Noi perspective și potențiala țintire terapeutică a receptorilor canabinoizi CB2 în tulburările SNC Partea 3

4.1.5. CB2R-ECS în tulburarea spectrului autist (ASD)

Odată cu progresele recente în cercetarea canabisului și a canabinoizilor, împreună cu acceptarea crescută a medicinei canabisului, canabinoizii au fost aprobați în tulburările copilăriei, inclusiv epilepsia, așa cum se discută mai jos, și în tulburările din spectrul autist (ASD).

Epilepsia este o boală neurologică gravă. Pe parcursul întregului curs al bolii, pacienții nu vor suferi doar efecte fizice și psihologice, ci vor provoca și leziuni grave ale memoriei. Cu toate acestea, ar trebui să privim această problemă în mod pozitiv și optimist.

În primul rând, trebuie să înțelegem ce este epilepsia. Mai simplu spus, epilepsia este o activitate electrică anormală în creier cauzată de neuronii din creier care își pierd frecvența normală. Acest lucru poate duce la o serie de simptome precum pierderea conștienței, convulsii, tulburări de vedere etc. Apariția epilepsiei afectează adesea viața și munca pacienților, ceea ce are un impact mare asupra memoriei acestora. Cu toate acestea, ar trebui să ne dăm seama că acesta este doar un efect temporar al epilepsiei asupra funcției creierului și nu înseamnă că epilepsia va cauza pierderea permanentă a memoriei.

În al doilea rând, trebuie să remarcăm că problemele de memorie la pacienții cu epilepsie pot fi atenuate. De fapt, unele medicamente și alte tratamente pot ajuta la controlul simptomelor, ajutând astfel pacienții să-și păstreze memoria. În plus, pacienții cu epilepsie pot folosi și diverse metode pentru a-și exercita creierul și pentru a-și îmbunătăți memoria. De exemplu, învățați lucruri noi, jucați jocuri de citit, ortografie și memorie și multe altele. Stimularea creierului prin aceste activități poate promova conexiunile sinaptice, îmbunătățind astfel funcția de memorie.

În cele din urmă, trebuie să ajutăm persoanele cu epilepsie să înfrunte viața în mod pozitiv și optimist. Deși epilepsia poate avea un anumit impact asupra memoriei lor, nu este o problemă pe care nu o pot depăși. Mulți oameni cu epilepsie continuă să trăiască vieți de succes, cu locuri de muncă și relații excelente. Ar trebui să-i încurajăm și să le spunem că își pot îndeplini visele.

În concluzie, există o relație între epilepsie și memorie, dar asta nu înseamnă că epilepsia te va face să-ți pierzi memoria. În schimb, ar trebui să lucrăm activ pentru a atenua simptomele și a îmbunătăți abilitățile de memorie ale pacienților cu epilepsie, ajutându-i astfel să scape de impactul bolii și să trăiască o viață activă, sănătoasă și de succes. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola poate regla și echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelului de acetilcolină și a factorilor de creștere. Aceste substanțe sunt foarte importante pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche deserticola poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul primește suficiente nutrienți și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe cunoașteți suplimentele pentru a îmbunătăți memoria

ASD are un debut în copilărie timpurie și o progresie pe tot parcursul vieții. Se caracterizează prin abilități sociale slabe, deficite în comunicare, precum și comportamente stereotipe [111]. TheECS joacă un rol semnificativ în TSA. O revizuire a rolului ECS în autism a constatat că semnalizarea endocannabinoidului joacă un rol cheie în multe stări de sănătate și boli ale SNC [112].

Cu toate acestea, există literatură limitată, preclinic și clinic, cu privire la rolul CB2R în ASD. CB2R-urile au fost, de asemenea, identificate ca o posibilă țintă pentru autism în cercetarea preliminară. Într-adevăr, în studiile noastre anterioare, în cerebelul BTBR T + tF/J, un model de șoarece al ASD, am raportat un nivel crescut al expresiei ARNm CB2A, dar nu și al izoformelor CB2BR, transcriptul genei [15].

Un studiu controlat al ASD efectuat pe copii cu autism a arătat că expresia genei pentru CNR2, dar nu pentru CNR1, a fost reglată în sus în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC). Rezultatul a indicat că expresia genei CNR2 a fost semnificativ mai mare la persoanele cu TSA în comparație cu martorii. În plus, expresia genei pentru una dintre enzimele responsabile de sinteza endocannabinoidanandamidei (NAPE-PLD) a fost semnificativ mai scăzută la persoanele cu TSA.

Acest lucru ar fi putut cauza o creștere a CB2R rezultată dintr-o scădere a sintezei AEA, ceea ce poate indica o scădere a tonusului ECS în ASD [113]. Deși există o legătură multifactorială și putativă între ECS și ASD, nu există biomarkeri solizi. Alții sunt din ce în ce mai convinși că un tratament medical cu canabis poate produce biomarkeri sensibili la canabis și că ECS poate fi modificată în TSA. Cu toate acestea, investigațiile noastre folosind BTBR T + tF/J și alte modele preclinice de șoarece se bazează pe caracterizarea modificărilor comportamentale [15].

Există o lipsă de cercetare de bază și clinică, deși studiile noastre anterioare pot sprijini dezvoltarea canabinoizilor care vizează componentele ECS. Există sprijin pentru o astfel de vedere, deoarece componentele ECS furnizează ținte neuro-imunomodulatori CB2R pentru ASD [114].

Este important să fie efectuate mai multe cercetări de bază și clinice, iar studiile pot dezlega etiologia ASD, care implică nu numai factori de risc multigenetici, ci și factori de neurodezvoltare a mediului în uter. Odată cu cunoștințele din ce în ce mai mari despre modificarea ECS în ASD, ameliorarea inițială a simptomelor ASD necesită studii pentru a stabili utilizarea canabisului și a canabinoizilor care modulează ECS în ASD.

4.1.6. CB2R-ECS în tulburările alimentare

Este bine cunoscut faptul că ECS modulează apetitul - o bază pentru utilizarea adjuvantă de canabinoizi pentru a combate cașexia SIDA - și reglează metabolismul glucozei în pancreas și ficat. „Diabeză” se referă la relația dintre diabet și obezitate.

Chiar dacă cauza principală a acestei tulburări metabolice este un stil de viață prost, diabetul este parțial legat de semnalizarea ECS în adipozitate și metabolism. Acest lucru indică faptul că dereglarea ECS intestinală și nivelurile modificate de PCB sunt asociate cu obezitatea și sindromul metabolic. Rolurile fiziologice ale ECS în tractul gastrointestinal (GIT), adipogeneza și lipogeneza oferă o legătură crescândă în disfuncția ECS cu obezitatea. , sindromul metabolic și alte tulburări la periferie.

Cele mai frecvente tulburări de alimentație sunt anorexia nervoasă (AN) și bulimia nervoasă (BN), prezentând comportamente alimentare anormale care, în general, duc la restricție alimentară severă, cu episoade de alimentație excesivă și vărsături, fără modificări semnificative ale greutății corporale în BN și o pierdere dramatică a greutății corporale. AN [111].

S-a demonstrat că eCB hipotalamici modulează comportamentul alimentar la animale și la oameni, indicând astfel rolul ECS în patofiziologia tulburărilor alimentare [115,116]. Într-un studiu efectuat pe 20 de femei cu AN, 23 de femei cu BN și 26 de femei sănătoase, au fost examinate nivelurile de expresie CB1R și CB2R. Studiul nu a găsit diferențe în nivelurile de ARNm CB2R în sângele pacienților cu AN și BN în comparație cu martorii, fără nicio diferență semnificativă între cele două grupuri [117,118].

Până în prezent, există un singur studiu asupra asocierii genetice umane pentru a identifica dacă gena CNR2 este implicată în tulburările de alimentație [119]. Un total de 204 de persoane cu tulburări de alimentație (94 AN și 111 BN) și 1876 de voluntari japonezi sănătoși au participat la studiu.

S-a constatat că polimorfismul CNR2 anonim este legat atât de AN, cât și de BN. Alela R este substanțial mai răspândită la persoanele cu tulburări de alimentație decât la martori, conform constatărilor. În plus, nu a existat nicio modificare a frecvenței alelelor între pacienții cu AN și BN atunci când au fost separați. Studiile demonstrează o legătură între CB2R și tulburările de alimentație atunci când sunt luate împreună, dar sunt necesare mai multe cercetări pentru a confirma aceste descoperiri.

4.2. Rolul potențial al CB2R în tulburările neurologice și neurodegenerative

4.2.1. CB2R-ECS în boala Alzheimer (AD)

Datorită rolului neuroprotector al CB2R în tulburările SNC cu biomarkeri neuroinflamatori, a existat interes și s-a concentrat asupra potențialului de a viza CB2R în boala Alzheimer (AD) în mai multe modele animale de AD. AD se caracterizează prin acumularea anormală de -amiloid (A) în plăcile senile din creier, care provoacă tulburări cognitive, pierderi de memorie și modificări comportamentale datorate neurodegenerării și inflamației [120].

Studiile demonstrează că s-a dovedit că ECB-urile scad activarea microgliei induse de A și neuroinflamația [121-123]. Recent, CB2R-urile au atras atenția în investigația AD datorită expresiei lor în celulele imune și expresiei lor îmbunătățite în timpul inflamației. Studiile au arătat că există o expresie crescută a CB2R în țesutul cerebral la pacienții cu AD și la modelele de șoarece care exprimă variante patogene ale proteinei precursoare de amiloid (APP) [121,124,125].

Cercetările anterioare au descoperit că ștergerea genetică a CB2R a crescut colorarea cu Iba1 și a exacerbat depunerea solubilă a A42 și a plăcii [126], ceea ce implică faptul că CB2R joacă un rol cheie în prevenirea patologiei plăcii amiloide în AD [127]. La șoareci, administrarea de JWH-133 a îmbunătățit afectarea cognitivă, a inhibat neuroinflamația și stresul oxidativ, a scăzut hiperfosforilarea tau, a indus vasodilatație [128,129] și a crescut absorbția de glucoză, indicând faptul că agoniştii CB2R ar putea fi utilizaţi ca nootropi [130].

Un studiu recent care evaluează rolul AEAanalog-N-linoleyltyrosine (NITyr) la șoarecii APP/PS1 care imită modelul AD a arătat că NITyr a protejat neuronii împotriva leziunii A, care este mediată în principal de CB2R [131]. Interesant, Rivas-Santisteban și colab. [132] a demonstrat că activarea CB2R a tocit semnalizarea mediată de receptorul NMDA în neuronii hipocampali primari dintr-un model APPSw/Indmice al AD, sugerând un rol al CB2R în patogeneza AD. În plus, la șoarecii ADmodel, s-a descoperit că activarea CB2R de către JWH-015 îmbunătățește noile capacități de recunoaștere a obiectelor, reglând, de asemenea, neuroinflamația mediată de microglia și complexitatea dendritică într-o manieră specifică regiunii (Li et al., 2019) [133] .

O administrare parenterală de 1-(({3-benzil-3-metil{-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il) carbonil) piperidină (MDA7), un nou agonist selectiv al CB2R, a inhibat activarea celulelor microgliale și a astrocitelor, a scăzut nivelul de expresie a CB2R, a îmbunătățit clearance-ul A și a îmbunătățit cunoașterea și memoria la modelele de AD la rozătoare [134,135]. În diverse in vitro și în modelele AD vivo, activarea CB2R a redus nivelurile factorilor neurotoxici și mediatorilor proinflamatori produși de astrocite reactive și celulele microgliale, a stimulat proliferarea și migrarea microgliale și a scăzut nivelurile A [136-138].

În ciuda unui număr mare de dovezi pentru implicarea CB2R în reducerea și procesarea lui A într-un model de AD de șoarece, este dificil să se determine valoarea terapeutică a medicamentelor pe bază de canabis în AD [139]. Unele rapoarte arată că șoarecii cu deficiență de CB2R au arătat o reducere a celulelor microgliale și a macrofagelor, niveluri reduse de expresie ale citokinelor proinflamatorii cerebrale, concentrații scăzute de solubil A 40/42 și deficite cognitive și de învățare îmbunătățite [121]. În câteva studii clinice, există rapoarte contradictorii cu privire la potențialul ligandului CB2R în AD și sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina rolul potențial al CB2R în modelele umane și animale de AD.

4.2.2. CB2R-ECS în boala Parkinson (PD)

Studiile anterioare au indicat modificări ale SCE, în special cu interacțiunea sistemului dopaminergic și a eCB în ganglionii bazali asociate cu tulburări de mișcare, unul dintre semnele distinctive ale bolii Parkinson (PD). PD este o tulburare de mișcare caracterizată prin degenerarea neuronilor dopaminergici, care are ca rezultat disfuncția motorie [140,141].

Progresia bolii este caracterizată prin inflamație prin activarea microgliei [142] și o creștere a citokinelor [143,144]. Dovezile acumulate sugerează că există un potențial puternic pentru ECS de a oferi neuroprotecție împotriva tulburărilor neurodegenerative acute orcronice [145-149]. Nivelurile CB2R au fost semnificativ crescute în modelele animale de PD și studiile post-mortem ale pacienților cu PD, iar această creștere s-a corelat semnificativ cu o creștere a activării microgliale, indicând posibilul rol al CB2R în PD [61,150]. Studiile au arătat o reglare în jos a CB2R în substanța nigra și hipocamp la trei săptămâni după injectarea de 1-metil-4-fenil{-1,2,3,6-tetrahidropiridină (MPTP) la șoareci cu sindrom Parkinsonian indus de MPTP.

În plus, s-a demonstrat că AM1241, acest agonist selectiv al CB2R, regenerează neuronii DA după efectul neurotoxic al tratamentului cu MPTP [145]. În plus, șoarecii care nu au CB2R au prezentat o activare îmbunătățită a celulelor microgliale și o deteriorare mult mai intensă a neuronilor nigrali care conțin tirozin-hidroxilază (TH) în modelele animale de PD [150], ceea ce a susținut rolul potențial neuroprotector al CB2R. În modelele animale de PD, ∆9-THCV, un agonist CB2R, a redus inhibarea motorie cauzată de 6-hidroxidopamină ({6-OHDA) și pierderea neuronilor TH-pozitivi cauzată de o leziune 6-OHDA în substantia nigra după administrări acute, respectiv cronice. Cu toate acestea, CB2R-urile au fost slab reglate în răspunsul substanței negre a șobolanilor la 6-OHDA.

Prin contrast, substanța neagră a șoarecilor care au fost injectați cu lipopolizaharidă (LPS) a prezentat o reglare mai mare a CB2R. Autorii sugerează că ∆9-THCV a provocat conservarea neuronilor TH-pozitivi, probabil prin implicarea CB2R [151]. Într-un alt studiu, au fost implicate efectul protector al JWH-015 împotriva degenerescenței nigrostriatale induse de MPTP și suprimarea activării/infiltrației microgliale prin activarea CB2R [152]. În plus, rapoartele arată că BCP a redus stresul oxidativ și neuroinflamația, a blocat glioza și eliberarea de citokine proinflamatorii și a scăzut degenerarea nigrostriatală într-un model animal de PD indus de rotenonă (ROT) [153].

La fel ca și studiile preclinice, studiile clinice au arătat că expresia CB2R în diferite celule ale creierului este reglată la pacienții cu PD. Un studiu a demonstrat că CB2R-urile sunt crescute în celulele microgliale recrutate și activate la locurile lezate din substanța neagră a pacienților cu PD, comparativ cu subiecții de control [150]. Într-un alt studiu, autorii au observat că CB2R a fost localizat în neuronii care conțin TH din substanța nigra la niveluri semnificativ mai scăzute la pacienții cu PD în comparație cu martorii [154]. Astfel, CB2R-urile pot fi o țintă farmaceutică promițătoare pentru atenuarea simptomelor parkinsoniene și pentru încetinirea dezvoltării bolii în boala Parkinson.

4.2.3. CB2R-ECS în boala Huntington

Boala Huntington (HD) este o boală neurodegenerativă cauzată de extinderea repetiției triplete CAG (citozină-adenină-guanină) în gena care codifică proteina huntingtina (Htt), ceea ce duce la declin cognitiv și mișcări motorii anormale (coree) [1,155] ]. În prezent, nu există un tratament eficient pentru HD, iar nevoia de noi ținte terapeutice este în creștere [1]. Deoarece ECS este abundent în ganglionii bazali, activarea sau inhibarea căii de semnalizare ECS poate avea un impact major asupra răspunsurilor motorii [156], iar CB2R apare ca o nouă țintă terapeutică pentru tratamentul și diagnosticul precoce al HD [157]. În modelul transgenic de șoarece Huntingtonchorea R6/2, cu lungimea repetată CAG, s-a demonstrat că expresia CB2R este crescută în hipocamp, creier, striat și cerebel [158].

Studiile au constatat, de asemenea, că șoarecii fără CB2R au fost mai sensibili la malonat decât grupul de control. În plus, șoarecii cu deficit de CB2R au prezentat un debut îmbunătățit al deficitelor motorii și o severitate crescută [159,160]. Expresia CB2R a fost crescută în microglia striatală într-un model de șoarece transgenic al HD și al pacienților. În plus, ablația genetică a CB2R a exacerbat HD, iar administrarea de agonişti selectivi ai CB2R a redus neurodegenerarea striatală prin activarea microglială [161]. Luați împreună, CB2R ar putea fi o țintă potențială, iar compușii care activează selectiv CB2R ar putea fi utilizați ca un potențial agent terapeutic în tratamentul HD.

4.2.4. CB2R-ECS în scleroza multiplă

Scleroza multiplă (SM) este o afecțiune autoimună caracterizată prin inflamația, neurodegenerarea și demielinizarea neuronilor fără terapie eficientă [162], iar studiile au arătat rolul CB2R în condițiile inflamatorii asociate cu SM [157,163]. Activarea microglială a fost legată de CB2R. supraexpresia într-un model animal experimental de scleroză autoimună (EAE) cu SM [164]. HU-308, agonistul selectiv CB2R, a redus, de asemenea, dramatic simptomele EAE, pierderea axonală și activarea microglială atunci când a fost administrat oral [165]. De asemenea, s-a descoperit că O-1966, un agonist CB2R, reduce invazia imună a celulelor, diminuează rularea celulelor albe și aderența la microvasele cerebrale și îmbunătățește funcția neurologică în urma unei insulte asupra progresiei EAE [166].

Cercetări suplimentare efectuate folosind modele animale EAE au demonstrat că BCP inhibă semnificativ celulele microgliale, limfocitele CD4+ și CD{{{8+ T și citokinele, diminuează axonaldemielinizarea și modulează echilibrul imunitar Th1/Treg prin activarea CB2R [167] . Maresz şi colab. [164] au raportat, de asemenea, că expresia CB2R de către celulele T encefalitogene a redus inflamația asociată EAE. Mai mult, în timpul EAE, celulele T cu deficit de CB2R din SNC au prezentat o apoptoză redusă, o proliferare crescută și o producție crescută de citokine inflamatorii, ducând la o boală clinică gravă. demielinizarea neuronală centrală care apare în SM este un alt model animal al SM [168]. La șoarecii TMEV-IDD, agoniştii CB1R și CB2R au arătat beneficii clinice sporite prin mecanisme imunomodulatoare și antiinflamatorii [169,170], care este o altă dovadă a rolului CB2R în SM. Studiile post-mortem și clinice au arătat, de asemenea, implicarea CB2R în SM. O asociere între polimorfismul CB2R rs35761398 (Q63R) și SM a fost găsită într-un studiu efectuat pe un total de 100 de pacienți iranieni cu SM și 100 de martori sănătoși [171].

Dovezile sugerează că pacienții cu SM au prezentat o expresie CB2 semnificativ crescută în celulele B, dar nu și în celulele T sau NK [172]. Yiangouet al. [173] au indicat un nivel mai ridicat de celule microgliale în specimenele de măduva spinării umane postmortem. Dovezile au arătat că limfocitele T, astrocitele și ambele celule microgliale perivasculare și reactive au fost, de asemenea, observate că exprimă CB2R în țesuturile cerebrale postmortem de la donatorii de SM [174]. Aceste descoperiri sugerează că CB2R joacă o funcție neuroprotectoare în patologia SM, iar țintirea CB2R ar putea ajuta la gestionarea simptomelor și a problemelor neurologice la pacienții cu SM.

4.2.5. CB2R-ECS în scleroza laterală amiotrofică

Scleroza laterală amiotrofică (ALS) este o boală degenerativă care afectează cortexul, trunchiul cerebral și neuronii motori ai măduvei spinării. Deteriorarea atât a neuronilor motori superiori, cât și a celor inferioare este principala caracteristică a progresiei bolii [121,175]. Implicarea CB2R în SLA a fost demonstrată de diferite studii. O reducere a degenerescării motoneuronilor și păstrarea funcției motorii în SLA a fost observată după activarea selectivă a CB2R la animale [176-178]. Soarecii transgenici TDP-43 și studiile de specimene post-mortem au arătat că există o reglare ascendentă a CB2R în celulele microgliei activate [173,179]. Studiile au arătat, de asemenea, că intervalul de supraviețuire după debutul SLA a crescut cu 56% după administrarea agonistului CB2R AM1241, inițiat la debutul simptomelor [176]. În plus, Kim și colab. [177] au raportat o reducere a semnelor de progresie a bolii atunci când AM1241 a fost administrat după apariția semnelor în modelul de șoarece anALS (șoareci transgenici hSOD1(G93A). Un alt studiu efectuat pentru a evalua efectul neuroprotector al medicamentului pe bază de fitocanabinoizi Sativex® folosind șoarece SOD1G93Amutant , un model experimental de SLA, a arătat o creștere semnificativă a CB2R [180]. Toate aceste dovezi indică faptul că CB2R joacă un rol în prevenirea progresiei ALS. Prin urmare, CB2R-urile ar putea fi considerate o țintă promițătoare pentru abordările terapeutice în SLA.

4.2.6. CB2R-ECS în epilepsie

Epilepsia este o boală neurologică comună, care afectează peste 70 de milioane de persoane din întreaga lume. Medicamentele antiepileptice disponibile în prezent nu sunt capabile să controleze crizele epileptice la majoritatea pacienților [181] și, prin urmare, este nevoie de noi ținte terapeutice pentru medicamente antiepileptice eficiente. Există dovezi cu privire la rolul inepilepsiei ECS [182,183], iar studiile au arătat că CBD a fost eficient în tratamentul crizelor epileptice în studiile preclinice [184] și clinice [185,186]. Rolul CB2R în crizele epileptice a fost documentat în alte studii [33,187]. Un studiu a arătat că antagonistul selectiv CB2R AM630 a inhibat o creștere indusă de palmitoil etanolamidă (PEA) a latenței de inițiere a crizelor și a redus durata convulsiilor într-un model de criză acută de pentilenetetrazol (PTZ) la șobolan [188]. În plus, s-a constatat că administrarea de BCP îmbunătățește activitatea convulsivă într-un model de șoarece [189]. În ciuda dovezilor care arată rolul CB2R în controlul convulsiilor la animale, puține studii au găsit o posibilă asociere între activarea CB2R și controlul convulsiilor. Într-un studiu care a utilizat un HU-308, un agonist selectiv CB2R, HU{-308 nu a arătat un efect anti-convulsii, iar AM630 a crescut severitatea convulsiilor [190]. Mai mult, agonistul CB2R AM1241 a crescut intensitatea crizelor într-un model PTZ [191], iar AM630 și SR144528 pot crește susceptibilitatea crizelor [190]. Studiile care utilizează șoareci manipulați genetic au dezvăluit că șoarecii knockout CB2R prezintă o susceptibilitate epileptică îmbunătățită, iar o reducere a activității CB2R a fost asociată cu o susceptibilitate crescută [192]. Luate împreună, dovezile acumulate susțin implicarea CB2R în patofiziologia crizelor epileptice. Expresia îmbunătățită a CB2R-urilor în creier în timpul diferitelor stări de boală, inclusiv epilepsia, le face o țintă importantă pentru neuroprotecție și, prin urmare, CB2R-urile ar putea servi ca o posibilă țintă pentru tratamentul epilepsiei.

4.2.7. CB2R-ECS în leziunea cerebrală traumatică

Leziunile traumatice ale creierului (TBI) sunt cauzate de o leziune mecanică a creierului care are ca rezultat formarea unui hematom care duce în cele din urmă la complicații pe termen lung și deces [193]. Dovezile arată implicarea CB2R în modularea patofiziologiei TBI. Studiile care utilizează agonistul CB2R, O-1966, la șoareci cu TBI au indicat că administrarea de O-1966 a atenuat perturbarea barierei hemato-encefalice și a generației neuronale [194] și a indus efecte neuroprotective acute [195] , susținând un rol al CB2R în gestionarea TBI. Există, de asemenea, rapoarte care arată o creștere a expresiei CB2R la șoarecii cu TBI asociat cu deficite neurologice edem. În acel studiu, autorii au găsit o corelație pozitivă între expresia CB2R și TBI [59]. Într-un alt studiu care vizează evaluarea efectelor potențiale ale agoniştilor CB2R, HU-910și HU{-914, în fiziopatologia TBI la șoareci, Magid și colab. [196] au demonstrat o neuroprotecție îmbunătățită și o recuperare neurocomportamentală. Într-un studiu recent, agonistul selectiv CB2R, JWH133, a protejat leziunea substanței albe prin semnalizarea PERK într-un model de leziuni cerebrale traumatice la șobolani [197].

5. Concluzii și perspective terapeutice viitoare

Dezmințirea mitului că CB2R se găsesc doar la „periferie” și absența efectelor intoxicante ale acestor receptori au crescut semnificativ interesul pentru investigarea acestor receptori ca țintă terapeutică în tulburările neuropsihiatrice și neurodegenerative. În prezent, nu putem fi complet mulțumiți de tratamentele parțial eficiente pentru majoritatea acestor tulburări și, prin urmare, sunt necesare mai multe cercetări pentru noile ținte terapeutice care utilizează strategii noi, inclusiv inteligența artificială (AI), care ar putea avea o predicție mai bună și rezultate terapeutice cu efecte adverse minime.

Explozia rapidă a cercetării canabinoizilor poate transforma, de asemenea, peisajul actual prin utilizarea tehnologiilor in vitro și in vivo care ne vor îmbunătăți înțelegerea rolului potențial al CBR în tulburările neuropsihiatrice și neurodegenerative. În ciuda progreselor recente, retragerea inhibitorului FAAH în timpul studiilor clinice și efectele adverse datorate antagonistului CB1R anti-obezitate au generat abordări de precauție în studiile clinice. Este încurajator faptul că studiile clinice care vizează CB2R și aprobarea de către Food and Drug Administration (FDA) a nabiximolilor pentru crize epileptice transformă componentele țintite ale CB2R-ECS într-o strategie farmacoterapeutică.

Constatările incluse în această revizuire au arătat că CB2R-urile sunt foarte exprimate în tulburările neuropsihiatrice și neurodegenerative și că liganzii selectivi CB2R au efecte promițătoare asupra managementului simptomatic al acestor tulburări. Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua implicarea CB2R-urilor în aceste tulburări folosind întreaga gamă de instrumente disponibile pentru a studia CB2R-urile și liganzii lor selectivi pe modele animale, precum și în studii clinice controlate. Astfel de studii viitoare trebuie să includă profile translaționale și clinice și modele in vivo și in vitro care exprimă CB2R uman. În plus, o evaluare atentă a efectelor secundare asociate cu tratamentul cronic al liganzilor CB2R va oferi mai multe perspective asupra rolului potențial al CB2R în reglarea funcțiilor neurofiziologice și comportamentale. polimorfismele genetice asociate oferă ținte pentru intervenția terapeutică în tulburările neuropsihiatrice și neurodegenerative. Într-adevăr, densitățile receptorilor eCB și nivelurile eCB au fost sugerate ca posibili biomarkeri în tulburările neuropsihiatrice.

Odată cu dovezile tot mai mari că CB2R sunt implicați în creier, rolul funcțional al axei neuro-imunitare CB2R în semnalizarea patofiziologică în dezvoltarea tulburărilor psihiatrice justifică investigații suplimentare. De asemenea, este de remarcat faptul că determinarea structurilor cristaline ale CB1R și CB2R relevă o relație yin-yang și un profil funcțional al antagonismului CB2R versus agonismului CB1R [43,133,198]. Acest lucru evidențiază un alt domeniu în care CB1R și CB2R par să funcționeze atât independent, cât și/sau în cooperare, și care va beneficia de pe urma dezvoltării aplicațiilor medicale critice. Există limitări și preocupări cu privire la utilizarea medicamentelor CB2R pentru tulburările neurologice, deoarece acestea sunt exprimate din abundență în periferie și pot avea efecte secundare periferice, în timp ce pot fi utile în tulburările SNC asociate cu neuroinflamația. 

Trebuie subliniat faptul că o manipulare farmacologică sau genetică directă a ECS ar putea produce un efect diferit de cel produs de fitocanabinoizi. Mai mult, cercetările care evaluează numeroșii compuși din canabis, împreună cu terpenele și flavonoidele, vor contribui la înțelegerea noastră asupra acestei tulburări neuropsihiatrice și neurodegenerative naturale de eCBomein și vor contribui la noi biomarkeri și agenți terapeutici.

Contribuții ale autorului: BGK a căutat în literatura de specialitate și a scris prima versiune și cele ulterioare ale manuscrisului. ESO a supravegheat și revizuit manuscrisul. HI și YH au asistat la cercetarea literaturii și la scrierea manuscrisului. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: Universitatea din Yamanashi și Institutul Metropolitan de Științe Medicale din Tokyo au susținut munca și cercetarea în colaborare a Dr. Ishiguro și Dr. Horiuchi. Cercetarea în grupul Dr. Onaivi împreună cu Dr. Berhanu Kibret este susținută de grantul NIAAA-NIH AA027909, Universitatea William Paterson și decanul CoSH, dr. Venkat Sharma. Fondurile CoSH sprijină studenții și unitatea de laborator pentru animale.

Declarația Comisiei de revizuire instituțională: Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat: Nu se aplică.

Declarație de disponibilitate a datelor: Nu se aplică.

Conflicte de interese: Autorii declară că nu există un potențial conflict de interese.

Abrevieri

6-OHDA, 6-hidroxidopamină; AC, adenil ciclază; AD, boala Alzheimer; AEA, anandamidă; AI, inteligență artificială; ALS, Scleroza laterală amiotrofică; AN, anorexie nervoasă; APP, proteina precursoare de amiloid; TSA, tulburare din spectrul autismului; A, -amiloid; BCP, -cariofilenă;BN, bulimia nervoasă; CB1R, receptor canabinoid tip 1; CB2R, receptor canabinoid tip 2; CBD, canabidiol; CMS, stres cronic ușor; SNC, sistemul nervos central; CPP, preferință de loc condiționat; D1R, receptori de dopamină de tip 1; EAE, encefalomielita autoimună; eCBome, endocannabinoidom; eCB, endocanabinoizi; ECS, sistem endocannabinoid; ERK, 1/2 kinază reglată de semnal extracelular; FDA, administrarea alimentelor și a medicamentelor; GIT, tractul gastrointestinal; GPCR, receptori cuplati cu proteina G; HD, boala Huntington; JNK, Jun N-terminal protein kinaza; Kir, redresând interior curenții de potasiu; LPS, lipopolizaharidă; MAPK, proteinkinaza activată de mitogen; MDA7, 1-(({3-benzil-3-metil{-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il) carbonil) piperidină; MPTP,1-metil-4-fenil{-1,2,3,6-tetrahidropiridină; SM, scleroză multiplă; NAc, nucleus accumbens; NITyr, N-linoleiltirozină; NMDA, N-metil-D-aspartat; PD, boala Parkinson; PEA, palmitoiletanolamidă; PI3K, fosfoinozitid 3-kinază; PPI, inhibiție pre-puls; PTZ, pentilenetetrazol;ROT, rotenonă; TBI, leziune cerebrală traumatică; TH, tirozin hidroxilază; TMEV- IDD, Boala demielinizantă indusă de virusul Theiler murinencephalomyelitis; VTA, zona tegmentală ventrală; ∆9-THC,Delta-9-tetrahidrocannabinol.

Referințe

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Sistemul endocannabinoid în tulburările neurodegenerative. J.Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. Endocannabinoidome ca substrat pentru acțiunea fitocannabinoid non-euforică și disfuncția microbiomului intestinal în tulburările neuropsihiatrice. Dialoguri Clin. Neurosci. 2020, 22, 259–269. [CrossRef]

3. Pertwee, RG; Ross, RA Receptorii canabinoizi și liganzii lor. Prostaglandine Leukot. Esent. Gras. Acids 2002, 66, 101–121.[CrossRef] [PubMed]

4. Scotter, EL; Abood, EU; Glass, M. Sistemul endocannabinoid este o țintă pentru tratamentul bolilor neurodegenerative. Br. J.Pharmacol. 2010, 160, 480–498. [CrossRef] [PubMed]

5. Munro, S.; Thomas, KL; Abu-Shaar, M. Caracterizarea moleculară a unui receptor periferic pentru canabinoizi. Natura 1993, 365,61–65. [CrossRef]

6. Galiègue, S.; Maria, S.; Marchand, J.; Dussossoy, D.; Carrière, D.; Carayon, P.; Bouaboula, M.; Shire, D.; LE Fur, G.; Casellas, P. Exprimarea receptorilor canabinoizi centrali și periferici în țesuturile imune umane și subpopulațiile de leucocite. EURO. J.Biochem. 1995, 232, 54–61. [CrossRef]

7. Brown, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Clonarea și caracterizarea moleculară a receptorului canabinoid CB2 de șobolan. Biochim.Biophys. Acta (BBA) Gene Struct. Expr. 2002, 1576, 255–264. [CrossRef]

8. Griffin, G.; Wray, EJ; Tao, Q.; McAllister, SD; Rorrer, WK; Aung, M.; Martin, BR; Abood, ME Evaluarea antagonistului selectiv al receptorului canabinoid CB2, SR144528: Dovezi suplimentare pentru absența receptorului canabinoid CB2 în sistemul nervos central de șobolan. EURO. J. Pharmacol. 1999, 377, 117–125. [CrossRef]

9. Poso, A.; Huffman, JW Dirijarea receptorului canabinoid CB2: modelarea și determinanții structurali ai liganzilor selectivi CB2.Br. J. Pharmacol. 2008, 153, 335–346. [CrossRef]

10. Brusco, A.; Tagliaferro, P.; Saez, T.; Onaivi, ES Localizarea postsinaptică a receptorilor canabinoizi CB2 în hipocampul șobolanului. Synapse 2008, 62, 944–949. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com