTBI este de obicei asimptomatic [3]. LTBI apare pe măsură ce organismul se protejează prin restrângerea replicării, răspândirii și aportului de oxigen a agentului patogen [4].

Cele mai mari pericole ale LBTI sunt reactivarea la tuberculoza activă și răspândirea ulterioară silențioasă [5]. O stare imunocompromisă poate induce lichefierea cazului în granulomul și replicarea bacteriană, promovând astfel formarea cavității și răspândirea intrapulmonară a M. tb [6]. Există un risc crescut de reactivare a M. tb la persoanele al căror sistem imunitar este slab, cum ar fi cei cu virusul imunodeficienței umane (HIV) și diabet zaharat (DM) [7,8]. De remarcat, cantitatea de neutrofile prezentă este scăzută în aceste infecții cronice [9,10]. Neutrofilele reprezintă cea mai mare cantitate de globule albe din corpul uman și sunt părți semnificative ale sistemului de apărare al organismului împotriva M. tb. În procesul de inflamație acută, neutrofilele îndeplinesc mai multe funcții specializate, inclusiv chimiotaxia, fagocitoza, generarea de specii reactive de oxigen (ROS) și producerea de capcane extracelulare pentru neutrofile [11].

Cu toate acestea, rolul neutrofilelor în infecția activă cu TB în comparație cu LBTI este foarte controversat și contradictoriu. Citokina IL-17 este deosebit de importantă pentru recrutarea neutrofilelor în plămâni. Șoarecii cu semnalizare IL-17R eliminată au arătat o întârziere semnificativă în recrutarea neutrofilelor în spațiul alveolar, urmată de o scădere a supraviețuirii împotriva provocării bacteriene [12]. Recent, s-a demonstrat că un nou vaccin numit M. smegmatisAg85C-MPT51-HspX (mc{2-CMX) protejează șoarecii împotriva provocării cu M. tb, printr-un răspuns mediat de neutrofile al celulelor Th1 și Th17 specifice. [13]. Un alt vaccin care conține adjuvanți pe bază de nanoemulsie (NE) eliberați cu antigeni imunodominanți specifici M. tb (vaccin NE-TB) s-a dovedit că induce răspunsuri puternice ale celulelor T IL-17 ale mucoasei. Aici evidențiem rolul nuanțat, critic al neutrofilelor în infecția cu M. tb pentru a evidenția necesitatea cercetărilor suplimentare ale acestor celule imune în vaccinuri suplimentare.

2. Patogenia TB

Infecția cu M. tb apare prin inhalarea nucleelor ​​de picături aerosolizate care conțin bacili viabili care călătoresc în tractul respirator înainte de a se localiza în cele din urmă la alveolele plămânilor [14]. Nucleii de picături încărcați cu micobacterii pot rămâne suspendați în aer timp de câteva ore după ce un pacient cu TB pulmonară activă tușește, strănută, vorbește sau cântă [4,15]. După stabilirea în alveolele pulmonare, M. tb se poate replica intracelular și poate călători în tot corpul prin sânge și limfa pentru a infecta alte sisteme de organe. În 2-8 săptămâni de la infecția inițială, celulele imune specializate lucrează pentru a fagocita bacilii patogeni. Dacă apărarea gazdei nu este capabilă să elimine pe deplin bacilii, dar conține bacilii, astfel încât simptomele clinice minime se manifestă, atunci un pacient este clasificat ca având LTBI [5,16]. Dacă celulele imune nu reușesc să elimine sau să conțină bacilii, acest lucru permite creșterea și inducerea simptomelor clinice. Mai puțin de 10% dintre persoanele infectate dezvoltă TBC primară sau activă, cu simptome clinice [5].

Granuloamele, structura patologică cel mai strâns asociată cu TB, servesc drept rezervor de infecție [16]. M. tb poate locui în aceste structuri timp de zeci de ani și poate progresa în TB activă în orice moment [17]. Pe lângă utilizarea granuloamelor ca adăpost de protecție, micobacteriile au o varietate de alte metode pentru a scăpa de apărarea sistemului imunitar. Acestea includ inhibarea maturării și acidificării fagolizozomilor și inhibarea apoptozei și autofagiei [18,19]. Odată ce agentul patogen este internalizat într-un fagozom, sistemul de secreție ESX-1 joacă un rol major în patogeneza infecției active cu TB prin facilitarea eliberării produselor bacteriene în citoplasma macrofagelor [20].

3. Rolul neutrofilelor în răspunsul imun

Neutrofilele sunt produse în măduva osoasă din celule stem hematopoietice care urmează diferențierea liniei mieloide. Diferențierea lor este controlată de factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF). Neutrofilele sunt reținute în măduva osoasă prin legarea CXCL12, un ligand exprimat de celulele osteoblastice, la CXCR4, un receptor pe neutrofile. G-CSF reglează în jos CXCL12 și CXCR4. Pe măsură ce neutrofilele se apropie de maturizare, CXCR4 este reglat în jos, în timp ce CXCR2 și TLR4 sunt reglați în sus. TLR-urile conservate joacă un rol cheie în recunoașterea și rezistența gazdei la M. tb, expresia TLR4 și TLR2 în neutrofile a crescut semnificativ la pacienții cu TB [21]. Pentru a ieși din măduva osoasă, celulele endoteliale din vasculatură exprimă ligandul CXCL8 pentru a se lega de CXCR2 pentru mobilizare în fluxul sanguin [22]. CXCL8 este, de asemenea, secretat de macrofagele activate în timpul infecției cu M. tb, care este critică pentru recrutarea neutrofilelor [23]. Expresia neutrofilelor CXCR2 este, de asemenea, crescută la pacienții cu TBC și împreună, acești factori servesc la reglarea pozitivă a mobilizării neutrofilelor în infecția cu M. tb [24].

Neutrofilele sunt granulocitele cele mai abundente, cuprinzând 50-70% din toate leucocitele circulante și primii răspunsuri ai sistemului imunitar înnăscut în infecție. Creșterea interleukinei circulante-1 (IL{-1), eliberată de macrofage în timpul infecției cu M. tb și a altor stări inflamatorii, poate stimula producția de neutrofile prin axa IL-17-G-CSF [25]. Neutrofilele posedă două mecanisme primare de eliminare a agentului patogen: fagocitoza pentru distrugerea intracelulară a agentului patogen și degranularea pentru distrugerea extracelulară [26]. Neutrofilele utilizează NADPH oxidaza pentru a produce specii reactive de oxigen (ROS) în interiorul fagozomului lor pentru distrugerea patogenilor, precum și ROS extracelular ca răspuns la agoniştii solubili [27]. Degranularea urmează o eliberare strict controlată a 4 tipuri majore de granule: primare sau azurofile, secundare sau specifice, terțiare sau gelatinază și secretoare.

Granulele primare conțin mieloperoxidază (MPO), catepsină G, elastază, proteinază 3 și defensină, responsabile pentru eradicarea agentului patogen. Defensinele prezintă activitate anti-micobacteriană și au fost investigate ca o opțiune terapeutică alternativă pentru tratamentul tuberculozei [28]. Granulele secundare conțin lactoferină, responsabilă pentru sechestrarea fierului, cuprului și proteinelor pentru a reduce creșterea agenților patogeni. Granulele terțiare conțin proteine ​​gelatinază, cum ar fi metaloproteinaza matricei-8 (MMP{-8), capabile să îndeplinească o gamă largă de funcții, inclusiv activarea IL-1B. În cele din urmă, granulele secretoare conțin albumină și citokine [29,30]. Tan şi colab. a demonstrat modul în care fagocitoza neutrofilelor apoptotice de către macrofage în timpul infecției active cu M. tb a condus la distrugerea intracelulară a M. tb prin traficul de conținut de granule. Această descoperire reprezintă o punte de apărare între neutrofile și macrofage ca răspuns la infecția intracelulară cu M. tb [31].

Neutrofilele sunt, de asemenea, capabile să participe la răspunsul imun adaptiv. Ele pot ajuta la activarea și supraviețuirea celulelor B prin producerea de citokine factor de activare a celulelor B (BAFF) și a unui ligand care induce proliferarea (APRIL). Neutrofilele pot servi, de asemenea, ca modulatori anti- și pro-inflamatori pentru celulele T. Arginaza-1, prezentă în granulele primare, precum și eliberarea de ROS, poate scădea activarea și proliferarea celulelor T. Ele pot servi, de asemenea, ca celule prezentatoare de antigen prin reglarea în creștere a nivelurilor lor de MHC-II în timpul stimulării IFN-gamma, împreună cu moleculele costimulatoare, pentru a induce diferențierea Th1 și Th17 [29,30]. Celulele Th1 secretă IFN-gamma care reglează răspunsul macrofagului pentru a controla infecția cu M. tb, în ​​timp ce celulele Th17 induc inflamația neutrofilă și leziuni tisulare, servind ca mediator al patologiei M. tb [32]. Neutrofilele joacă un rol crucial în activarea și exprimarea răspunsurilor imune adaptative.

Localizarea neutrofilelor în țesuturi este importantă pentru funcția lor. Un mecanism prin care neutrofilele sunt localizate este prin îmbătrânire. Pe măsură ce neutrofilele îmbătrânesc, ele exprimă o abundență mai mare de CXCR4. La om, există o mare cantitate de neutrofile îmbătrânite în lumenul vascular și spațiul interstițial al plămânilor, despre care se crede că sunt reținute de mecanismul dependent de CXCR4- [22]. De asemenea, alte subpopulații de neutrofile își găsesc drumul către anumite regiuni ale corpului, cum ar fi CCR7 și integrina LFA-1 care exprimă neutrofile care sunt direcționate către ganglionii limfatici [22].

Interesant este că o subpopulație de neutrofile, fenotipul CD49dhi CXCR4hi VEGFR1, este atrasă de țesutul hipoxic și poate reprezenta un mecanism prin care neutrofilele sunt atrase de granulomul hipoxic al TB [22,25,33]. În timp ce neutrofilele au fost inițial respinse ca având un rol în TB cronică din cauza duratei lor de viață scurte, dovezile sugerează că joacă un rol cheie în formarea granulomului în TB cronică [33,34]. Există dovezi că durata de viață a neutrofilelor este crescută în condiții hipoxice și chiar potențează condițiile hipoxice ca o buclă de feedback pozitiv prin consumul lor de oxigen [25]. Un rezumat al rolului neutrofilelor este reprezentat mai jos în Figura 1. Mai multe dovezi ale rolului neutrofilelor în infecția acută și cronică cu TB vor fi prezentate mai detaliat în secțiunile următoare.

Există dovezi că neutrofilele pot fi inițiate în mod specific de microbiotă și agenți patogeni [22,26]. Neutrofilele sunt puternic activate de infectia cu M. tb. Acestea sunt tipul primar de celule imunitare din cavitățile pacienților cu tuberculoză pulmonară, asociate cu distrugerea matricei extracelulare mediată de MMP8-și formarea cavității. În plus față de contribuția la patogeneza TB, MMP8 este, de asemenea, asociat cu eliberarea de capcane extracelulare pentru neutrofile (NET). NET-urile sunt eliberate printr-un proces numit NEToză ca o combinație de ADN, histone și proteaze granulare antimicrobiene eliberate pentru a capta M. tb și vor fi discutate mai detaliat mai târziu [35,36].

4. Neutrofile și capcane extracelulare

La stimularea de către stări fiziologice, modele moleculare asociate leziunilor sau modele moleculare asociate cu patogeni microbieni, neutrofilele suferă NEToză pentru a elibera NET. NET-urile sunt un conglomerat de catene de ADN decondensate, histone și peptide și proteine ​​antimicrobiene, inclusiv constituenți granulare, cum ar fi mieloperoxidaza și elastaza. NET-urile funcționează pentru a promova eliminarea patogenului prin promovarea fagocitozei de către macrofage, captează agenți patogeni extracelulari pentru a preveni răspândirea infecției și au fost implicați în tulburări inflamatorii acute și cronice și patogeneza microbiană, și anume patogeneza M. tb [26,34,36].

Formarea NET-urilor începe cu producerea de oxidanți de către neutrofile, ceea ce duce la degranularea învelișului nuclear și la eliberarea ADN-ului în celulă. Două enzime sunt responsabile pentru reglarea degranulării și recondensării ADN-ului, peptidil arginina deiminaza tip IV (PAD4) și elastaza neutrofilă. PAD4 facilitează conversia lanțurilor laterale de arginină încărcate pozitiv în lanțuri laterale neutre pe histone prin procesul de citrulinare. Citrulinarea a decondensat cromatina pentru a facilita eliberarea ADN-ului. ADN-ul servește apoi ca o schelă încărcată negativ pentru ca componentele NET, cum ar fi histonele și proteazele, să se lege prin încărcare electrostatică. Deși inițial se credea că necesită liză pentru NEToză, studiile au descoperit că NET-urile pot fi eliberate prin transport vezicular [29].

M. tb este capabil să stimuleze sinteza NET [35]. Francis şi colab. a demonstrat că proteina SAT-6, secretată de M. tb în infecția timpurie, induce producerea de NET [37]. În plus, Dang și colab. a identificat un factor extracelular al M. tb, sfingomielinaza Rvo888, care este capabil de a induce formarea de NET și de a spori capacitatea de colonizare a M. smegmatis recombinant în plămânii șoarecilor [38]. Van de Meer și colab. a arătat că pacienții cu TBC activă aveau niveluri plasmatice crescute de nucleozomi și elastaze, biomarkeri pentru formarea NET în comparație cu participanții sănătoși [39]. Nivelurile serice crescute ale histonei citrulinate H3, un alt biomarker NET, sunt asociate cu cavitația pulmonară și cu rezultate slabe ale tratamentului [40].

Ca atare, producția de NET poate servi ca metodă de monitorizare a severității TB, deoarece severitatea infecției cu TB se corelează pozitiv cu nivelurile NET plasmatice ale pacienților cu TB [41]. Braian et al. a descoperit că NET-urile induse de M. tb conțineau Hsp72, o proteină care poate declanșa eliberarea de citokine din macrofage și poate juca un rol în interacțiunea dintre neutrofile și macrofage în timpul fazei acute a infecției cu M. tb [42]. Moreira Teixeira și colab. a arătat că semnalizarea interferonului de tip 1 (IFN-1) induce NEToza pulmonară și promovează creșterea micobacteriene [40]. Ei au arătat, de asemenea, că NEToza indusă de IFN-1-este asociată cu severitatea infecției la șoarecii susceptibili la TB.

Dovezile arată că, în timp ce M. tb a indus formarea NET-urilor și a capturat cu succes M. tb, NET-urile și neutrofilele nu au putut să omoare M. tb. Se sugerează că NET-urile pot capta M. tb datorită atracției electrostatice a stratului exterior încărcat negativ la structura NET încărcată pozitiv [34]. S-a sugerat că NET-urile oferă o bază pentru replicarea M. tb care promovează creșterea cavitației. Deoarece granulomul din TBC este un mediu hipoxic, este important să înțelegem rolul NETozei după ce formarea granulomului a fost finalizată. Ong și colab. a constatat că, în condiții hipoxice, formarea NET, apoptoza neutrofilelor și necroza neutrofilelor au fost toate inhibate, în timp ce secreția componentelor NET, cum ar fi MMP9 și elastaza, a fost crescută. În timp ce NET joacă un rol în cavitația și severitatea infecției, ele par să joace un rol mai puțin în stadiul de granulom al infecției [33].

Recent, Su, et al. a arătat că o subpopulație de neutrofile numită granulocite cu densitate scăzută (LDG) legate de tuberculoză eliberează niveluri anormal de ridicate de NET. Nivelul ridicat de NET produse în timpul infecției cu M. tb a declanșat o schimbare de la granulocite cu densitate normală (NDG) la mai multe LDG, în timp ce inhibarea eliberării NET a prevenit conversia acestora. În plus, ei au arătat că reducerea producției de ROS a scăzut semnificativ și conversia NDG-urilor în LDG [43]. Acest lucru oferă dovezi că M. tb poate induce o trecere de la NDG la LDG prin calea ROS, crescând astfel producția de NET. Deng şi colab. a dezvăluit în continuare că LDG-urile sunt asociate cu severitatea infecției cu TB [44]. Rao și colab. a descoperit că LDG-urile pot inhiba producția de interferon-gamma în celulele T, ambele scăzând eficacitatea testului T-SPOT TB utilizat pentru detectarea M. tb și modulând răspunsul macrofagului [45]. Rolul exact pe care îl joacă LDG-urile în infecția cu TBC necesită investigații suplimentare.

5. Neutrofile în stadiul acut de M. tb

Neutrofilele sunt principalul tip de celule în timpul infecțiilor active cu TB, iar primele fagocite sunt recrutate din vascularizația pulmonară în interstițiul pulmonar prin chemotaxie inițiată de macrofagele alveolare [46,47]. După cum sa menționat anterior, se știe că citokina IL-17 recrutează neutrofile în căile respiratorii [48,49]. Mecanisme precum fagocitoza, degranularea, formarea ROS și eliberarea NET sunt folosite de neutrofile pentru a combate M. tb. Macrofagele, celulele dendritice, celulele ucigașe naturale, fibroblastele, celulele T CD4 și celulele T CD8 citotoxice sunt, de asemenea, recrutate la locul infecției prin secreția de citokine, ceea ce duce la reținerea în continuare a bacteriei [47].

Neutrofilele sunt o componentă critică ca răspuns la infecția timpurie cu TB, așa cum a stabilit prin mai multe studii pe animale. De exemplu, Sugawara et al. a constatat că neutrofilia indusă de lipopolizaharide (LPS) a prevenit infecția timpurie cu M. tb la șobolani. Dacă neutrofilia a fost indusă la 10 zile după infecția aeriană cu M. tb, neutrofilele nu au fost capabile să prevină dezvoltarea infecției [50]. Acest lucru evidențiază faptul că prezența neutrofilelor pare să aibă un impact semnificativ în combaterea infecției.

Un alt studiu al lui Pedrosa et al. a constatat că epuizarea neutrofilelor în timpul primei săptămâni de infecție exacerbează proliferarea M. tb la șoareci, în special în ficat, splină și plămân. În loc să elimine direct M. tb, s-a sugerat că natura protectoare a neutrofilului a fost mediată printr-un mecanism nefagocitar, posibil imunomodulator, care a afectat producția de IFN-gamma [51]. Yang şi colab. a efectuat un studiu asupra neutrofilelor în infecția cu micobacterie folosind o linie transgenică de pește-zebra cu neutrofile marcate fluorescent. Inițial, s-a constatat că neutrofilele sunt recrutate în granuloame prin semnale de la macrofagele infectate pe moarte. Apoi neutrofilele au fagocitat macrofagele infectate și au ucis micobacteriile lor fagocitate prin mecanisme oxidative [52]. Acest studiu nu numai că arată rolul neutrofilelor în infecția acută cu micobacterie, dar și coroborează sugestia lui Petrosa și colab. că aceste celule imunitare participă indirect la eliminarea micobacteriilor.

6. Neutrofile în fazele latente ale infecției cu M. tb

Rolul complet al neutrofilelor în dezvoltarea și întreținerea infecției cu M. tb nu a fost bine caracterizat, în comparație cu alte tipuri de celule imunitare, cum ar fi macrofagele și celulele CD4 plus T. Neutrofilele joacă un rol complex pe parcursul diferitelor faze ale infecției cu M. tb, variind de la protector la patologic. Formarea granulomului, cu mediul său sărăcit de oxigen, este o caracteristică definitorie a TB [4]. În mod specific, Barry și colab. definesc un granulom ca o structură organizată compusă din neutrofile, limfocite, macrofage și uneori fibroblaste, adesea cu un centru necrotic [53]. Granuloamele pot fi prezente atât în ​​infecțiile active, cât și în cele latente. Doar formarea unui granulom este insuficientă pentru eradicarea infecției. În schimb, funcționarea corectă a unui granulom determină rezultatul infecției [54]. În ceea ce privește LTBI, granuloamele servesc drept rezervor pentru reactivare. Hipoxia inițiază angiogeneza necesară pentru formarea granuloamelor [33]. Aici examinăm studiile recente privind rolul neutrofilelor în aceste granuloame hipoxice.

După cum sa discutat mai devreme, neutrofilele sunt părți esențiale ale sistemului imunitar. Este recunoscut faptul că neutrofilele sunt prezente în granuloame și ajută la formarea lor [46]. Fagocitoza neutrofilă este importantă împotriva M. tb pentru a produce un răspuns proinflamator și pentru a recruta mai multe celule imunitare. Drept urmare, îndepărtarea în timp util a neutrofilelor uzate este la fel de importantă. Ele trebuie să fie reglate prin apoptoză și curățare de către macrofage pentru a evita liza necrotică a țesutului înconjurător [55]. S-a descoperit că neutrofilele contribuie la mediul citokinelor din granuloame și exprimă citokinele în mai multe micromedii ale granulomului decât celulele T [56]. Astfel, acest lucru evidențiază rolul important al neutrofilelor ca celule imunoreglatoare în LTBI. Părerile generale sunt că neutrofilele joacă un rol protector în granuloamele precoce, lucrând pentru a elimina M. tb, dar un rol patologic în granuloamele tardive prin deteriorarea țesutului înconjurător.

Răspunsul neutrofilelor la hipoxie în granuloame a fost studiat mai mult în ultimii câțiva ani. Ong și colab. a arătat că mediul hipoxic al granuloamelor exacerbează imunopatologia dependentă de neutrofile în infecția cu TBC. Ca răspuns la condițiile hipoxice, s-a descoperit că neutrofilele cresc secreția de enzime precum neutrofile MMP-8, MMP{-9 și elastaza pentru a determina distrugerea matricei [33]. Acest lucru susține și mai mult un studiu anterior care a constatat că hipoxia crește expresia colagenazei neutrofile pentru a distruge țesutul pulmonar [57]. S-a descoperit că hipoxia crește durata de viață a neutrofilelor, speciile reactive de azot, secreția de protează și distrugerea colagenului și elastinei. Pe de altă parte, hipoxia scade apoptoza [58–60]. Acest lucru este dăunător în prelungirea răspunsului inflamator pe care îl produc neutrofilele, care poate exacerba și mai mult afectarea țesutului [61].

Studiile pe animale și pe sânge integral sugerează o corelație pozitivă între severitatea TB și abundența neutrofilelor. De exemplu, epuizarea neutrofilelor în modelele de șoarece a redus patologia pulmonară și sarcina bacteriană în timpul infecției cu TB [62,63]. Locurile de intrare a M. tb, progresul infecției și încărcătura infecțioasă pot avea ca rezultat efecte diferite ale neutrofilelor. Abundența neutrofilelor crește în plămâni pe măsură ce TB progresează și are ca rezultat o patologie mai severă la cobai, șoareci și modele de macaci [56,64,65]. Această constatare este susținută și în probele de sânge integral [66]. În schimb, studiile au arătat, de asemenea, un rol protector pentru neutrofile în timpul infecției cu M. tb, în ​​special în sânge. Neutrofilele au restricționat creșterea M. tb în sângele integral uman ex vivo [67]. În general, neutrofilele joacă un rol în progresia infecției TBC, cu prognosticul dependent de viabilitatea neutrofilelor, severitatea infecției și localizarea infecției (pulmonară sau sistemică). Fenomenul „calului de Troie”, în care micobacteriile folosesc neutrofilele în beneficiul lor – fie pentru nutrienți, fie pentru adăpost – a fost luat în considerare [62,64,68,69].

Acesta poate fi cazul mai frecvent în infecțiile mai severe, mai ales atunci când neutrofilele nu au fost curățate corespunzător de macrofage. În concluzie, neutrofilele reprezintă o parte semnificativă a răspunsului imun la M. tb. În infecția timpurie, fagocitoza rapidă, degranularea și ROS lucrează pentru a combate agentul patogen. Infecția ulterioară, din cauza hipoxiei și/sau a curățării insuficiente, se corelează cu rezultate slabe ale infecției și cu o patologie mai severă. Având în vedere că neutrofilele sunt tipul predominant de celule imunitare prezente la pacienții cu TBC activ și sunt prezente în LTBI, înțelegerea rolurilor lor și a modului în care se schimbă pe parcursul infecției este esențială pentru a dezvolta tratamente actuale împotriva M. tb. Rolul neutrofilelor în timpul activului și LTBI este rezumat în Figura 2 de mai jos.

7. Utilizarea neutrofilelor pentru bine: Dezvoltarea vaccinului

Eradicarea efectivă a M. tb nu a avut succes. În prezent, vaccinul cu bacili Calmette Guerin (BCG) este singurul vaccin antituberculos autorizat. BCG este un vaccin viu, atenuat, care este utilizat în mod obișnuit pentru a preveni meningita TB la copiii din țările în curs de dezvoltare. În Statele Unite, vaccinul este administrat numai în circumstanțe specifice, cum ar fi copiii care au un test cutanat la tuberculină (TST) negativ și sunt expuși în mod continuu la adulți care nu sunt tratați sau tratați ineficient pentru infecția cu TBC sau care au izoniazidă și M rezistente la rifampicină. .tb. În plus, lucrătorii din domeniul sănătății din instituții cu un procent ridicat de pacienți cu TB infectați cu tulpini de M. tb rezistente la izoniazidă și rifampicină sunt considerați a primi vaccinare BCG [70]. Cu toate acestea, acest vaccin nu este, în general, recomandat în Statele Unite din cauza eficacității sale limitate la adulți și a capacității sale de a produce o reacție fals pozitivă la TST [68].

Calea naturală a infecției cu TB este prin suprafața mucoasei, totuși niciun vaccin anti-TB pe mucoase nu este în prezent în studii clinice. Ahmed şi colab. discutați despre utilizarea unui vaccin mai eficient care este administrat pe calea mucoasei. Vaccinul NE-TB a indus răspunsuri puternice ale celulelor IL-17 ale mucoasei pentru a proteja împotriva infecției cu M. tb și, atunci când este administrat împreună cu BCG, a scăzut severitatea infecției [71]. Necesitatea semnalizării IL-17R pentru recrutarea neutrofilelor, apărarea gazdei și exprimarea G-CSF evidențiază importanța acestei căi împotriva infecției cu M. tb [12].

S-a demonstrat că un alt vaccin numit M. smegmatis-Ag85C-MPT51-HspX (mc{2-CMX) protejează șoarecii împotriva provocării cu M. tb, printr-un răspuns mediat de neutrofile al celulelor Th1 și Th17 specifice. În comparație cu BCG, mc2-CMX a indus un răspuns umoral și celular superior la șoarecii expuși la M. tb [13]. Trentini şi colab. a studiat efectul epuizării neutrofilelor asupra răspunsului imun la șoarecii care au fost vaccinați cu mc2- CMX. Șoarecii ale căror neutrofile au fost epuizate în timpul vaccinării, atunci când au fost provocați cu M. tb, nu au prezentat o creștere a răspunsului Th1 și Th17 observată în rândul grupurilor cu suficiente neutrofile. Acest lucru sugerează că absența neutrofilelor în timpul vaccinării mc2-CMX la șoarecii C57BL/6 reduce protecția și duce la absența unui răspuns de reamintire Th1 și Th17. Acest studiu subliniază faptul că neutrofilele sunt importante pentru inducerea unui răspuns specific CMX Th1- împotriva M. tb, datorită relației lor cu celulele Th1 și Th17 [72]. Deoarece neutrofilele sunt cel mai frecvent tip de globule albe din sânge și au jucat un rol în invocarea unui răspuns imunitar îmbunătățit la șoarecii vaccinați cu mc2-CMX în comparație cu strategia actuală de vaccinare, acest lucru subliniază necesitatea unor cercetări ulterioare direcționate. față de funcția neutrofilelor în vaccinuri suplimentare.

8. Concluzii

M. tb continuă să împovăreze sănătatea și economia națiunilor în curs de dezvoltare. Necesitatea unor practici preventive eficiente este esențială pentru a reduce incidența și prevalența cazurilor în întreaga lume. Sunt necesare mai multe cercetări privind vaccinurile emergente pentru a stabili eficacitatea promovării unui răspuns mediat de neutrofile al celulelor Th1 și Th17 specifice în cadrul gazdei. Fiind cel mai abundent celule albe din sânge, neutrofilele joacă un rol vital în răspunsul imun la M. tb. În timpul unei infecții active, neutrofilele migrează din fluxul sanguin prin chemotaxie pentru a folosi diferite mijloace de eliberare a M. tb din gazdă. Acestea includ fagocitoza, producerea de ROS și degranularea enzimelor distructive pentru a accentua clearance-ul M. tb. În plus, neutrofilele recrutează macrofage, celule NK și celule B și T prin secreția de citokine. În timpul LTBI, neutrofilele conțin în mod esențial M. tb prin producerea de granuloame pentru a preveni răspândirea în continuare. Ca noi cercetări asupra M. tb. evoluează, creșterea răspunsului imun robust de către neutrofile poate servi ca o cale promițătoare de investigat.

Contribuții ale autorului:

Conceptualizare, VV, CAA, IG, KHN și AP; redactare—pregătirea proiectului original, CAA, IG, KHN și AP; scriere – revizuire și editare, CAA, IG și KHN; vizualizare, CAA, IG, KHN; supraveghere, VV și CAA; administrarea proiectului, VV și CAA Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțarea:

Această cercetare nu a primit finanțare externă.

Declarația Comisiei de revizuire instituțională:

Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat:

Nu se aplică.

Declarație de disponibilitate a datelor:

Nu se aplică.

Mulțumiri:

Apreciem sprijinul financiar din partea NIH (HL143545-01A1). Figura 2 a fost creată cu BioRender.com.

Conflicte de interes:

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. CINE. Tuberculoză. 27 octombrie 2022.

2. Formad, HF Etiologia Tuberculozei. J. Am. Med. conf. univ. 1882, IV, 312–316. [CrossRef]

3. CDC. Fișă cu informații generale despre tuberculoză; CDC: Atlanta, GA, SUA, 2011.

4. Lung, R.; Divangahi, M.; Schwartzman, K. Capitolul 2: Transmiterea și patogenia tuberculozei. Poate sa. J. Respir. Crit. Care Sleep Med. 2022, 6, 22–32. [CrossRef]

5. Dutta, NK; Karakousis, C. Infecția cu tuberculoză latentă: mituri, modele și mecanisme moleculare. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2014, 78, 343–371. [CrossRef] [PubMed]

6. Eguirado, E.; Schlesinger, LS Modelarea granulomului Mycobacterium tuberculosis - Câmpul de luptă critic în imunitatea și boala gazdei. Față. Imunol. 2013, 4, 98. [CrossRef]

7. Sia, JK; Rengarajan, J. Imunologia infecțiilor cu Mycobacterium Tuberculosis. În Spectrul de Microbiologie; Societatea Americană pentru Microbiologie: Washington, DC, SUA, 2019; Volumul 7.

8. Narasimhan, P.; Wood, J.; MacIntyre, CR; Mathai, D. Factori de risc pentru tuberculoză. Pulm. Med. 2013, 2013, 828939. [CrossRef] [PubMed]

9. Madzime, M.; Rossouw, TM; Theron, AJ; Anderson, R.; Oțel, HC Interacțiuni ale HIV și terapia antiretrovială cu neutrofile și trombocite. Față. Imunol. 2021, 12, 634386. [CrossRef]

10. Dowey, R.; Iqbal, A.; Heller, SR; Sabroe, I.; Prince, LR A Bittersweet Response to infecti in Diabetes; Direcționarea neutrofilelor pentru a modifica inflamația și pentru a îmbunătăți imunitatea gazdei. Față. Imunol. 2021, 12, 678771. [CrossRef] [PubMed]

11. Hilda, JN; Das, S.; Tripatie, SP; Hanna, LE Rolul neutrofilelor în tuberculoză: o vedere de ochi de pasăre. J. Endotoxin Res. 2019, 26, 240–247. [CrossRef]

12. Da, P.; Rodriguez, FH; Kanaly, S.; Ciorapi, KL; Schurr, J.; Schwarzenberger, P.; Oliver, P.; Huang, W.; Zhang, P.; Zhang, J.; et al. Cerința de semnalizare a receptorului de interleukină 17 pentru chemokină pulmonară Cxc și expresia factorului de stimulare a coloniilor de granulocite, recrutarea neutrofilelor și apărarea gazdei. J. Exp. Med. 2001, 194, 519–528. [CrossRef]

13. de Oliveira, FM; Trentini, MM; Junqueira-Kipnis, AP; Kipnis, A. Vaccinul mc2-CMX induce un răspuns imun sporit împotriva Mycobacterium tuberculosis în comparație cu Bacillus Calmette-Guérin, dar cu efecte inflamatorii pulmonare similare. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 2016, 111, 223–231. [CrossRef]

14. Heemskerk, D.; Caws, M.; Marais, B.; Farrar, J. Capitolul 2: Patogeneza. In Tuberculoza la adulti si copii; Springer: Cham, Elveția, 2015; pp. 9–15.

15. Loudon, RG; Roberts, RM Cântarea și diseminarea tuberculozei. A.m. Rev. Respir. Dis. 1968, 98, 297–300. [CrossRef]

16. Lin, PL; Flynn, JL Sfârșitul erei binare: Revizuirea spectrului tuberculozei. J. Immunol. 2018, 201, 2541–2548. [CrossRef] [PubMed]

17. Lillebaek, T.; Dirksen, A.; Baess, I.; Strunge, B.; Thomsen, V.; Andersen, Å.B. Dovezi moleculare ale reactivării endogene a Mycobacterium Tuberculosis după 33 de ani de infecție latentă. J. Infectează. Dis. 2002, 185, 401–404. [CrossRef]

18. Zhai, W.; Wu, F.; Zhang, Y.; Fu, Y.; Liu, Z. Mecanismele de evacuare imună ale Mycobacterium Tuberculosis. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 340. [CrossRef] [PubMed]

19. Corleis, B.; Korbel, D.; Wilson, R.; Bylund, J.; Ridica moralul.; Schaible, UE Escape of Mycobacterium tuberculosis de la uciderea oxidativă de către neutrofile. Celulă. Microbiol. 2012, 14, 1109–1121. [CrossRef] [PubMed]

20. Simeone, R.; Bobard, A.; Lippmann, J.; Amar, W.; Majlessi, L.; Brosch, R.; Enninga, J. Ruptura phagosomală de către Mycobacterium tuberculosis are ca rezultat toxicitate și moartea celulelor gazdă. PLoS Pathog. 2012, 8, e1002507. [CrossRef] [PubMed]

21. Hilda, JN; Das, S. Expresia neutrofilelor CD64, TLR2 și TLR4 crește, dar potențialul fagocitar scade în timpul tuberculozei. Tuberculoza 2018, 111, 135–142. [CrossRef] [PubMed]

22. Rosales, C. Neutrofil: o celulă cu multe roluri în inflamație sau mai multe tipuri de celule? Față. Physiol. 2018, 9, 113. [CrossRef]

23. Cheng, A.-C.; Yang, K.-Y.; Chen, N.-J.; Hsu, T.-L.; Jou, R.; Hsieh, S.-L.; Tseng, P.-H. CLEC9A modulează recrutarea neutrofile mediată de macrofage ca răspuns la Mycobacterium tuberculosis H37Ra ucis de căldură. PLoS ONE 2017, 12, e0186780. [CrossRef]

24. Pokkali, S.; Das, SD Niveluri crescute de chemokine și expresie a receptorului de chemokine pe celulele imune în timpul tuberculozei pulmonare. Zumzet. Imunol. 2009, 70, 110–115. [CrossRef]

25. Remot, A.; Doz, E.; Winter, N. Neutrofile și rude apropiate în mediul hipoxic al granulomului tuberculos: noi căi pentru terapii direcționate de gazdă? Față. Imunol. 2019, 10, 417. [CrossRef] [PubMed]

26. Cacciotto, C.; Alberti, A. Eating the Enemy: Mycoplasma Strategies to Evade Neutrophil Extracellular Traps (NETs) Promoving Bacterian Nucleotids Uptake and Inflammatory Damage. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 15030. [CrossRef] [PubMed]

27. Jaganjac, M.; Cipak, A.; Schaur, RJ; Zarkovic, N. Fiziopatologia reacțiilor redox extracelulare mediate de neutrofile. Față. Biosci. 2016, 21, 839–855. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com