Noi progrese în diagnosticul și tratamentul nefropatiei diabetice

Nefropatia diabetică, un sindrom clinic caracterizat prin proteinurie persistentă și scăderea progresivă a funcției renale, este cauza principală a bolii renale în stadiu terminal la nivel mondial. Intervențiile multifactoriale precum inhibitorii sistemului renină-angiotensină-aldosteron, controlul tensiunii arteriale și al zahărului din sânge, exercițiile fizice adecvate și renunțarea la fumat pot îmbunătăți semnificativ prognosticul pacienților cu nefropatie diabetică. În prezent, în practica clinică sunt utilizate multe medicamente noi pentru prevenirea și tratamentul nefropatiei diabetice, care pot proteja mai bine funcția renală și pot îmbunătăți prognosticul pacienților, dar sunt încă necesare cercetări suplimentare pentru a evalua efectul terapeutic pe termen lung al acestora. medicamente noi. Articolul se concentrează pe abordarea diagnostică a nefropatiei diabetice și intervențiile terapeutice actuale.

Faceți clic pentru beneficiile cistanche pentru boli de rinichi

Nefropatia diabetică (DN) este o complicație frecventă și gravă a diabetului zaharat (DZ) și o cauză comună a bolii renale în stadiu terminal (BRST), care poate crește rata mortalității la pacienții cu DN. În țările dezvoltate, DN cauzată de diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) este principala cauză a IRST. În țările în curs de dezvoltare, incidența DN crește de la an la an și a devenit una dintre principalele cauze ale IRST.

Deși metodele actuale de tratament pentru DN pot ameliora starea pacienților într-o anumită măsură, ele încă nu pot preveni complet progresia DN la IRST. Prin urmare, diagnosticarea în timp util și tratamentul standardizat sunt cruciale.

1 diagnostic

1.1 Diagnosticul DN

DN este una dintre cele mai importante leziuni microvasculare la pacienții cu DZ. În mod tradițional, DN este un sindrom clinic caracterizat prin proteinurie persistentă și declin progresiv al funcției renale, cu modificări patologice tipice glomerulare. Dar treptat a constatat că manifestările clinice și evoluția DN sunt diverse. Termenul de boală renală diabetică (DKD) este acum utilizat în mod obișnuit pentru a descrie pacienții diabetici cu proteinurie sau funcție renală scăzută.

În 2007, liniile directoare ale Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) formulate de Kidney Foundation (NKF) au sugerat ca DKD să fie utilizat în loc de DN. În 2014, Asociația Americană de Diabet (ADA) și NKF au ajuns la un consens că DKD se referă la boala cronică de rinichi cauzată de DZ. DKD este de obicei un diagnostic clinic bazat pe proteinurie și scăderea ratei de filtrare glomerulară estimată (eGFR), și se poate spune că diagnosticul de DKD se referă de obicei la proteinurie persistentă sau scăderea eGFR în contextul DZ, deviând de la conotația patologică renală specifică.

DN este rar în decurs de 10 ani după diagnosticarea T1DM, iar 95 la sută dintre pacienții cu T1DM cu DN sunt, de asemenea, complicați cu retinopatie diabetică. La 10 ani de la diagnostic, proteinuria și retinopatia diabetică pot fi diagnosticate ca DN, dar se dezvoltă după 25 până la 30 de ani de la diagnostic. Posibilitatea de a fi DN este redusă [1].

Istoricul T2DM nu este de ajutor pentru diagnosticul DN. Majoritatea pacienților nu pot defini cu exactitate ora de începere a DN și doar 60% -65% dintre pacienți sunt diagnosticați cu retinopatie diabetică în același timp[1]. Principalele modificări patologice ale DN sunt leziunile glomerulare, inclusiv îngroșarea membranei bazale glomerulare, lărgirea mezangială, scleroza nodulară (noduli KW) și glomeruloscleroza diabetică avansată.

În plus, sunt prezente frecvent fibroza interstițială și atrofia tubulară (IFTA), fibroza interstițială, hialinoza arteriolară și arterioscleroza.

1.2 Diagnosticul proteinelor normale

DN (DN neproteinuric, NP-DN) În DN clasic, apare mai întâi proteinuria, urmată de o scădere progresivă a funcției renale. Cu toate acestea, un subgrup de pacienți cu DN prezintă scăderea funcției renale și complicații vasculare fără proteinurie, denumite NPDN [2]. În 1994, Tsalamandris și colab. au raportat pentru prima dată că pacienții cu DZ nu prezentau proteinurie, ci declinul progresiv al funcției renale.

Studii recente au arătat că incidența proteinuriei în DZ și scăderea eGFR au o tendință opusă, adică incidența microalbuminuriei a scăzut, dar incidența scăderii eGFR a crescut [3]. Acest lucru sugerează că debutul și progresia declinului renal pot fi independente de dezvoltarea proteinuriei. În 2019, declarația comună a Societății Italiene de Diabet și a Societății Italiene de Nefrologie a subliniat că, pe lângă fenotipul proteinuric clasic, DN are și două fenotipuri noi independente de proteine, și anume „leziune renală neproteinurică” și „progresiv”. afectare renală”. Declin”, sugerând că progresia DN la IRST poate avea loc prin două căi diferite, și anume proteinurie și non-proteinurie[4].

2 tratament

2.1 Intervenție în stilul de viață

Intervenția în stilul de viață este o strategie importantă pentru a îmbunătăți prognosticul DN, inclusiv scăderea în greutate, creșterea corespunzătoare a activității fizice, o dietă cu conținut scăzut de sare și grăsimi și renunțarea la fumat. Pacienții sunt încurajați să participe activ la autogestionare. Orientările KDIGO recomandă ca dieta să fie bogată în legume, fructe, cereale integrale, fibre, leguminoase, proteine ​​pe bază de plante, grăsimi nesaturate și nuci, cu un aport mai mic de carne procesată, carbohidrați rafinați și băuturi dulci; cel puțin 150 de minute pe săptămână activitate fizică de intensitate moderată sau atinge un nivel care este compatibil cu propria toleranță cardiovasculară și fizică [5].

2.2 Controlați glicemia

Hipoglicemia rezonabilă poate nu numai să controleze bine nivelul zahărului din sânge, dar și să întârzie într-o anumită măsură apariția și dezvoltarea proteinuriei și să protejeze funcția renală. DCCT, UKPDS, ADVANCE și alte studii au descoperit că hipoglicemia intensivă poate reduce proteinele urinare, întârzie scăderea eGFR și reduce riscul de complicații microvasculare, inclusiv DN.

În schimb, studiul ACCORD a fost încheiat deoarece a sugerat un risc semnificativ mai mare de deces în grupul cu hipoglicemie intensivă. Hipoglicemia trebuie redusă în mod rezonabil în funcție de starea individuală a pacientului pentru a evita apariția hipoglicemiei. ADA 2019 recomandă ca hemoglobina glicata (HbA1c) a adulților care nu sunt gravide să fie<7%, and it can be used appropriately for patients with T2DM who have a short course of DM, only receive lifestyle intervention or metformin treatment, have a long life expectancy, or have no obvious cardiovascular disease A more stringent HbA1c target, such as 6.5%.

Ghidurile KDIGO din 2020 recomandă ca intervalul țintă individualizat de HbA1c pentru pacienții cu DZ fără dializă cu BRC să fie de 6,5% -8% [5]. Pentru DN cu creatinina crescută, atunci când se utilizează medicamente hipoglicemiante orale, trebuie acordată atenție ajustării tipului și dozei de medicamente în funcție de eGFR. Etapa târzie a DZ este adesea însoțită de leziuni ale altor organe. Trebuie avută grijă atunci când alegeți medicamente hipoglicemiante pentru a evita afectarea funcțiilor altor organe. Tiazolidinedionele sunt contraindicate la pacienții cu sau cu risc de insuficiență cardiacă. În prezent, noile medicamente hipoglicemice mai eficiente includ inhibitorii transportorului sodiu-glucoză 2 (SGLT2i), agoniştii receptorului peptidei asemănătoare glucagonului-1 (peptidă asemănătoare glucagonului{-1, GLP{-1), agoniştii receptorului peptidil dipeptidil. inhibitori de -4 (dipeptidil peptidază-4, DPP{-4) etc.

2.2.1 SGLT2i

SGLT2i este un nou medicament hipoglicemiant oral care inhibă SGLT2 în tubul renal proximal, blochează reabsorbția ionilor de sodiu și glucoză de către tubul proximal, crește excreția urinară de glucoză și scade glicemia. Reabsorbția glucozei de către tubii proximali este liniar legată de nivelurile de glucoză din sânge și de glucoza filtrată de rinichi, astfel încât SGLT2i nu provoacă hipoglicemie, dar pacienții cu eGFR scăzut pot prezenta efecte hipoglicemiante insuficiente. Mecanismul de protecție renală al SGLT2i nu depinde de controlul zahărului din sânge și este independent de beneficiile cardiace; SGLT2i constrânge arteriolele aferente prin feedback tubular, reduce presiunea internă glomerulară și ameliorează hiperfiltrarea; în același timp, poate reduce și rezistența vasculară, Pierderea în greutate și biomarkerii leziunii tubulare proximale au fost reduse, reducând astfel proteinuria și întârziind progresia bolii renale.

Studiile EMPA-REG (empagliflozin) și DAPA-CKD (dapagliflozin) sugerează că SGLT2i poate întârzia progresia bolii renale, poate îmbunătăți rezultatele renale și poate avea beneficii cardiace atât la populațiile cu diabet zaharat, cât și la cele fără diapozitiv. Studiul DECLARE-TIMI 58 a demonstrat că dapagliflozinul a întârziat progresia bolii renale la pacienții cu DZ2, indiferent dacă aceasta a fost complicată cu boală coronariană aterosclerotică [6]; și a scăzut nivelul raportului albumină-creatinină urinară (UACR) și riscul de ESRD [7]. Studiul CREDENCE a mai arătat că grupul cu canagliflozin a avut un risc cu 30% mai mic de evenimente compozite BRST, dublarea creatininei și deces din cauze renale sau cardiovasculare, comparativ cu grupul placebo [8].

2.2.2 Agonişti ai receptorului GLP-1

Agoniştii receptorului GLP-1 (cum ar fi exenatida, liraglutida şi lixisenatida) îşi exercită efectele prin stimularea receptorului GLP-1. GLP-1 este un hormon endocrin secretat de celulele L din tractul intestinal inferior, care promovează secreția de insulină de către celulele insulelor pancreatice, inhibă secreția de glucagon, întârzie golirea gastrică și induce sațietatea. GLP-1 poate inhiba efectul inflamator al angiotensinei Ⅱ, poate inhiba stresul oxidativ și proteinuria și poate îmbunătăți proteinuria, hiperfiltrarea glomerulară, hipertrofia glomerulară și extinderea matricei mezangiale la modelele animale [9]. Studiul LEADER a constatat că liraglutida poate reduce riscul de proteinurie masivă persistentă de nou-apariție, dublarea creatininei, BRST și decesul din cauze renale, beneficiind în același timp de boli cardiovasculare [10-11].

Studiul SUSTAIN{{0}} a confirmat, de asemenea, că semaglutida reduce riscul de apariție a bolii renale noi sau de agravare la pacienții cu T2DM [12]. Studiul AWARD-7 a constatat că la pacienții cu DZT2 și CKD moderată până la severă, dulaglutida o dată pe săptămână are un efect hipoglicemiant similar cu insulina glargin, dar scăderea eGFR este mai mică, indicând faptul că dulaglutida este sigură și eficientă în pacienţii cu BRC severă [13]. Studiul REWIND a confirmat că dulaglutida poate reduce riscul de evenimente renale compozite (nouă proteinurie masivă, scădere susținută a eGFR mai mare sau egală cu 30 la sută și terapie de substituție renală), sugerând că are beneficii renale în timp ce scăderea zahărului din sânge [14-15]. O meta-analiză recentă a arătat, de asemenea, că agoniştii receptorilor GLP-1 pot reduce riscul rezultatului compozit renal cu 17% (HR 0,83, 95% CI 0,78-0,89) [16].

2.2.3 Inhibitori DPP-4

Inhibitorii DPP-4 (cum ar fi sitagliptin, linagliptin, saxagliptin și alogliptin etc.) cresc nivelul de GLP-1 prin inhibarea DPP-4, reducând astfel glicemia. Linagliptinul este excretat în principal prin circulația enterohepatică și nu este afectat de funcția renală. Alți inhibitori DPP-4 sunt excretați în principal prin rinichi, iar doza trebuie redusă la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă[4]. Inhibitorii DPP-4 au inhibat de asemenea factorul de creștere transformator (TGF) 1 indus de glucoză în celulele tubulare proximale, ducând la o scădere a fosforilării Smad2 în aval, ameliorând astfel fibroza renală [17].

Studiul SAVOR-TIMI 53 a constatat că saxagliptinul poate reduce semnificativ proteinuria la pacienții cu DZ2, iar efectul său asupra reducerii proteinuriei este independent de efectul hipoglicemic, iar modificările RFGe, timpul de începere a dializei, transplantul renal și alte rezultate renale sunt diferite. decât cei din grupul placebo Fără semnificație statistică [18-19]. Studiul MARLINA a împărțit pacienții cu DZT2 cu risc cardiovascular și renal ridicat în tratament cu linagliptin sau placebo și a constatat că linagliptin nu a avut nicio diferență semnificativă în rezultatele cardiovasculare și renale în comparație cu grupul placebo[20]. Există încă suficiente dovezi medicale bazate pe dovezi privind efectul renoprotector al acestor medicamente.

2.3 Controlul tensiunii arteriale

Controlul eficient al tensiunii arteriale poate reduce nivelul proteinuriei la pacienții cu DN, poate întârzia deteriorarea funcției renale și poate reduce riscul de complicații cardiovasculare[1]. În 2019, ADA a sugerat că, pentru pacienții cu diabet zaharat și hipertensiune arterială cu risc cardiovascular ridicat, ținta de control al tensiunii arteriale ar trebui să fie de 130/80 mmHg (1 mmHg=0,133 kPa). „Liniile directoare chineze pentru diagnosticul clinic și tratamentul bolilor renale diabetice” din 2021 recomandă ca tensiunea arterială să fie<140/90 mmHg for patients over 65 years old, and <130/80 mmHg for patients under 65 years old, and blood pressure should be controlled at ≤130 when 24-hour urine albumin is ≥30 mg /80mmHg.

Medicamentele inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau blocante ale receptorilor angiotensinei (BRA) sunt recomandate femeilor care nu sunt însărcinate pentru a reduce tensiunea arterială, a reduce proteinuria la pacienții cu DN și a întârzia progresia funcției renale. Pot fi confirmate IRMA-2 (Irbesa Tan), INNOVATION (telmisartan), IDNT (irbesartan), RENAAL (losartan) și alte studii clasice. În același timp, poate reduce riscul de evenimente cardiovasculare la pacienții cu DN. Medicamentele IECA și ARB sunt aceleași în reducerea proteinuriei, întârzierea progresului funcției renale și a prețului. Funcția renală, ionii de potasiu și tensiunea arterială trebuie monitorizate în 2 până la 4 săptămâni de la inițiere sau ajustare [5]. Utilizarea combinată a IECA și ARB nu este asociată cu un prognostic îmbunătățit, dar evenimentele adverse, cum ar fi hipotensiunea arterială, sincopa și afectarea renală cresc, astfel încât utilizarea simultană nu este recomandată.

De asemenea, utilizarea concomitentă a inhibitorilor direcți ai reninei cu inhibitori ECA și BRA nu este recomandată din cauza riscului ridicat de evenimente cardiovasculare și renale. Gradul de proteinurie în populația DN este asociat cu riscul de insuficiență renală, iar medicamentele IECA și ARB pot reduce gradul de proteinurie, astfel încât ghidurile KDIGO consideră că tratamentul IECA și ARB poate fi benefic pentru pacienții cu DN fără hipertensiune arterială. Cu toate acestea, datele existente arată că, pentru pacienții cu proteinurie și nici cu hipertensiune arterială, tratamentul cu IECA și ARA nu prezintă beneficii semnificative [5].

Blocanții canalelor de calciu sunt o clasă de medicamente antihipertensive care nu au contraindicații renale absolute. IECA și ARB pot fi utilizate în combinație cu pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată. Pe baza rezultatelor studiilor experimentale și ale studiilor clinice la scară mică, diltiazem, un blocant al canalelor de calciu non-dihidropiridină, poate reduce proteinuria și încetini progresia DN[1].

Antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi (antagonişti ai receptorilor de mineralocorticoizi, MRA) includ spironolactona, eplerenona şi finerenona (generaţia a treia). În condiții fiziologice, mineralocorticoizii se leagă de receptori pentru a regla tensiunea arterială și pentru a menține echilibrul apei și electroliților din corpul uman. Cu toate acestea, sub niveluri anormal de crescute de aldosteron plasmatic sau în alte condiții patologice, receptorii mineralocorticoizi sunt supraactivați, determinând creșterea expresiei transcripției genelor pro-inflamatorii și pro-fibrotice în diferite celule, provocând astfel inflamație și fibroză.

Multe studii au arătat că combinația dintre MRA și IECA sau ARB poate controla eficient tensiunea arterială și poate reduce proteinuria și incidența evenimentelor cardiovasculare, dar hiperkaliemia trebuie evitată în timpul aplicării. În comparație cu spironolactona și eplerenona, riscul de hiperkaliemie la finerenona MRA de generația a treia este semnificativ mai scăzut, iar distribuția în inimă și rinichi este echilibrată, ceea ce poate reduce riscul de progresie a bolii renale și evenimente cardiovasculare la pacienții cu DZ de tip 2. și CKD [21].

2.4 Vitamina D (vitamina D, VD)

VD poate inhiba deteriorarea podocitelor, menține forma normală a podocitelor și poate avea un efect regulator negativ asupra sistemului renină-angiotensină (RAS). VD are puternic anti-proteinurie și efecte protectoare podocitelor. Efectul biologic al VD este obținut prin legarea de receptorul VD (receptor al vitaminei D, VDR). VDR este exprimat în podocite, iar calea de semnalizare VD/VDR are diferite efecte de protecție renală, cum ar fi anti-proteinurie, anti-fibroză, antiinflamație, reglarea imunității renale și prevenirea leziunii podocitelor la pacienții cu DN. Paricalcitolul este un analog al vitaminei D. O revizuire sistematică a paricalcitolului în tratamentul DN a sugerat că poate reduce nivelul proteinelor urinare, dar nu există dovezi convingătoare că poate proteja funcția renală [22].

2.5 Sulodexid

Sulodexida este un amestec de dextran înalt purificat care poate reduce nivelurile de TGF 1 și proteinurie la modelele animale de glomeruloscleroză DM [23]. Cu toate acestea, rezultatele unui studiu clinic randomizat pe scară largă (studiul Sun-MACRO) au arătat că sulodexida nu a reușit să arate îmbunătățirea proteinuriei și a funcției renale [24]. O meta-analiză recentă a arătat că sulodexida a redus semnificativ excreția proteinelor urinare și a avut efecte renoprotectoare la pacienții cu DZ, microalbuminurie și macroalbuminurie [25].

2.6 Pentoxifilină (PTF)

PTF întârzie progresia fibrozei renale prin inhibarea proliferării celulare, reducerea inflamației renale și reducerea acumulării de matrice extracelulară. Studiile au arătat că IECA și ARB combinate cu PTF pot atenua reducerea eGFR și pot reduce excreția urinară de albumină [26].

2.7 Antagonişti ai receptorilor de endotelină

Antagoniștii receptorilor de endotelină pot reduce proteinuria și tensiunea arterială, dar pot provoca și retenția ionilor de sodiu. Avosentan, un antagonist neselectiv al receptorilor de endotelină, poate reduce proteina urinară, dar utilizarea sa în doze mari în tratamentul DZ cu CKD a fost întreruptă din cauza incidenței crescute a insuficienței cardiace [27]. Cu toate acestea, aplicarea în doze mici de atrasentan, antagonist selectiv al receptorului de endotelină, poate reduce proteina urinară fără a provoca o retenție semnificativă de lichide [28]. Studiul SONAR a constatat că atrasentanul poate reduce riscul de evenimente renale la pacienții cu DZ și IRC, indicând faptul că antagoniștii selectivi ai receptorilor de endotelină au un rol potențial în protejarea funcției renale a pacienților cu DZ2 cu risc ridicat de IRST[29].

2.8 Bardoxolona metil

Bardoxolona metil reduce produsele de stres oxidativ prin activarea Nrf2 și inhibarea căii NF-κB. Studiile pe termen scurt au arătat că poate crește eGFR la pacienții cu DZ2, dar nu afectează proteinuria[30]. Cu toate acestea, studiul BEACON a constatat că bardoxolona metil nu ar putea reduce incidența IRST sau riscul de deces cardiovascular, dar a crescut semnificativ evenimentele cardiovasculare, așa că studiul a fost încheiat din cauza problemelor de siguranță [31]. O analiză ulterioară a constatat că bardoxolona metil poate crește eGFR și UACR în același timp. Comparativ cu grupul placebo, grupul metil bardoxolon UACR a crescut semnificativ; după 6 luni, creșterea UACR a fost slăbită; Analiza de regresie a variabilelor a identificat eGFR și eGFR de-a lungul timpului ca principalii factori asociați cu modificările UACR, spre deosebire de opinia tradițională conform căreia proteinuria crescută reflectă de obicei leziuni renale [32].

2.9 Piridoxamină

Piridoxamina aparține familiei vitaminei B6. Poate elimina radicalii liberi și produșii carbonilici și poate bloca sinteza produselor de glicozilare. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 238 de pacienți cu DN, a confirmat că eGFR a fost semnificativ mai scăzut la pacienții care au luat vitamina B (P=0.02) [33]. Efectul său protector asupra DN încă trebuie confirmat prin studii randomizate controlate mai mari.

2.10 Inhibitor de factor inductibil de hipoxie-prolină hidroxilază (inhibitor de factor inductibil de hipoxie-prolină hidroxilază, HIF-PHI)

Țesutul DZ din cauza factorului inductibil de hipoxie-1 (factor inductibil de hipoxie-1, HIF{-1) Hipoxia datorată activării insuficiente și răspunsului adaptativ afectat la hipoxie reprezintă o patogeneză importantă a DZ și a complicațiilor sale . Prin urmare, creșterea semnalizării HIF-1 poate fi o terapie promițătoare pentru DZ și complicațiile sale. Studii recente pe animale DM au arătat că HIF-PHI poate preveni și trata DN [34].

Pe de altă parte, comparativ cu anemia renală cauzată de alte etiologii, anemia DN apare mai devreme, are o incidență mai mare, este mai severă și este mai greu de corectat. EPO insuficientă în anemia DN este mai proeminentă în rezistență, deficit de fier și microinflamație și este, de asemenea, legată de utilizarea medicamentelor hipoglicemiante și disfuncția autoimună. Medicamentele HIF-PHI reprezentate de roxadustat sunt convenabile, sigure și eficiente pentru administrare orală și pot îmbunătăți metabolismul fierului, iar efectul curativ nu este afectat de starea microinflamatoare. Prin urmare, se recomandă ca medicamentele HIF-PHI să fie prima alegere în tratamentul anemiei DN[35].

3 Concluzie

DN este o complicație frecventă și gravă a DZ, care aduce provocări mari în îngrijirea clinică și este, de asemenea, principala cauză a BRST. DN este, de asemenea, strâns legat de evenimentele cardiovasculare și crește mortalitatea cardiovasculară și mortalitatea de orice cauză a pacienților. Prezentarea sa clinică și prognosticul pot varia, cum ar fi NPDN. Cu toate acestea, severitatea proteinuriei rămâne un marker important al unui risc mai mare de progresie. Se recomandă managementul cuprinzător pentru DN, care combină factorii care reduc riscul cardiovascular și încetinesc progresia bolii renale, și anume controlul zahărului din sânge și al tensiunii arteriale, inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, exercițiile fizice adecvate și renunțarea la fumat. O combinație eficientă a acestor intervenții poate reduce riscul de progresie a DN și a altor complicații microvasculare, evenimente cardiovasculare și mortalitate. Un plan individualizat de tratament trebuie formulat pe baza situației reale a pacientului.

pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com