Noi căi terapeutice promițătoare ale curcuminei în bolile creierului

Abstract: Curcumina, polifenolul alimentar izolat din Curcuma longa (turmeric), este folosit în mod obișnuit ca plantă și condiment în întreaga lume. Datorită efectelor sale bio-farmacologice, curcumina este numită și „condimentul vieții”. Este recunoscut faptul că curcumina posedă proprietăți importante precum antioxidante, antiinflamatorii, antimicrobiene, antiproliferative, antitumorale și anti-îmbătrânire. Bolile neurodegenerative precum boala Alzheimer, boala Parkinson și scleroza multiplă sunt un grup de boli caracterizate printr-o pierdere progresivă a structurii și funcției creierului din cauza morții neuronale; în prezent nu există un tratament eficient pentru a vindeca aceste boli. Efectul protector al curcuminei împotriva unor boli neurodegenerative a fost dovedit prin studii in vivo și in vitro. Revizuirea actuală evidențiază cele mai recente constatări privind efectele neuroprotective ale curcuminei, biodisponibilitatea acesteia, mecanismul său de acțiune și posibila sa aplicare pentru prevenirea sau tratamentul tulburărilor neurodegenerative.

Cuvinte cheie: curcumină; flflavonoide naturale; neuroinflamație; antiinflamator; boli neurodegenerative; bolile Alzheimer; bolile Parkinson; scleroză multiplă; glioblastom multiform; epilepsie

Supliment Cistanche langa mine-Improve Memory

Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Improve Memory

【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Introducere

Dovezi recente sugerează că utilizarea de nutraceutice și suplimente alimentare poate aduce protecție sistemului nervos central (SNC) prin conservarea neuronilor împotriva daunelor induse de stres, prin suprimarea neuroinflamației și prin creșterea performanței neurocognitive. Curcumina este unul dintre constituenții curcuminoizi prezenți în turmeric (Curcuma longa Linn) și este o plantă perenă din familia Zingiberaceae. Turmericul, numit și „condiment de aur” este folosit ca remediu în medicina tradițională și este, de asemenea, utilizat pe scară largă în bucătăria asiatică ca aditiv alimentar și ca colorant în industria băuturilor [1]. (1E,6E)-1,7-bis({4-hidroxi{-3-metoxifenil){-1,6-heptadiena{-3, 5-diona este numele IUPAC al curcuminei, formula sa chimică este C21H20O6 și are o greutate moleculară de 368,38 g/mol.

Diverse activități biologice și proprietăți terapeutice ale curcuminei se datorează chimiei sale, în special grupările hidroxil fenolice, bis-, -dicetona nesaturată centrală, legăturile duble conjugate și grupările metoxi sunt responsabile pentru efectele sale bio-farmacologice. Curcumina este o moleculă lipofilă, cu solubilitate slabă în apă sau soluții hidrofile, în schimb, este ușor solubilă în solvenți organici precum metanol, etanol, acetonă și dimetil sulfoxid, cloroform [2]. Complexul curcuminoid conține curcumină, demetoxicurcumină și bis-deme toxicorcumină [3]. Curcumina, ca și alte substanțe fitochimice, are activitate pleiotropă asupra celulelor, de fapt, datorită capacității sale de a interacționa cu multe proteine, curcumina poate provoca răspunsuri celulare la stimuli externi. În plus, curcumina reglează în sus și în jos diverse miARN și poate provoca modificări epigenetice în celule. Mai multe studii in vitro, in vivo și clinice s-au concentrat pe potențialele efecte terapeutice ale curcuminei, inclusiv antioxidant [4], imunomodulator, cardio-protector [5], nefroprotector [6], hepatoprotector [7,8], anti-neoplazic [5] 9,10], antimicrobian, antidiabetic [11], antireumatic [12] anti-îmbătrânire [13], antiinflamator în special anti-neuroinflamator [14], precum și proprietăți inhibitoare pentru microglia [15] . În ciuda numeroaselor sale beneficii terapeutice, acest compus bioactiv are o biodisponibilitate slabă din cauza absorbției insuficiente, instabilității chimice și metabolismului rapid în organism. Pentru a crește biodisponibilitatea curcuminei, nanopurtătorii s-au dovedit a fi o strategie promițătoare, pentru a spori efectele sale terapeutice. Datorită dimensiunii lor nanometrice și proprietăților chimice, nanoparticulele [16], lipozomii [17,18], miceliile, veziculele fosfolipide [19] și nanoparticulele polimerice [20,21] pot crește eficacitatea curcuminei. Printre nanopurtătorii naturali, veziculele extracelulare, în special exozomii, sunt utilizați ca sistem de administrare a medicamentelor. Exozomii sunt eliberați din celule prin exocitoză după maturarea corpurilor multiveziculare. Exozomii pot media comunicarea celulară cu compoziția lor de proteine, lipide și acid nucleic [22]. Membrana lipidică a exozomului conține curcumină prin interacțiunea dintre cozile hidrofobe și ingredientul activ hidrofob. Inserția în stratul dublu lipidic garantează protecția curcuminei împotriva degradării [23]. Curcumina cu o formulare exosomală este mai eficientă decât curcumina lipozomală și curcumina liberă [23]. Zhang şi colab. au demonstrat că exozomii încărcați cu curcumină administrați intranazal în modelele de boală mediată de inflamație, cum ar fi modelul de inflamație cerebrală indusă de lipopolizaharidă (LPS), encefalita autoimună experimentală și un model de tumoră cerebrală GL26, induc neuroprotecție prin reducerea neuroinflamației sau a dimensiunii tumorii [24] . În leziunile de ischemie-reperfuzie (I/R), exozomii încărcați cu curcumină pot regla în jos producția de specii reactive de oxigen (ROS) în leziuni, pot reduce deteriorarea barierei hematoencefalice (BBB) ​​și pot suprima apoptoza neuronală mediată de mitocondrii [25]. Lipozomii sunt nanovesicule alcătuite din straturi duble sau multiple de fosfolipide care includ molecule hidrofile, lipofile și amfifile [26], care ar putea fi utilizate pentru a livra medicamente la locurile țintă. Mohajeri și colab. a demonstrat efectele antiinflamatorii și antioxidante ale nano-curcuminei polimerizate care au avut efecte pozitive asupra unui model experimental de encefalomielită autoimună de scleroză multiplă și a indus mecanismele de reparare a mielinei [27]. Nano-curcumina are efecte neuroprotectoare asupra leziunilor cerebrale precoce, poate atenua disfuncția BBB după hemoragia subarahnoidiană prin prevenirea distrugerii proteinei joncțiunii strânse (ZO-1, ocludină și claudin{-5). În plus, nano-curcumina reglează în sus transportatorul de glutamat-1 care reduce concentrația de glutamat în lichidul cefalorahidian (LCR) după hemoragia subarahnoidiană și inhibă activarea microgliei [28].

Cistanche cu ierburi Superman

O combinație de acizi grași ω-3 și nano-curcumină reduce în mod semnificativ frecvența atacurilor de migrenă prin modularea expresiei genei IL-6 și a nivelurilor de proteină C-reactivă, așa cum a demonstrat într-un set de studii clinice [29] ]. Lipozomii încărcați cu CUR reduc activitatea enzimei de conversie a angiotensinei în regiunile țintă ale creierului și potențează restabilirea memoriei la șobolanii cu boala Alzheimer (AD) [30]. Pe măsură ce speranța de viață crește la nivel mondial, bolile neurodegenerative cresc și acest lucru duce la o povară mai mare de disconfort socio-economic pentru pacienți, familii și comunități [31]. Bolile neurodegenerative sunt caracterizate prin tulburări care conduc la o perturbare progresivă a structurii și/sau funcției neuronilor și a rețelei lor sinaptice care induce în final o pierdere a funcției creierului. AD, boala Parkinson (PD), boala Huntington (HD), scleroza multiplă (SM) și scleroza laterală amiotrofică (ALS) sunt cele mai frecvente boli neurodegenerative prezente la vârstnici. Factorii care duc la boli neurodegenerative includ polimorfisme genetice, creșterea vârstei, sexul, educația slabă, bolile endocrine, stresul oxidativ, inflamația, accidentul vascular cerebral, hipertensiunea arterială, diabetul, fumatul, traumatismele craniene, depresia, infecția, tumorile, deficiențele de vitamine, tulburările imunitare și metabolice. , și expunerea chimică [32]. Răspunsul inflamator din creier sau măduva spinării este cunoscut sub numele de neuroinflamație. Neuroinflamația este frecventă în mai multe boli ale creierului, inclusiv AD, PD, MS și multe altele. Acest proces este mediat prin producerea de citokine, chemokine, specii reactive de oxigen și mesageri secundari, care ar putea distruge BBB, ducând la deteriorarea celulelor și pierderea funcțiilor neuronale [33]. Glia, celulele endoteliale și celulele imune derivate periferic au produs acești mediatori. Dintre celulele gliale, microglia și astrocitele joacă un rol central în patofiziologia bolilor neurodegenerative. Astrocitele lucrează împreună pentru a menține homeostazia SNC și pentru a promova supraviețuirea neuronală prin reglarea traficului de metaboliți și a fluxului sanguin. Celulele microgliale percep tulburarea homeostaziei țesutului cerebral și funcționează ca fagocite ale SNC [34,35]. Scopul acestei revizuiri este de a sublinia importanța curcuminei în tratamentul AD, PD, glioblastom SM și epilepsie, concentrându-se pe mecanismul său potențial de acțiune în îmbunătățirea cursului lor.

Cistanche din plante chinezești

2. Curcumină și AD

AD reprezintă principala cauză a demenței la nivel mondial, reprezentând 60-80% din cazurile care sunt diagnosticate cu demență [36]. Din punct de vedere clinic, AD este caracterizată de obicei de pierderea memoriei, declinul cognitiv progresiv și afectarea nivelurilor anterioare de funcționare și performanță la locul de muncă sau activități obișnuite. Neurodegenerarea a fost atribuită și este condusă de agregatele extracelulare de plăci de amiloid (A ) și de neuropilină intracelulară încurcături hilare (NFT) formate din proteină tau hiperfosforilată în zonele corticale și limbice ale creierului uman [37]. Formarea plăcilor A pornește de la procesarea anormală a proteinei precursoare de amiloid (APP) de către -secretaze (BACE1) și -secretaze, conducând la producerea diferitelor tipuri de monomeri A, printre care A 40 și A 42 (foarte insolubile și de agregare). - predispus). Ca rezultat, monomerii A continuă să se oligomerizeze și să se agregă în plăci. NFT-urile sunt al doilea semn distinctiv patologic al AD și constau din tau hiperfosforilat localizat în citoplasma neuronilor [38]. Tau are un domeniu de legare a microtubulilor și se adună cu tubulina, rezultând formarea de microtubuli stabili. A poate activa mai multe kinaze, inclusiv glicogen sintaza kinaza 3 (GSK-3), kinaza 5 dependentă de ciclină (CDK5) și altele precum Protein Kinaza C, Protein Kinaza A, kinaza 2 reglată de semnal extracelular (ERK2), o serină/treonin kinază, care fosforilează tau, ducând la oligomerizarea acesteia [39]. În consecință, microtubulii devin instabili, iar subunitățile lor se transformă în bucăți mari de filamente tau, care se agregează în continuare în NFT. NFT-urile sunt foarte insolubile și duc la o pierdere anormală a comunicării între neuroni și procesarea semnalului și, în final, la apoptoză în neuroni [40]. Conform ipotezei amiloid, modificările patologice ale tau sunt considerate a fi evenimente în aval ale depunerii A. Cu toate acestea, s-a emis de asemenea ipoteza că A și tau acționează în căi paralele care provoacă AD și amplifică reciproc efectele toxice [41]. Având în vedere impactul social și economic, este important să înțelegem ce factori de risc ar putea influența dezvoltarea AD și, de asemenea, să găsim medicamente care să prevină apariția sau să oprească evoluția bolii. În stadiul tehnicii, există un număr limitat de medicamente care sunt disponibile pentru tratamentul AD, cum ar fi inhibitorii de acetilcolinesterază (donepezil, rivastigmină și galantamina) și memantina antagonistă a glutamatului, care nu sunt eficiente în oprirea evoluției bolii. 42]. Recent, FDA a aprobat utilizarea primului medicament cu un presupus mecanism de modificare a bolii, Aducanumab, care este un anticorp monoclonal uman care reacționează selectiv cu agregatele A și reduce plăcile A din creier, prezicând astfel beneficii clinice importante. Cu toate acestea, sunt necesare studii clinice post-aprobare pentru a verifica beneficiul clinic real al medicamentului [43]. Mai mulți compuși naturali au fost investigați recent pentru a înțelege mai bine potențiala lor eficacitate în „tratamentul” AD [44]. Cercetările actuale se concentrează pe mecanismul de acțiune al curcuminei și rolul acesteia în modularea progresiei AD. Mecanismele de acțiune ale curcuminei sunt pleiotrope (Tabelul S1) [45] și vizează atât A cât și tau (vezi Figura 1). Mai mult, modulează alte aspecte ale procesului bolii: de asemenea, leagă cuprul, scade nivelul colesterolului, modifică activitatea microglială, inhibă acetilcolinesteraza, îmbunătățește calea de semnalizare a insulinei și acționează ca un antioxidant [45]. Curcumina pare să țintească A la diferite niveluri. S-a descris că inhibă producția de A; în plus, curcumina inhibă agregarea atât in vitro, cât și în modelele de șoarece, prevenind astfel formarea plăcilor și favorizează dezagregarea formei fibrilare [46].

Figura 1. Efectele neuroprotectoare ale curcuminei împotriva tulburărilor neurologice și simptomelor asociate. TAM: macrofage asociate tumorilor; OP: progenitor de oligodendrocye; EDSS: Scala extinsă a stării de handicap.

În ceea ce privește producția A, studiile in vitro au arătat că curcumina acționează ca un inhibitor al BACE1, care este implicat în scindarea APP [47]. Aceste rezultate au fost confirmate în modelele de șoarece de AD, demonstrând că curcumina reglează în jos expresia BACE1, reducând astfel formarea A [48]. În plus, curcumina pare să inhibe activarea presenilinei 1 (PS1) dependentă de GSK-3 -și, în consecință, reduce producția de A. De fapt, celulele neuroblastomului SHSY5Y tratate cu curcumină au prezentat o scădere marcată a nivelurilor PS1 și GSK-3 și o reducere marcată a producției de A într-o manieră dependentă de doză și timp [49]. GSK-3 este activat atunci când este defosforilat la situsul Ser9. Activitatea sa este reglată în amonte de Akt, o protein kinază specifică serină/treoninei. Fosforilarea Akt mediată de fosfatidilinozitol (PIP) și PDK la situsurile Ser473 și Thr308 duc la activarea Akt și, în consecință, fosforilarea și inhibarea GSK-3. Activitatea Akt este reglată negativ de PTEN, care catalizează fosfoinozitidul pentru a defosforilează dezactivând semnalizarea PIP3. Calea de semnalizare PI3K/Akt/GSK-3 este, de asemenea, afectată direct de expunerea A [50], într-adevăr, oligomerii activi GSK-3 prin defosforilare la situsul Ser9. Mai mult, A induce reglarea în jos a fosforilării Akt și, de asemenea, supraexprimarea PTEN, regulatorul său negativ, ceea ce duce la activarea în aval a GSK-3. Curcumina inhibă atât supraexprimarea ARNm PTEN, cât și reglarea în jos a activării Akt mediată de fosforilare, precum și activarea GSK-3 mediată de A [51,52], reducând astfel producția de A și acumularea de plăci (Figura 2). ).

Figura 2. Mecanisme moleculare prin care curcumina își exercită efectele terapeutice asupra afecțiunilor neurologice.

În ceea ce privește rolul curcuminei în inhibarea agregării lui A, s-a sugerat că curcumina destabilizează forțele atractive necesare formării foilor în plăcile de amiloid prin hidrofobicitatea sa sau interacțiunea dintre inelele ceto sau enolice și inelul aromatic al dimerilor A. [53]. Destabilizarea foilor este influențată și de interacțiunea dintre grupările hidroxil ale curcuminei de pe inelele aromatice și buzunarele polare ale lui A [54]. Interesant este că studiile in vitro recente s-au concentrat pe rolul curcuminei în prevenirea neurotoxicității A. Thapa și colab. a arătat că curcumina reduce rata de inserție a A în membrana plasmatică și, în consecință, acționează ca un factor de protecție împotriva toxicității membranei A. Mai detaliat, curcumina a redus perturbarea membranei plasmatice din cauza A, evitând astfel un aflux crescut de calciu și moartea celulelor [55]. Efectul neuroprotector al curcuminei, probabil mediat de membrană, pare să acționeze prin reducerea toxicității induse de o gamă largă de conformeri A, inclusiv monomerici, oligomerici, pre-fibrilari și fibrilari A [56]. Interesant, s-a descris, de asemenea, că curcumina promovează formarea de oligomeri solubili „în afara căii” și agregate prefibrilare care sunt netoxice [56]. Un alt studiu al lui Huang et al. a arătat că curcumina poate atenua activarea mediată de A a receptorului NMDA al glutamatului și astfel inhibă creșterea intracelulară a Ca2 plus, care este implicată în toxicitatea glutamatului. Efectul curcuminei asupra depresiei receptorului NMDA/caii Ca2 plus pare să prevină deteriorarea celulară indusă de A [57]. În ciuda acestor rezultate interesante, in vivo, sunt încă necesare studii pentru a traduce aceste constatări și a găsi o potențială utilizare clinică.

În ceea ce privește NFT, GSK-3 reglează fosforilarea tau prin adăugarea de grupări fosfat pe reziduurile de aminoacizi serină și treonină. S-a demonstrat că curcumina previne hiperfosforilarea tau acționând ca un inhibitor GSK-3 [45,47]. Mai detaliat, Huang et al. [51] a arătat că curcumina inhibă hiperfosforilarea tau indusă de A care implică calea PTEN/Akt/GSK-3 în culturile de celule umane și, în consecință, influențează inhibarea hiperfosforilării tau, prevenind agregarea în NFT. Curcumina poate juca, de asemenea, un rol în eliminarea NFT, cu o reducere ulterioară a toxicității induse de tau. Într-adevăr, în culturile de celule neuronale de șoarece, curcumina, la concentrație scăzută, reglează expresia atanogenului 2 asociat BCL2-(BAG2), o însoțitoare moleculară care furnizează tau proteazomului pentru degradare [58]. Cu toate acestea, deoarece acest studiu nu a fost efectuat pe neuroni patologici, aceste rezultate trebuie confirmate. Un alt studiu al lui Miyasaka et al. a descris acele niveluri de -tubulină acetilata, un indicator al stabilizării microtubulilor, a fost semnificativ mai mare la nematozii tratați cu curcumină, sugerând că curcumina poate atenua neurotoxicitatea mediată de tau prin îmbunătățirea stabilizării microtubulilor [59]. Pe lângă A și NFT, alți factori ar trebui luați în considerare în patogenia AD. Microglia are un rol critic în răspunsul imun înnăscut al SNC și poate fi clasificată în M1 (care secretă citokine neurotoxice, prostaglandine, ROS și oxid nitric) și fenotip M2 (care eliberează mediatori neuroprotectori și antiinflamatori și agregate de proteine ​​toxice fagocitare). ). Rolul microgliei în AD a fost studiat profund [60]. A deviază microglia de la fenotipul neuroprotector M2 la fenotipul neurotoxic M1 [61]. În plus, acumularea A activează microglia, care produce mediatori inflamatori, promovând astfel acumularea suplimentară A, ducând la această buclă de feedback pozitiv. Curcumina pare să joace un rol în reducerea neurotoxicității datorită activării microgliei induse de A [62]. În acest sens, sa raportat că curcumina blochează semnalizarea kinazei ERK1/2 și p38 în microglia activată, reducând astfel producția de TNF-, IL-1 și IL{-6 [63] și, în plus, atenuează eliberarea de oxid nitric [64]. Mai mult, curcumina suprimă fosfoinozitid 2 kinaze (PI3K)/fosforilarea Akt și activarea factorului nuclear κB (NF-κB), care conduc la activarea microgliei și căile de neuroinflamație [64]. Interesant, curcumina induce creșterea nivelurilor proteinei receptorului activat de proliferarea peroxizomilor (PPAR), sporind astfel activitatea antiinflamatoare PPAR în reglarea în jos a căilor NF-κB și ERK. Pe de altă parte, curcumina poate spori efectul neuroprotector al microgliei M2: de fapt, fagocitoza A pare să fie crescută în microglia de la pacienții cu AD tratați cu curcuminoizi in vitro [65]. O reducere semnificativă a neurogenezei a fost descrisă pe scară largă în AD și alte boli neurodegenerative [66]. Lucrările anterioare au descoperit că curcumina reglează neurogeneza prin activarea căii Wnt in vitro și în zona hipocampului și subventriculară a șobolanilor adulți. Wnt interacționează cu 7-receptorul Frizzled transmembranar și lipoproteina de densitate joasă a co-receptorului fosforilat (LRP-5/6), conducând astfel la activarea proteinei citoplasmatice dezordonate (Dvl). Odată activată, proteina Dvl interacționează cu complexul de distrugere Axin/APC/GSK-3 și inhibă GSK-3. Inhibarea GSK-3 duce la acumularea de -catenine citoplasmatice și translocarea acesteia în nucleul celulei. În nucleu, -catenina interacționează cu complexul promotor TCF/LEF, conducând la activarea genelor țintă care sunt implicate în proliferarea și diferențierea SNC. Curcumina pare să influențeze această cale la diferite niveluri. Mai detaliat, curcumina interacționează cu Wif-1 și Dkk{-1, care sunt molecule inhibitoare Wnt, crescând astfel nivelurile de Wnt. Mai mult, curcumina poate interacționa probabil cu GSK-3, sporind astfel nivelurile de -cateninei citoplasmatice și sporind translocarea nucleară a -cateninei, ceea ce duce la creșterea activității promotorului TCF/LEF și ciclin-D1 și creșterea neurogenezei. Inter-testările au arătat că, deși concentrațiile scăzute de curcumină (500 nM) în creier au stimulat neurogeneza, concentrațiile mari în creier (10 µM) au inhibat neurogeneza și neuroplasticitatea [67]. Prin urmare, alegerea concentrației de curcumină trebuie aleasă cu atenție. Modelele preclinice au demonstrat în mod predominant un efect pozitiv al curcuminei asupra AD, cu toate acestea, doar un număr limitat de studii clinice au examinat efectul curcuminei asupra funcționării cognitive umane în AD, iar rezultatele sunt mai puțin consistente. Constatările privind reducerea A sunt ambigue, deoarece nu au fost găsite modificări semnificative ale nivelurilor de A sau tau în plasmă sau LCR între curcumină și placebo [68,69]. Pe de altă parte, neuroimagistica susține că curcumina reduce depozitele de A în creier pe 2-(1-{{6-[(2-[F{{- 18]flfluoretil) Tomografia cu emisie de pozitroni (metil)amino]{-2-naftil}etiliden) malononitril (FDDNP-PET) la pacienții fără demente [70]. Aceste inconsecvențe pot fi legate de diferențele de metodologie și de populația inclusă [71]. Mai mult, curcumina prezintă o biodisponibilitate scăzută, iar efectele sale asupra căilor antioxidante și neurogenezei au nevoie probabil de mai mult timp pentru a induce o îmbunătățire semnificativă a capacității cognitive și a reducerii A. Astfel, efectele ușoare descrise anterior s-ar putea datora și duratei relativ scurte a tratamentului. Sunt necesare studii suplimentare pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea curcuminei și pentru a explora mai bine efectul curcuminei asupra A și NFT, pentru a înțelege dacă curcumina poate fi un nou potențial contributor în prevenirea și tratamentul AD.

Supliment Cistanche langa mine-Improve Memory

3. Efectele terapeutice ale curcuminei în PD

PD este a doua cea mai frecventă boală neurodegenerativă după AD. Se estimează că 10 milioane de oameni suferă de PD în întreaga lume în 2020 (https://www.epda.eu.com/, accesat la 27 octombrie 2021) [72]. PD afectează în mod predominant neuronii producători de dopamină din substanța neagră a creierului mediu, ducând la disfuncții motorii și cognitive severe. În PD idiopatică, mecanismele fiziopatologice includ producerea de -sinucleină și complexul I care afectează disfuncția respiratorie mitocondrială, cauzat de ROS [73]. De asemenea, se caracterizează prin acumularea de agregate proteice, constând în principal din -sinucleină, din cauza eșecului mecanismelor de degradare a proteinelor precum sistemul lizozomal [74,75]. Cele mai multe dintre modalitățile de tratament existente sunt doar simptomatice. Aceasta include un supliment de dopamină care controlează temporar disfuncția motorie cauzată de degenerarea sistemului dopaminergic nigrostriatal. Stimularea cerebrală profundă (DBS) este utilizată în PD rezistentă la medicamente. Pentru a preveni stresul oxidativ și pentru a reduce progresia bolii, utilizarea antioxidanților naturali rămâne o terapie alternativă potențială. Având în vedere efectele neuroprotectoare, anti-neuroinflamatorii și anti-oxidante împotriva neurodegenerării induse de stres a curcuminei, aici discutăm descoperirile recente legate de efectele benefice ale curcuminei în reducerea progresiei și prevenirii PD [12]. Deși patogeneza PD este încă neclară, au fost propuse mai multe mecanisme și diverse dovezi susțin rolul important al disfuncției mitocondriale în patogenia PD [76]. Un studiu recent raportează efectele protectoare ale curcuminei împotriva disfuncției mitocondriale și a morții celulare într-un model PINK1 knock-down mediat de siARN al PD [77]. Un alt studiu descrie efectele curcuminei asupra disfuncției mitocondriale într-un model de toxicitate indusă de paraquat al PD, în fibroblastele derivate din PD cu mutație LRRK2-pozitivă și controlul sănătății. Pre-tratarea acestui model de celule cu curcumină înainte de tratamentul cu paraquat, a îmbunătățit respirația maximă și respirația asociată cu ATP, fără a afecta capacitatea respiratorie. După tratamentul cu paraquat, post-tratamentul fibroblastelor cu curcumină nu a îmbunătățit respirația mitocondrială în cei trei parametri (respirația maximă, respirația asociată ATP și capacitatea respiratorie de rezervă), sugerând astfel efectul preventiv al curcuminei înainte de debutul PD. 78]. Un studiu recent al lui Motawi et al. [79] investigarea efectelor curcuminei și suplimentelor alimentare asupra modelului de șoarece rotenon al PD a arătat o îmbunătățire generală semnificativă statistic. Într-adevăr, administrarea de curcumină la șoarecii tratați cu rotenonă a îmbunătățit nivelurile de sinucleină și a redus corpii Lewy. Comportamentul animalelor a fost, de asemenea, îmbunătățit, iar nivelurile de mediatori inflamatori au fost reduse semnificativ la șoarecii tratați cu curcumină în comparație cu grupul de control. Acestea includ IL-6, CRP și Ang II, prezentate anterior cu efecte pro-inflamatorii și pro-fibrotice care contribuie la deteriorarea progresivă a funcției organelor în PD [80]. La evaluarea markerilor PD, s-a constatat o scădere semnificativă a nivelului de expresie a genei adenozinei A2AR la șoarecele tratat cu curcumină, comparativ cu grupul cu rotenonă. O altă îmbunătățire promițătoare a nivelurilor de dopamină și serotonină a fost observată în modelele de șoareci tratate cu curcumină de PD. În plus, tratamentul cu curcumină duce la reducerea stresului oxidativ în modelele de șoareci PD [79]. Alte dovezi de susținere arată rezultate similare în modelele de PD ale șobolanilor cu răspunsuri mai mari ale șobolanilor la tratamentele cu curcumină în ceea ce privește stresul oxidativ și indicii energetici. Prin urmare, curcumina a atenuat efectele severe ale PD în modelul de șobolan și poate fi privită ca un potențial supliment alimentar [81]. Dovezile din literatură au arătat că afectarea căii autofagie-lizozomului (ALP) joacă un rol crucial în patogeneza PD. Un studiu recent axat pe efectul curcuminei asupra oligomerului alfa-sinuclein (S) printr-o metodă de simulare a dinamicii moleculare a arătat că curcumina a redus stabilitatea structurală a oligomerului S prin perturbarea proprietăților sale generale. Mai mult, agregarea oligomerilor de sinucleină a fost prevenită și formarea de fibrile a fost inhibată de curcumină [82]. Datorită capacității curcuminei de a reduce plierea greșită a sinucleinei prin promovarea autofagiei, studii recente au investigat efectele acesteia asupra reglării autofagiei. Astfel, tratamentul modelului celular pentru PD a arătat o expresie crescută a lanțului ușor 3 al proteinei asociate microtubulilor 1 (LC3-II), determinarea proteinei plasmatice nucleare a factorului de transcripție nuclear EB (TFEB) și autofagie- proteină înrudită proteină membranară lizozom 2 (ALAMP2A). Acest lucru are ca rezultat promovarea sintezei autofagie-lizozomului și clearance-ul autofagic al sinucleinei [83,84]. TFEB a fost identificat ca unul dintre regulatorii cheie critici ai autofagiei și biogenezei lizozomilor [85,86]. Acest lucru a întărit ipoteza că TFEB poate fi considerată o nouă țintă terapeutică a PD. Derivatul de curcumină, numit E4 (analog de curcumină), a fost capabil să activeze și să promoveze translocarea TFEB din citoplasmă în nucleu. Această translocare este însoțită de stimularea autofagiei și a biogenezei lizozomale. Din punct de vedere mecanic, compusul E4 a activat TFEB prin inhibarea căii AKT-MTORC1. În plus, în modelele de celule PD, s-a demonstrat că E4 reduce nivelurile de sinucleină și protejează împotriva citotoxicității MPP plus (ionul {1-metil{-4-fenilpiridiniu) în celulele neuronale. Aceste date promițătoare care arată efectele protectoare in vitro ale E4 necesită încă teste experimentale in vivo, deoarece biodisponibilitatea creierului E4 nu este încă cunoscută. Eficacitatea neuroprotectoare a E4 trebuie explorată în continuare în modelele animale PD [87]. În plus, injecția intraperitoneală in vivo de curcumină a promovat expresia proteinei LC3-II și a inhibat expresia P62 în favoarea autofagiei. Curcumina a inhibat - expresia sinucleinei și apoptoza neuronilor dopaminergici în modelul de șoarece PD indus de MPTP (curcumină 80 mg/kg timp de 14 zile) și a îmbunătățit tulburarea de mișcare la șoarece [33]. S-a demonstrat că anestezia cu sevofluran induce tulburări cognitive prin activarea autofagiei în hipocampul șoarecilor tineri [88]. Interesant, curcumina a fost capabilă să moduleze autofagia la 300 mg/kg timp de șase zile și să inhibe afectarea memoriei la șoareci indusă de sevofluran [89]. Efectele protectoare ale curcuminei au fost investigate în administrarea orală într-un model animal de PD indus de 6-hidroxilamină ({6-OHDA). Efectele neuroprotectoare ale curcuminei la (200 mg/kg) 2 săptămâni înainte și după operație au fost evaluate prin analize morfologice și comportamentale. Funcția motorie a fost evaluată la trei săptămâni după intervenție chirurgicală. Curcumina a îmbunătățit semnificativ comportamentul motor anormal și s-a dovedit că protejează împotriva neuronilor dopaminergici redusi din substanța nigra și nucleul caudat-putamen, așa cum este demonstrat de imunoreactivitatea tirozinhidroxilazei (TH). Administrarea intraperitoneală a antagonistului selectiv 7-nAChR metil aconitinei a inversat aceste efecte neuroprotectoare. Acest lucru a confirmat implicarea 7-nAChR-urilor în efectele mediate de curcumină. În acest studiu, s-a demonstrat că curcumina are un efect neuroprotector într-un model de 6-hidroxilamină (6-OHDA) de PD prin intermediul unui mecanism 7- mediat de nAChR [90]. Zhang şi colab. au demonstrat că expresia G2385R-LRRK2 a indus neurodegenerarea în neuroblastomul uman SH-SY5Y și neuronii primari de șoarece. Această neurotoxicitate mediată de stresul oxidativ are ca rezultat activarea căii apoptotice. Curcumina, care prezintă activitate antioxidantă, a protejat în mod semnificativ împotriva neurodegenerării induse de G2385R-LRRK{107}}combinată prin atenuarea nivelurilor mitocondriale de ROS, activarea caspazei-3/7 și scindarea PARP și prin reducerea factorului de stres al mediului celular H2O2 (Figura 2). Aceste rezultate oferă o nouă perspectivă asupra mecanismelor neurodegenerării legate de G2385R-LRRK2-și un potențial efect terapeutic al curcuminei la pacienții cu PD purtători de G2385R [91]. În plus față de mecanismele de curcumină-neuroprotectoare discutate mai sus împotriva PD, un nou interes în creștere pentru axa intestin-creier în PD ar putea explica proprietățile neuroprotectoare ale curcuminei, în ciuda biodisponibilității sale limitate. Curcumina poate acționa indirect asupra SNC prin axa microbiotă-intestin. Sistemul complex bidirecțional care joacă un rol esențial în sănătatea creierului rămâne neînțeles pe deplin. Studii recente au arătat că curcumina restabilește disbioza microbiomului intestinal. Disbioza este definită ca o stare stabilă a comunității microbiene care contribuie funcțional la etiologia, diagnosticul sau tratamentul unei boli [92]. Cu toate acestea, modificările curcuminei de către bacterii nu formează un metabolit mai activ al curcuminei [93]. Această interacțiune reciprocă ar putea menține funcțiile fiziologice echilibrate și ar putea juca un rol cheie în neuroprotecție și prevenirea dezvoltării și progresiei PD. În ciuda interesului crescut în cercetare pentru simptomele non-motorii asociate PD, cum ar fi depresia, deficitul olfactiv, constipația, somnul și tulburările de comportament, efectele curcuminei asupra PD necesită investigații suplimentare. Luată împreună, curcumina a arătat efecte promițătoare în tratamentul PD (Tabelul S1) (vezi Figura 1). Cu toate acestea, explorarea mai multor formulări de curcumină în modele in vivo și studii clinice ar oferi progrese suplimentare în utilizarea curcuminei ca terapie preventivă pentru a bloca sau încetini apariția PD.

4. Curcumina ca candidat terapeutic în SM

SM este o boală cronică, neuroinflamatoare, demielinizantă autoimună a SNC la adulții tineri, care afectează milioane de oameni [94]. SM este asociată cu mai multe procese fiziopatologice, inclusiv inflamație cronică, alterarea sistemului imunitar, încălcarea BBB ca episoade recidivante-remisive (RR), infiltrarea unui număr mare de leucocite, stres oxidativ, demielinizare care duce în consecință la leziuni axonale și neuronale, remielinizare. și activarea sistemelor de reparații [95–98]. Deși cauza de bază a SM este încă necunoscută, oamenii de știință cred că SM este o boală multifactorială care implică o combinație de factori genetici, de mediu și autoimunologici care contribuie la riscul de a dezvolta SM [99]. Faza inițială a inflamației este caracterizată prin contribuția celulelor IL-22, IL{-17 și T care conduc la activarea unei cascade inflamatorii și a altor caracteristici fiziopatologice ale SM, care sunt cauza demielinizării și afectarea axonală [100]. Până în prezent, numai tratamentul simptomatic este disponibil pentru SM, care se concentrează pe tratarea recăderilor și remiterea episoadelor de boală. Tratamentul actual pentru SM este cunoscut ca o terapie de modificare a bolii (DMT) în care au fost dezvoltați diverși compuși. Cele mai multe dintre aceste terapii sunt compuși imunomodulatori, aprobați pentru tratamentul diferitelor tipuri de SM și vizează diferite căi patofiziologice [101,102]. Sunt utilizate și alte strategii de tratament care implică utilizarea terapiei cu celule stem ca transplant autolog de celule stem hematopoietice (aHSCT) și terapii monoclonale de epuizare a celulelor B [102]. Recidivele sunt caracteristica clinică dominantă a SMRR, dar apar și în faza inițială a SM secundar progresivă [103]. Alegerea unei strategii de tratament pentru SM recidivantă și remisivă (RRMS), prezentă la 85-90% dintre pacienții cu SM, rămâne controversată [104]. Acest lucru se datorează variabilității simptomelor asociate cu SM pentru fiecare individ. În ciuda numeroaselor terapii disponibile, au fost ridicate noi provocări în ceea ce privește identificarea strategiei terapeutice adecvate pentru fiecare caz. În plus, profilul de siguranță și eficiență al acestor compuși, precum și înțelegerea posibilelor efecte secundare rămân o provocare. Efectele secundare, eșecurile terapiei, rapoartele de toxicitate și costul ridicat al medicamentelor chimice actuale sunt factori care favorizează luarea în considerare a plantelor medicinale, inclusiv curcumina, în scop terapeutic. Au fost identificate recent mai multe proprietăți ale curcuminei, dintre care unele pot fi eficiente în tratarea SM, în special proprietățile sale antiinflamatorii prin inhibarea secreției de citokine proinflamatorii (Figura 1) [103]. Aici, vom trece în revistă diferitele proprietăți și principalele efecte ale curcuminei pentru tratarea SM (Tabelul S1). Având în vedere rolul indispensabil al astrocitelor în îmbunătățirea și recuperarea din SM, linia celulară de astrocite umane (U373-MG) a fost utilizată ca model celular al SM într-un studiu anterior [105]. În celulele pretratate cu LPS, curcumina a redus eliberarea atât a activității IL6, cât și a MMP9, deși nu a afectat nici nivelul factorului de creștere asemănător insulinei (IGF)-1, nici nivelul ARNm al neurotrofinei-3. Acest lucru susține efectul antiinflamator al curcuminei asupra astrocitelor din SNC [106]. Encefalomielita autoimună experimentală (EAE) produsă prin injectarea mielinei la șoareci a fost folosită ca model experimental pentru a studia SM. Interesul pentru curcumină ca potențial candidat terapeutic pentru SM este, de asemenea, în creștere. În mod interesant, descoperirile recente privind efectele curcuminei asupra modelelor de șobolan Lewis ale EAE au arătat că nanoCUR polimerizat (PNC) administrat la o doză de 12,5 mg/kg a avut un efect terapeutic eficient cu efecte semnificative asupra scorurilor EAE și a arătat mecanisme de reparare a mielinei. PNC a crescut mielinizarea printr-un mecanism de reparare îmbunătățit care induce factori neurotrofici îmbunătățiți. În plus, a inversat neuroinflamația indusă de EAE prin inhibarea expresiei genei proinflamatorii NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- și MCP{-1 și creșterea anti- expresia genei inflamatorii IL-4, IL{-10, FOXP3 și TGF-. În plus, PNC a modulat expresia markerilor de stres oxidativ. Mai interesant, pretratamentul cu PNC a crescut markerii celulelor progenitoare și a întârziat dezvoltarea EAE [27,107,108]. Având în vedere importanța oligodendrocitelor și a progenitorilor lor imaturi, care sunt ținte importante pentru strategiile terapeutice pentru tratamentul bolilor demielinizante, au fost studiate efectele curcuminei asupra oligodendrocitelor. Investigarea efectelor curcuminei asupra diferențierii progenitorului oligodendrocitelor (OP), în special în bolile inflamatorii, a arătat că curcumina îmbunătățește diferențierea OP-urilor prin exprimarea crescută a markerilor asociați cu diferite stadii de dezvoltare. Curcumina a reușit să activeze PPAR- în OP arătând o translocare nucleară dependentă de curcumină a PPAR- [109]. Capacitatea curcuminei de a promova diferențierea OP în OL (monocite oligoden imature) a implicat mai multe mecanisme, inclusiv activarea PPAR- și ERK1/2 și prevenirea efectelor dăunătoare induse de TNF- -. Un studiu recent a confirmat eficacitatea nanoformulării curcuminei asupra caracteristicilor inflamatorii la pacienții cu SM. Într-adevăr, curcumina a scăzut semnificativ expresia miARN-urilor, inclusiv miR-145, miR{-132, miR{-16, precum și mediatorii inflamatori precum STAT-1, NF-kB, AP -1, IL{-1 , IL{-6, IFN- , CCL2, CCL5, TNF- . Pe de altă parte, nanoCUR a indus o creștere semnificativă a nivelurilor de expresie ale Sox2, Sirtuin-1, Foxp3 și PDCD1. În plus, nivelurile de secreție de IFN-, CCL2 și CCL5 au fost reduse drastic la grupul de pacienți tratați cu curcumină, comparativ cu grupul placebo [110]. Celulele T helper 1 (Th1) și T helper 17 (Th17) sunt implicate în patogeneza MS și se crede că sunt ținte terapeutice [111] (vezi Figura 2). Cercetări recente privind modelele EAE și pacienții cu SM au evidențiat un rol critic pentru celulele Th17 în mediarea neuroinflamației autoimune. Th17, descendența proinflamatoare a celulelor Th efectoare este considerată a fi cel mai important producător de citokine de IL17 [112]. Prin urmare, aceste celule sunt implicate în demielinizare și degenerare axonală/neuronală. Interesant este că, în comparație cu un grup placebo, proporția de celule Th17 și nivelul de expresie al ROR t și IL-17 au fost semnificativ scăzute la pacienții cu SM care au primit injecții săptămânale cu interferon -1a (Actovex) și au suplimentat cu NanoCUR timp de 6 luni [113]. În mod predominant, scorul EDSS în grupul de pacienți cu SM care au fost suplimentați cu nanoCUR a arătat o calitate mai bună în comparație cu grupul placebo. În general, nanoCUR poate inhiba progresia bolii la pacienții cu SM. În concluzie, nanoCUR ar putea fi privit ca un agent neuroprotector împotriva progresiei SM, vizând în primul rând proprietățile inflamatorii ale SM. Alte studii care utilizează modele EAE au sugerat rolul central al celulelor T reglatoare CD4 plus (Treg) în patogenia și exacerbarea SM [114-117]. Este important de subliniat faptul că frecvența și funcția supresoare a celulelor Treg sunt afectate la pacienții cu SM [118,119]. Un alt studiu recent al lui Dolati et al. a descris efectele nanoCUR asupra funcției și frecvenței Treg la pacienții cu SM. Un grup dintre ei a primit efecte de capsule nanoCUR timp de cel puțin șase luni, un alt grup a primit un placebo ca grup de control. O frecvență crescută a Treg circulant cu o expresie mai mare a FoxP3 a fost observată la pacienții cu SM. În general, nano-formularea curcuminei a reușit să scadă scorul EDSS la pacienții cu SM comparativ cu valoarea inițială, sugerând mai degrabă recuperarea după evenimentele de recădere decât o îmbunătățire reală. Pe baza rezultatelor de mai sus, se constată că nanoCUR este considerat un agent imunomodulator prin reglarea funcției funcției sistemului imunitar și prevenirea autoreactivității prin modularea proporției și funcției celulelor Treg la pacienții cu SM [120]. Aceste observații arată că nanoCUR poate restabili frecvența și funcția celulelor Treg la pacienții cu SM, evidențiind mecanismele terapeutice emergente ale curcuminei în tratamentul SM ca strategie de promovare a remielinizării.

Supliment Cistanche langa mine-Improve Memory

5. Efectele terapeutice ale curcuminei în glioblastomul multiform

Glioblastomul (GBM) este cel mai agresiv gliom difuz al liniei astrocitare și este clasificat ca gliom de gradul IV conform clasificării OMS [121]. GBM este cea mai frecventă tumoră cerebrală malignă primară și reprezintă 54% din toate glioamele și 16% din toate tumorile cerebrale primare [122]. GBM rămâne o tumoare incurabilă cu o rată de supraviețuire de 14-15 luni după diagnostic [123,124]. În ciuda progreselor în rezecția chirurgicală, prognosticul pentru pacienții cu GBM rămâne sărac și sumbru [125]. Abordarea standard pentru tratamentul GBM este rezecția chirurgicală maximă urmată de radiații postoperatorii zilnice și chimioterapie. Temozolomida, un agent alchilant oral care poate traversa BBB, este cel mai frecvent tratament de primă linie pentru GBM după intervenție chirurgicală. Este utilizat în combinație cu radioterapie [126]. Având în vedere natura invazivă a potențialului metastatic al GBM, rezecția completă a tumorii este dificilă. Mulți factori pot influența eficacitatea acestor terapii combinate, inclusiv eficiența slabă orientată spre creier și rezistența la mai multe medicamente (MDR), care determină celulele GBM să prezinte un răspuns semnificativ slab la monoterapie chiar și atunci când recidivează din cavitatea marginală rezecata [127]. Eficacitatea medicamentului pentru chimioterapie temozolomidă (TMZ) este adesea limitată de rezistența la medicamente și de creșterea efectelor adverse [128,129]. Prin urmare, tratamentul GBM rămâne o provocare atunci când există o nevoie urgentă de a îmbunătăți rezultatele chimioterapiei și de a identifica noi ținte potențiale pentru tratamentul GBM. Studii recente au arătat că curcumina nu joacă doar efecte anticancerigene în cancerul pulmonar, rectal și de sân, în principal datorită proprietăților sale antioxidante și antiinflamatorii, ci și pentru că crește eficacitatea radiațiilor și chimioterapiei, ducând la o îmbunătățire a supraviețuirea, precum și expresia proteinelor anti-metastatice [130] și reducerea, în același timp, a efectelor secundare ale acestora [131–134]. Interesant, curcumina îmbunătățește și declanșează activitatea apoptotică împotriva celulelor tumorale care implică căile intrinseci și extrinseci, așa cum s-a descris anterior [10,135]. Prin urmare, o combinație de curcumină cu chimioterapie sau radioterapie ar putea stimula sensibilitatea celulelor canceroase la chimioterapie sau radioterapie și ar putea îmbunătăți eficacitatea medicamentelor pentru chimioterapie. Într-adevăr, expresia caspazei-3 și Bax a fost crescută, dar expresia Bcl{-2 și HIF1 în celulele U251 a fost scăzută după tratamentul cu 20 și 30 µM curcumină. Atât expresia HIF-1 cât și ENO1 în celulele U251 au scăzut. În condiții hipoxice, HIF-1 poate acționa ca principalul factor de transcripție activând enzimele glicolitice codificate, inclusiv ENO1. Este bine documentat faptul că glicoliza crescută este considerată a fi una dintre proprietățile metabolice ale GBM [136]. Enolaza este o enzimă glicolitică importantă, iar ENO1 este izoforma sa majoră, care este exprimată în GBM. În același studiu, ENO1 a fost redus, ducând la suprimarea creșterii, migrației și progresiei invazive a celulelor gliomului. În concluzie, ENO1 ar putea fi o potențială genă țintă pentru curcumină, iar mecanismele sale anti-cancer ar putea fi legate de căile glicolitice și apoptotice [137].

Aceste constatări au fost coroborate de date recente de cercetare care arată că atât nanomicelele-curcumină, cât și curcumina în combinație cu Erlotinib reduc viabilitatea, migrarea și invazia celulelor umane de glioblastom U87 in vitro. Atât invazia, cât și migrația joacă un rol important în metastaza cancerului. Interesant, expresia factorilor asociați angiogenezei, inclusiv VEGF, HIF-1, bFGF și Cox{-2 a fost redusă semnificativ în celulele de glioblastom uman U87. Pe de altă parte, curcumina singură sau în combinație cu Erlotinib a crescut expresia proteinelor asociate autofagiei (LC3-II, LC{3-I și Beclin1) și a modulat expresia factorilor pro-apoptotici. Bax, Caspaza 8 și Bcl-2 cu NF-κB proinflamator (vezi Figura 2) [138]. În plus, expresia genelor legate de calea Wnt, cum ar fi ciclina D1, ZEB1, -catenina și Twist, a apărut în mod semnificativ subreglată de curcumină [139]. La nivel molecular, s-a demonstrat că curcumina suprimă proliferarea proliferării celulelor GBM prin calea de semnalizare AKT/mTOR și crește expresia PTEN. Experimentele in vitro ale acestui studiu au confirmat constant că curcumina inhibă migrarea și invazia celulelor U251 derivate dintr-un glioblastom multiform malign uman și stimulează apoptoza [140]. Au fost propuse diferite abordări pentru a obține o penetrare îmbunătățită a BBB și eliberare eficientă a medicamentului intracefalic și pentru a furniza agenți terapeutici eficienți, țintiți pentru GBM. În aceste abordări, curcumina a fost încapsulată în dendrimeri de poliamidoamină modificată la suprafață (PAMAM) din a patra generație. În special, in vitro, utilizarea curcuminei încapsulate la doze terapeutice a redus semnificativ viabilitatea diferitelor celule de glioblastom din trei specii diferite (U98, F98 și GL261) [141]. Se știe că celulele canceroase necesită o stare oxidativă ridicată pentru a-și menține creșterea și proliferarea. După cum este descris mai sus, curcumina este un compus nutraceutic cunoscut pentru activitățile sale antiinflamatorii și antioxidante și, prin urmare, ar putea fi un nou potențial candidat alternativ pentru tratamentul GBM devastator. Cu toate acestea, evaluarea potențialului curcuminei pentru GBM este legată de alte tratamente existente, dar necesită un viitor studiu in vivo cu modele de rozătoare de glioblastom. Pentru a îmbunătăți penetrarea BBB și pentru a obține livrarea eficientă a medicamentului la glioblastomul de șoarece, a fost utilizat un nanomicel al sensibilității de reducere a sensibilității de reducere a peptidei (RVG) a glicoproteinei virusului rabiei (DOX/RVG-CSC). Livrarea adecvată a curcuminei stimulează repolarizarea globală a microgliei, care la rândul său stimulează transformarea celulelor GBM dintr-o stare imunosupresoare M2 la un fenotip susceptibil M1 [142]. Datorită compatibilității sale unice cu micromediul și afinității pentru glioamele intracerebrale, sulfatul de condroitină (CHS) a fost folosit ca segment hidrofil [143] și conjugat cu curcumină prin legături disulfură. Acest lucru a condus la micelii polimerici nucleu-cochiliu auto-asamblate în mod spontan în apă. DOX/RVG-CSC mediat de RVG pătrunde în BBB, atinge regiunile țintă ale celulei tumorale și apoi, după stimularea prin concentrație mare de glutation în GBM, eliberează medicamentul activ [144]. În plus, descoperirile recente arată că curcumina poate juca un rol esențial în eliminarea celulelor GMB reziduale prin stimularea sistemului imunitar [145,146]. Acest rol emergent al curcuminei în contextul GBM a fost explorat printr-o serie de studii mecaniciste efectuate pe modele de șoarece ale GBM. Mai recent, Baidoo et al. au studiat utilizarea sistemului imunitar înnăscut într-o abordare terapeutică a eliminării celulelor canceroase. Ei au descoperit că tumorile poartă macrofage și microglia în nișele lor, dar mai ales în starea de promovare a tumorii M2 sub controlul citokinelor eliberate de tumori. Cea mai notabilă constatare care reiese din rezultatele lor este că curcumina a indus repolarizarea macrofagelor asociate tumorii (TAM) în fenotipul M1 tumoricid care produce oxid nitric (NO). Acest comutator M2→M1 a implicat suprimarea mediată de curcumină a STAT-3 și inducerea și activarea STAT-1. Aceasta recrutează celulele ucigașe naturale (NK) activate și T citotoxic (Tc) în tumoră și, în consecință, elimină atât celulele canceroase, cât și celulele stem canceroase.

Ca atare, această abordare poate oferi o strategie generală de combatere a GBM, dar sunt necesare mai multe studii pentru a înțelege mai bine implicațiile diferiților factori legați asupra căilor curcumină-anticancer [147-150]. În plus, acest lucru a deschis perspectiva unui studiu clinic de fază I/II la pacienții cu GBM pentru a investiga eficacitatea terapiei lor pe bază de curcumină pentru a induce repolarizarea TAM-urilor. În rezumat, curcumina poate modula căile asociate GBM. De exemplu, curcumina suprimă creșterea tumorii prin blocarea căilor de promovare a tumorii NF-kB, ținta PI3k/Akt/mamifere ale rapamicinei (PI3K/Akt/mTOR), Janus kinaza/transductoare de semnal și activatori ai transcripției (JAK/STAT3) și mitogen - căile protein kinazei activate, în timp ce genele majore de supresie tumorală (adică p53 și p21 și caspaza) au fost reglate în sus [151]. În concordanță cu toate constatările in vitro ale curcuminei, au fost raportate și alte efecte benefice in vivo ale curcuminei asupra GBM (Tabelul S1), inclusiv inhibarea migrației celulare dependente de metaloproteinazele matricei (MMP) și proliferarea celulelor invazive, care ulterior a condus la un volum tumoral redus și, în același timp, un timp de supraviețuire mai lung [137]. Toate efectele curcuminei discutate indică faptul că funcțiile/activitățile celulelor glioblastomului sunt modulate, iar progresia lor este întârziată (Figura 1). Cu toate acestea, profilarea genomului tumorilor glioblastom și identificarea țintelor specifice ale curcuminei pentru tratamentul GBM rămân importante pentru înțelegerea mecanismelor sale farmacologice și, mai important, pot oferi o bază teoretică pentru utilizarea rațională a curcuminei în practica clinică. Ar trebui luate în considerare cercetări ulterioare pentru un raport final concludent asupra efectelor terapeutice ale curcuminei în practica clinică în monoterapie sau în combinație cu medicamente. Posibilele efecte indirecte asupra sănătății creierului și prevenirii glioblastomului prin axa intestin-creier necesită investigații suplimentare.

6. Curcumină și epilepsie

Bolile SNC reprezintă în prezent o problemă socială și individuală majoră. În special, cele mai recente dovezi epidemiologice sugerează că epilepsia constituie un grup de boli din ce în ce mai răspândit la nivel mondial. Din acest motiv, de-a lungul anilor, tot mai multe medicamente și terapii au fost dezvoltate pentru a contracara simptomele și frecvența crizelor de epilepsie; cu toate acestea, multe dintre aceste medicamente sunt eficiente, dar sunt și responsabile pentru reacții adverse grave și frecvente. Multe plante medicinale au fost studiate recent, iar curcumina este una dintre acestea. Curcumina pare să joace un rol în reglarea nivelurilor de monoamine din creier și acest lucru ar sugera posibile efecte protectoare asupra controlului convulsiilor și a tulburărilor cognitive (în special în ceea ce privește tulburările de memorie). S-a demonstrat că curcumina are un efect antioxidant de 10 ori mai mare decât vitamina E și reprezintă o alternativă validă la vitamina E însăși [152]. Curcumina este într-adevăr capabilă să inhibe transcripția mediată de NF-kB, citokinele inflamatorii, iNOS inductibile și Cox-2, rezultând proprietățile sale antioxidante și antiinflamatorii [153]. Aceste proprietăți sugerează rolul său în neuroprotecție și neuromodulație în procesele de epileptogeneză descrise (Tabelul S1) (Figura 1). Acțiunea antiepileptică a curcuminei ar putea fi realizată și prin reglarea în sus a genelor antiinflamatorii, cum ar fi gena beta subunității receptorului de interleukin-10, ligandul chemokinei 16 (CXCL16) și CXCL17 și NCSTN [154]. Studii preclinice recente au arătat că curcumina poate juca un rol util în epilepsie și tulburările asociate acesteia, fără efecte secundare sau efecte adverse [155,156]. Unele studii experimentale bazate pe modelul epilepsiei induse au raportat eficacitatea curcuminei în întârzierea sau inhibarea completă a apariției crizelor [157]. S-a sugerat, de asemenea, că curcumina joacă un rol în determinarea reglării în jos a unor proteine ​​​​canal (CACNA1A și GABRD), ducând la inhibarea ulterioară a crizelor induse de FeCl3-(Figura 2). Administrarea de curcumină reproduce modele umane de epilepsie post-traumatică [158].

Curcumina micronizată a demonstrat o eficacitate comparabilă cu cea a medicamentului antiepileptic valproat în inhibarea convulsiilor tonico-clonice în modelele de epilepsie induse de PTZ atât la larve, cât și la peștii zebra adulți [159]. Într-un alt studiu, evaluarea efectului antiinflamator și anticonvulsivant al curcuminei în urma dozelor mari de FeCl3, administrate împreună cu dieta și măsurate în părți per milion (1500 ppm) a arătat o eficacitate superioară în inhibarea convulsiilor generalizate comparativ cu dozele mici (500 ppm). ) [160]. Într-un model de test de electroșoc la creșterea tensiunii la șoareci, curcumina la o doză de 100 mg/kg oral a crescut pragul de convulsii atât în ​​epilepsia acută, cât și în cea cronică (timp de 21 de zile) [161]. Acest efect este comparabil cu administrarea de fenitoină (25 mg/kg PO) [161]. În acest studiu s-a constatat o reducere a mortalității chiar și la administrarea cronică de curcumină, explicând efectul anticonvulsivant al acestei substanțe. Alte studii preclinice au confirmat efectul său anticonvulsivant și antiinflamator. Mai mult, sa descoperit că curcumina joacă un rol protector în inversarea diferitelor modificări ale stresului oxidativ asociate cu stimularea pilocarpinei [162]. Aceste date au fost confirmate și de un alt studiu în care evaluarea dozelor de curcumină între 100 și 300 mg/kg s-a dovedit a fi utilă în reducerea crizelor induse de pilocarpină [163]. Curcumina și-a demonstrat și efectele asupra stării epileptice. Într-adevăr, studiul lui Gupta și colab. [164], au prezis administrarea de curcumină într-un interval de doză de 50-200 mg/kg cu aproximativ 30 de minute înainte de stimularea cu acid kainic. Autorii acestui studiu au observat efectul protector al curcuminei în creșterea latenței apariției crizelor atunci când este administrată la doze cuprinse între 100 și 200 mg/kg. Același grup a arătat o reducere semnificativă statistic a incidenței convulsiilor [164]. Dozele mai mici nu au arătat eficacitate clinică. Analiza creierului animalelor a arătat apoi cum crizele de lungă durată au crescut nivelul de MDA și au scăzut nivelul de glutation. Acest efect a putut fi inversat doar cu doze de 100 și 200 mg/kg de curcumină. Dozele mai mici nu au fost utile clinic [164]. S-a dovedit, de asemenea, că curcumina este eficientă în reducerea declinului cognitiv și a stresului oxidativ cauzat de utilizarea cronică a medicamentelor antiepileptice, cum ar fi fenobarbital și carbamazepina, care sunt utilizate pe scară largă în practica clinică [165]. În plus, eficacitatea curcuminei în tulburările asociate epilepsiei a fost, de asemenea, confirmată de studii cu șobolani Wistar masculi în metoda indusă de PTZ. În acest studiu, administrarea a 300 mg/kg de curcumină a dus atât la îmbunătățirea debutului convulsiilor induse de PTZ, cât și la reducerea stresului oxidativ și la o scădere a declinului cognitiv [165]. După cum se știe, administrarea cronică a unor medicamente antiepileptice, cum ar fi carbamazepina și fenobarbitalul, poate provoca un declin cognitiv care se credea a fi cauzat de stresul oxidativ. S-a demonstrat că curcumina, atunci când este administrată împreună cu aceste medicamente antiepileptice, inversează acest declin cognitiv, precum și parametrii stresului oxidativ [165]. Alte studii, care examinează eficacitatea curcuminei în tulburările neurologice și psihiatrice, inclusiv declinul cognitiv, au arătat că nu a fost observată nicio progresie a declinului cognitiv la șoarecii care au ingerat curcumină în comparație cu declinul cognitiv la șoarecii care au ingerat fenitoină [166]. Injectarea piperinei împreună cu curcumină ar putea îmbunătăți biodisponibilitatea acesteia și ar putea face acțiunea sa antiepileptică și mai eficientă [167]. Aceste studii sunt foarte încurajatoare și reprezintă baza cercetărilor viitoare, în ciuda faptului că există limite atât în ​​ceea ce privește reproductibilitatea dificilă a rețelelor epileptogene umane pornind de la modele bazate pe experimental, cât și dificultatea de a transforma dozele administrate în modelele experimentale în doze pentru om.

7. Concluzii

Compusul natural Curcumina are proprietăți antioxidante și antiinflamatorii și are efecte protectoare prin acțiunea asupra diferitelor căi celulare. În această revizuire, ne-am concentrat atenția asupra efectelor terapeutice ale curcuminei în tulburările neurodegenerative precum AD, PD, MS, glioblastomul și epilepsia prin modularea diferitelor căi moleculare în celulele creierului (vezi Tabelul S1 și Figura 2). Veziculele extracelulare sau nanovesiculele pot îmbunătăți solubilitatea și biodisponibilitatea curcuminei în creier, dar până acum, aplicarea acestor noi moduri de livrare a curcuminei nu este pe deplin investigată în bolile neurodegenerative. Prin urmare, mai multe cercetări care utilizează aceste biomolecule terapeutice pot duce la obținerea unui rezultat pozitiv pentru neuroprotecție. Aceste noi studii pot fi concentrate pe (1) îmbunătățirea sistemelor de administrare a medicamentelor pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea și permeabilitatea BBB a curcuminei; (2) continuarea studiilor clinice pentru a stabili doza mai eficientă a acestor biomolecule care transportă curcumină pentru tratamentul tulburărilor neurodegenerative; (3) investigarea căilor de semnalizare pe care biomoleculele terapeutice le utilizează pentru a induce neuroprotecția. Rezultatele descrise în această revizuire sunt încurajatoare, dar sunt necesare cercetări suplimentare pentru a optimiza utilizarea curcuminei în prevenirea și tratamentul bolilor neurodegenerative.

Referințe 

1. Shrishail, D.; Harish, KH; Ravichandra, H.; Tulsianand, G.; Shruthi, SD Turmeric: medicamentul prețios al naturii. Asian J. Pharm. Clin. Res. 2013, 6, 10–16. 2. Priyadarsini, KI Chimia curcuminei: de la extracție la agent terapeutic. Molecule 2014, 19, 20091–20112. [CrossRef] [PubMed] 3. Goel, A.; Kunnumakkara, AB; Aggarwal, BB Curcumin ca „Curecumin”: De la bucătărie la clinică. Biochim. Pharmacol. 2008, 75, 787–809. [CrossRef] [PubMed] 4. Panahi, Y.; Khalili, N.; Sahebi, E.; Namazi, S.; Karimian, MS; Majeed, M.; Sahebkar, A. Efectele antioxidante ale curcuminoidelor la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: un studiu controlat randomizat. Inflflammofarmacologie 2017, 25, 25–31. [CrossRef] [PubMed] 5. Saeidinia, A.; Keihanian, F.; Butler, AE; Bagheri, RK; Atkin, SL; Sahebkar, A. Curcumin în insuficiența cardiacă: O alegere pentru terapia complementară? Pharmacol. Res. 2018, 131, 112–119. [CrossRef] [PubMed] 6. Panahi, Y.; Kianpour, P.; Mohtashami, R.; Jafari, R.; SimentalMendia, LE; Sahebkar, A. Curcumin scade lipidele serice și acidul uric la subiecții cu boală hepatică grasă nonalcoolică: un studiu controlat randomizat. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2016, 68, 223–229. [CrossRef] 7. Rahmani, S.; Asgary, S.; Askari, G.; Keshvari, M.; Hatamipour, M.; Feizi, A.; Sahebkar, A. Tratamentul bolii hepatice grase non-alcoolice cu curcumină: un studiu randomizat controlat cu placebo. Phytother. Res. 2016, 30, 1540–1548. [CrossRef] 8. NargesAmel, Z.; Matteo, P.; Thomas, PJ; Amirhossein, S. Există un rol pentru suplimentele cu curcumină în tratamentul bolii hepatice grase non-alcoolice? Datele sugerează că da. Curr. Farmacă. Des. 2017, 23, 969–982. 9. Sahebkar, A.; Cicero, AFG; Simental-Mendía, LE; Aggarwal, BB; Gupta, SC Curcuminul reduce nivelul factorului de necroză tumorală umană: o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Pharmacol. Res. 2016, 107, 234–242. [CrossRef] 10. Trotta, T.; Panaro, MA; Prifti, E.; Porro, C. Modularea activităților biologice în glioblastom mediate de curcumină. Nutr. Cancer 2019, 71, 1241–1253. [CrossRef] 11. Parsamanesh, N.; Moossavi, M.; Bahrami, A.; Butler, AE; Sahebkar, A. Potențialul terapeutic al curcuminei în complicațiile diabetice. Pharmacol. Res. 2018, 136, 181–193. [CrossRef]

12. Panaro, MA; Corrado, A.; Benameur, T.; Paolo, CF; Cici, D.; Porro, C. Rolul emergent al curcuminei în modularea căii de semnalizare TLR-4: Focus pe proprietățile neuroprotective și anti-reumatice. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2299. [CrossRef] 13. Benameur, T.; Soleti, R.; Panaro, MA; La Torre, ME; Monda, V.; Messina, G.; Porro, C. Curcumin ca potențial compus natural anti-îmbătrânire: Focus on Brain. Molecules 2021, 26, 4794. [CrossRef] 14. Ghandadi, M.; Sahebkar, A. Curcumin: An Effective Inhibitor of Interleukin-6. Curr. Farmacă. Des. 2017, 23, 921–931. [CrossRef] [PubMed] 15. Porro, C.; Cianciulli, A.; Trotta, T.; Lofrumento, DD; Panaro, MA Curcumina reglează răspunsurile antiinflamatorii prin calea de semnalizare JAK/STAT/SOCS în celulele microgliale BV-2. Biologie 2019, 8, 51. [CrossRef] [PubMed] 16. Naksuriya, O.; Okonogi, S.; Schiffelers, RM; Hennink, WE Curcumin nanoformulations: O revizuire a proprietăților farmaceutice și a studiilor preclinice și a datelor clinice legate de tratamentul cancerului. Biomateriale 2014, 35, 3365–3383. [CrossRef] [PubMed] 17. Catalan-Latorre, A.; Ravaghi, M.; Manca, ML; Caddeo, C.; Marongiu, F.; Ennas, G.; Escribano-Ferrer, E.; Peris, JE; Diez-Sales, O.; Fadda, AM; et al. Lipozomi multicompartimentali eudragit-hyaluronan liofilizat pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea intestinală a curcuminei. EURO. J. Pharm. Biopharm. 2016, 107, 49–55. [CrossRef] 18. Huang, M.; Liang, C.; Tan, C.; Huang, S.; Ying, R.; Wang, Y.; Wang, Z.; Zhang, Y. Co-încapsularea lipozomilor ca strategie pentru livrarea de curcumină și resveratrol. Funcție alimentară. 2019, 10, 6447–6458. [CrossRef] 19. Hu, X.; Yang, FF; Quan, LH; Liu, CY; Liu, XM; Ehrhardt, C.; Liao, YH Pulmonary a livrat micele polimerice – evaluare farmacocinetică și studii de biodistribuție. EURO. J. Pharm. Biopharm. 2014, 88, 1064–1075. [CrossRef] 20. Li, Z.; Shi, M.; Li, N.; Xu, R. Aplicarea nanomaterialelor biocompatibile funcționale pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea curcuminei. Față. Chim. 2020, 8, 589957. [CrossRef] [PubMed] 21. D'Angelo, NA; Noronha, MA; Kurnik, IS; Câmara, MCC; Vieira, JM; Abrunhosa, L.; Martins, JT; Alves, TFR; Tundisi, LL; Ataide, JA; et al. Încapsularea curcuminei în nanostructuri pentru terapia cancerului: o prezentare generală pe 10-an. Int. J. Pharm. 2021, 604, 120534. [CrossRef] [PubMed] 22. Soleti, R.; Andriantsitohaina, R.; Martinez, MC Impactul polifenolilor asupra nivelurilor și efectelor veziculelor extracelulare și proprietățile lor ca instrumente pentru administrarea de medicamente pentru nutriție și sănătate. Arc. Biochim. Biophys. 2018, 644, 57–63. [CrossRef] [PubMed] 23. Sun, D.; Zhuang, X.; Xiang, X.; Liu, Y.; Zhang, S.; Liu, C.; Barnes, S.; Grizzle, W.; Miller, D.; Zhang, HG Un nou sistem de livrare a medicamentelor cu nanoparticule: activitatea antiinflamatoare a curcuminei este îmbunătățită atunci când este încapsulată în exozomi. Mol. Acolo. 2010, 18, 1606–1614. [CrossRef] [PubMed] 24. Zhuang, X.; Xiang, X.; Grizzle, W.; Soare, D.; Zhang, S.; Axtell, RC; Ju, S.; Mu, J.; Zhang, L.; Steinman, L.; et al. Tratamentul bolilor inflamatorii ale creierului prin administrarea de medicamente antiinflamatoare încapsulate cu exozomi din regiunea nazală la creier. Mol. Acolo. 2011, 19, 1769–1779. [CrossRef] [PubMed] 25. El, R.; Jiang, Y.; Shi, Y.; Liang, J.; Zhao, L. Exozomii încărcați cu curcumină vizează țesutul cerebral ischemic și atenuează leziunea de reperfuzie a ischemiei cerebrale prin inhibarea apoptozei mitocondriale mediate de ROS. Mater. Sci. ing. C Mater. Biol. Appl. 2020, 117, 111314. [CrossRef] [PubMed] 26. Fathi, M.; Mozafari, MR; Mohebbi, M. Nanoîncapsularea ingredientelor alimentare folosind sisteme de livrare pe bază de lipide. Trends Food Sci. Tehnol. 2012, 23, 13–27. [CrossRef] 27. Mohajeri, M.; Sadeghizadeh, M.; Najafifi, F.; Javan, M. Nano-curcumina polimerizată atenuează simptomele neurologice în modelul EAE de scleroză multiplă prin reglarea în jos a proceselor inflamatorii și oxidative și îmbunătățirea neuroprotecției și repararea mielinei. Neurofarmacologie 2015, 99, 156–167. [CrossRef] 28. Zhang, ZY; Jiang, M.; Fang, J.; Yang, MF; Zhang, S.; Yin, YX; Li, DW; Mao, LL; Fu, XY; Hou, YJ; et al. Potenţialul terapeutic sporit al nano-curcuminei împotriva perturbării barierei hematoencefalice induse de hemoragia subarahnoidă prin inhibarea răspunsului inflamator şi a stresului oxidativ. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 1–14. [CrossRef] 29. Abdolahi, M.; Sarraf, P.; Javanbakht, MH; Honarvar, NM; Hatami, M.; Soveyd, N.; Tafakhori, A.; Sedighiyan, M.; Djalali, M.; Jafarieh, A.; et al. Combinație nouă de acizi grași ω-3 și nano-curcumină modulează expresia genelor interleukin-6 și nivelurile serice de proteină C reactivă cu sensibilitate ridicată la pacienții cu migrenă: un studiu clinic randomizat. SNC Neurol. dezordine. Obiective privind medicamentele 2018, 17, 430–438. [CrossRef] 30. Sokolik, VV Efectul formei lipozomale de curcumină asupra activității de conversie a angiotensinei, citokinelor și caracteristicilor cognitive ale șobolanilor cu modelul bolii Alzheimer. Biotehnologia. Acta 2015, 8, 48–55. [CrossRef] 31. Yang, Z.; Lin, PJ; Levey, A. Costurile monetare ale demenței în Statele Unite. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 489. [PubMed] 32. Brown, RC; Lockwood, AH; Sonawane, BR Boli neurodegenerative: o privire de ansamblu asupra factorilor de risc de mediu. Mediul. Perspectiva Sănătății. 2005, 113, 1250–1256. [CrossRef] [PubMed] 33. Chen, M.; Cai, H.; Yu, C.; Wu, P.; Fu, Y.; Xu, X.; Fan, R.; Xu, C.; Chen, Y.; Wang, L.; et al. Salidrozidul exercită efecte protectoare împotriva hipertensiunii arteriale pulmonare induse de hipoxie cronică prin căi dependente de AMPK. A.m. J. Transl. Res. 2016, 8, 12–27. [PubMed] 34. Sofroniew, MV; Vinters, Astrocite HV: Biologie și patologie. Acta neuropathol. 2010, 119, 7–35. [CrossRef] 35. Barres, BA Misterul și magia gliei: O perspectivă asupra rolurilor lor în sănătate și boală. Neuron 2008, 60, 430–440. [CrossRef] 36. Lane, CA; Hardy, J.; Schott, JM boala Alzheimer. EURO. J. Neurol. 2018, 25, 59–70. [CrossRef] 37. Tiwari, S.; Atluri, V.; Kaushik, A.; Yndart, A.; Nair, M. Boala Alzheimer: patogeneză, diagnosticare și terapie. Int. J. Nanomed. 2019, 14, 5541–5554. [CrossRef]

38. Eftekharzadeh, B.; Daigle, JG; Kapinos, LE; Coyne, A.; Schiantarelli, J.; Carlomagno, Y.; Cook, C.; Miller, SJ; Dujardin, S.; Amaral, AS; et al. Proteina Tau perturbă transportul nucleocitoplasmatic în boala Alzheimer. Neuron 2018, 99, 925–940. [CrossRef] 39. De Strooper, B.; Woodgett, J. Boala Alzheimer: îndepărtarea plăcii mentale. Natura 2003, 423, 392–393. [CrossRef] [PubMed] 40. Lee, VM; Goedert, M.; Trojanowski, JQ Tauopatii neurodegenerative. Annu. Pr. Neurosci. 2001, 24, 1121–1159. [CrossRef] [PubMed] 41. Small, SA; Duff, K. Legarea Abeta și tau în boala Alzheimer cu debut tardiv: O ipoteză a căii duble. Neuron 2008, 60, 534–542. [CrossRef] 42. Scheltens, P.; Blennow, K.; Breteler, MM; de Strooper, B.; Frisoni, GB; Salloway, S.; Van der Flier, WM boala Alzheimer. Lancet 2016, 388, 505–517. [CrossRef] 43. Lalli, G.; Schott, JM; Hardy, J.; De Strooper, B. Aducanumab: O nouă fază în dezvoltarea terapeutică pentru boala Alzheimer? EMBO Mol. Med. 2021, 13, e14781. [CrossRef] 44. Ansari, N.; Khodagholi, F. Produsele naturale ca candidați promițători de droguri pentru tratamentul bolii Alzheimer: aspectul mecanismului molecular. Curr. Neurofarmacol. 2013, 11, 414–429. [CrossRef] [PubMed] 45. Tang, M.; Taghibiglou, C. Mecanismele de acțiune a curcuminei în boala Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 2017, 58, 1003–1016. [CrossRef] 46. Yang, F.; Lim, GP; Begum, AN; Ubeda, OJ; Simmons, MR; Ambegaokar, SS; Chen, PP; Kayed, R.; Glabe, CG; Frautschy, SA; et al. Curcumina inhibă formarea beta-oligomerilor și fibrilelor amiloide, leagă plăcile și reduce amiloidul in vivo. J. Biol. Chim. 2005, 280, 5892–5901. [CrossRef] [PubMed] 47. Di Martino, RMC; De Simone, A.; Andrisano, V.; Bisignano, P.; Bisi, A.; Gobbi, S.; Rampa, A.; Fato, R.; Bergamini, C.; Perez, DI; et al. Versatilitatea schelei de curcumină: descoperirea inhibitorilor duali BACE-1 și GSK-3 puternici și echilibrați. J. Med. Chim. 2016, 59, 531–544. [CrossRef] [PubMed] 48. Zheng, K.; Dai, X.; Xiao, N.; Wu, X.; Wei, Z.; Fang, W.; Zhu, Y.; Zhang, J.; Chen, X. Curcumina ameliorează declinul memoriei prin inhibarea expresiei BACE1 și a patologiei -amiloid la șoarecii transgenici 5 × FAD. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 1967–1977. [CrossRef] 49. Xiong, Z.; Hongmei, Z.; Lu, S.; Yu, L. Curcumina mediază activitatea presenilinei-1 pentru a reduce producția de amiloid într-un model de boala Alzheimer. Pharmacol. Rep. 2011, 63, 1101–1108. [CrossRef] 50. Calabrò, M.; Rinaldi, C.; Santoro, G.; Crisafulli, C. Căile biologice ale bolii Alzheimer: O revizuire. OBIECTIVE Neurosci. 2021, 8, 86–132. [CrossRef] [PubMed] 51. Huang, HC; Tang, D.; Xu, K.; Jiang, ZF Curcumina atenuează hiperfosforilarea tau indusă de amiloid- -în celulele SH-SY5Y de neuroblastom uman care implică calea de semnalizare PTEN/Akt/GSK-3. J. Recept. Transduct de semnal. 2014, 34, 26–37. [CrossRef] 52. Hoppe, JB; Coradini, K.; Frozza, RL; Oliveira, CM; Meneghetti, AB; Bernardi, A.; Pires, ES; Beck, RC; Salbego, CG Curcumină gratuită și nanoîncapsulată suprimă tulburări cognitive induse de amiloid la șobolani: implicarea căii de semnalizare BDNF și Akt/GSK-3. Neurobiol. Învăța. Mem. 2013, 106, 134–144. [CrossRef] 53. Garcia-Alloza, M.; Borrelli, LA; Rozkalne, A.; Hyman, BT; Bacskai, BJ Curcumin etichetează patologia amiloidului in vivo, perturbă plăcile existente și restaurează parțial neuritele distorsionate într-un model de șoarece Alzheimer: curcumina inversează patologia amiloidă in vivo. J. Neurochem. 2007, 102, 1095–1104. [CrossRef] 54. Reinke, AA; Gestwicki, JE Relațiile de activitate ale structurii inhibitorilor beta-agregației amiloidului bazați pe curcumină: Influența lungimii linkerului și a flexibilității. Chim. Biol. Drug Des. 2007, 70, 206–215. [CrossRef] 55. Thapa, A.; Vernon, BC; De la Peña, K.; Soliz, G.; Moreno, HA; López, GP; Chi, EY Neuroprotecție mediată de membrană prin curcumină împotriva toxicității induse de peptida amiloid{104}. Langmuir 2013, 29, 11713–11723. [CrossRef] 56. Thapa, A.; Jett, SD; Chi, EY Curcumina atenuează toxicitatea agregatului amiloid și modulează calea de agregare a amiloidului. ACS Chem. Neurosci. 2016, 7, 56–68. [CrossRef] 57. Huang, HC; Chang, P.; Lu, SY; Zheng, BW; Jiang, ZF Protecția curcuminei împotriva deteriorării celulare induse de amiloid- -și moartea implică prevenirea creșterii Ca2 intracelular mediată de receptorul NMDA, plus creșterea. J. Recept. Transduct de semnal. 2015, 35, 450–457. [CrossRef] 58. Patil, SP; Tran, N.; Geekiyanage, H.; Liu, L.; Chan, C. Supreglarea indusă de curcumină a cochaperonei anti-tau BAG2 în neuronii corticali primari de șobolan. Neurosci. Lett. 2013, 554, 121–125. [CrossRef] [PubMed] 59. Miyasaka, T.; Xie, C.; Yoshimura, S.; Shinzaki, Y.; Yoshina, S.; Kage-Nakadai, E.; Mitani, S.; Ihara, Y. Curcumin îmbunătățește disfuncția neuronală indusă de tau a nematozilor. Neurobiol. Îmbătrânire 2016, 39, 69–81. [CrossRef] [PubMed] 60. Solito, E.; Sastre, M. Funcția Microglia în boala Alzheimer. Față. Pharmacol. 2012, 3, 14. [CrossRef] [PubMed] 61. Cai, Z.; Hussain, MD; Yan, LJ Microglia, neuroinflamație și proteina beta-amiloid în boala Alzheimer. Int. J. Neurosci. 2014, 124, 307–321. [CrossRef] [PubMed] 62. Sundaram, JR; Poore, CP; Sulaimee, NHB; Pareek, T.; Cheong, WF; Wenk, domnule; Pantalon, HC; Frautschy, SA; Scăzut, CM; Kesavapany, S. Curcumin ameliorează neuroinflamația, neurodegenerarea și deficitele de memorie în modelul de șoarece transgenic p25 care poartă semnele distinctive ale bolii Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 2017, 60, 1429–1442. [CrossRef] 63. Shi, X.; Zheng, Z.; Li, J.; Xiao, Z.; Qi, W.; Zhang, A.; Wu, Q.; Fang, Y. Curcumina inhibă răspunsurile inflamatorii microgliale induse de A in vitro: Implicarea căilor de semnalizare ERK1/2 și p38. Neurosci. Lett. 2015, 594, 105–110. [CrossRef]64. Cianciulli, A.; Calvello, R.; Porro, C.; Trotta, T.; Salvatore, R.; Panaro, MA Calea de semnalizare PI3k/Akt joacă un rol crucial în efectele antiinflamatorii ale curcuminei în microglia activată de LPS. Int. Imunofarmacol. 2016, 36, 282–290. [CrossRef] 65. Zhang, L.; Fiala, M.; Cashman, J.; Sayre, J.; Espinosa, A.; Mahanian, M.; Zaghi, J.; Badmaev, V.; Graves, MC; Bernard, G.; et al. Curcuminoizii sporesc absorbția beta-amiloid de către macrofagele pacienților cu boala Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 2006, 10, 1–7. [CrossRef] 66. Mu, Y.; Gage, FH Adult Hippocampal Neurogenesis și rolul său în boala Alzheimer. Mol. Neurodegener. 2011, 6, 85. [CrossRef] 67. Begum, AN; Jones, MR; Lim, GP; Morihara, T.; Kim, P.; Heath, DD; Rock, CL; Pruitt, MA; Yang, F.; Hudspeth, B.; et al. Structura-funcția curcuminei, biodisponibilitatea și eficacitatea în modele de neuroinflamație și boala Alzheimer. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 2008, 326, 196–208. [CrossRef] [PubMed] 68. Baum, L.; Lam, CWK; Cheung, SK; Kwok, T.; Lui, V.; Tsoh, J.; Lam, L.; Leung, V.; Hui, E.; Ng, C.; et al. Test clinic pilot de șase luni, controlat cu placebo, dublu-orb, cu curcumină la pacienții cu boala Alzheimer. J. Clin. Psihofarmacol. 2008, 28, 110–113. [CrossRef] 69. Ringman, JM; Frautschy, SA; Teng, E.; Begum, AN; Bardens, J.; Beigi, M.; Gylys, KH; Badmaev, V.; Heath, DD; Apostolova, LG; et al. Curcumină pe cale orală pentru boala Alzheimer: tolerabilitate și eficacitate într-un studiu 24-săptămânal randomizat, dublu orb, controlat cu placebo. Alzheimer Res. Acolo. 2012, 4, 43. [CrossRef] [PubMed] 70. Mic, GW; Siddarth, P.; Li, ZP; Miller, KJ; Ercoli, L.; Emerson, ND; Martinez, J.; Wong, KP; Liu, J.; Merrill, DA; et al. Memoria și efectele amiloidului și tau pe creier ale unei forme biodisponibile de curcumină la adulții nedemente: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo 18-lună. A.m. J. Geriatr. Psihiatrie 2018, 26, 266–277. [CrossRef] [PubMed] 71. Voulgaropoulou, SD; van Amelsvoort, TAMJ; Prickaerts, J.; Vingerhoets, C. Efectul curcuminei asupra cogniției în boala Alzheimer și îmbătrânirea sănătoasă: o revizuire sistematică a studiilor preclinice și clinice. Brain Res. 2019, 1725, 146476. [CrossRef] 72. European Parkinson's Disease Association. Disponibil online: https://www.epda.eu.com/ (accesat pe 3 noiembrie 2021). 73. Abdul-Latif, R.; Stupans, I.; Allahham, A.; Adhikari, B.; Thrimawithana, T. Antioxidanții naturali în managementul bolii Parkinson: Revizuirea dovezilor din linia celulară și modelele animale. J. Integr. Med. 2021, 19, 300–310. [CrossRef] [PubMed] 74. Lázaro, DF; Pavlou, MAS; Outeiro, TF Modele celulare ca instrumente pentru studiul rolului alfa-sinucleinei în boala Parkinson. Exp. Neurol. 2017, 298 Pt B, 162–171. [CrossRef] 75. Moors, T.; Paciotti, S.; Chiasserini, D.; Calabresi, P.; Parnetti, L.; Beccari, T.; van de Berg, WDJ Disfuncția lizozomală și agregarea -sinucleinei în boala Parkinson: legături de diagnostic. Mov. dezordine. 2016, 31, 791–801. [CrossRef] 76. MonzioCompagnoni, G.; Di Fonzo, A.; Corti, S.; Comi, GP; Bresolin, N.; Masliah, E. Rolul mitocondriilor în bolile neurodegenerative: lecția din boala Alzheimer și boala Parkinson. Mol. Neurobiol. 2020, 57, 2959–2980. [CrossRef] [PubMed] 77. Van der Merwe, C.; van Dyk, HC; Engelbrecht, L.; van der Westhuizen, FH; Kinnear, C.; Loos, B.; Bardien, S. Curcumin salvează un model celular PINK1 Knock Down SH-SY5Y al bolii Parkinson din disfuncția mitocondrială și moartea celulară. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 2752–2762. [CrossRef] [PubMed] 78. Abrahams, S.; Miller, HC; Lombard, C.; van der Westhuizen, FH; Bardien, S. Pretratamentul cu curcumină poate proteja împotriva leziunilor mitocondriale în boala Parkinson mutantă LRRK2-și fibroblastele de control sănătoase. Biochim. Biophys. Rep. 2021, 27, 101035. [CrossRef] 79. Motawi, TK; Sadik, NAH; Hamed, MA; Ali, SA; Khalil, WKB; Ahmed, YR Efecte terapeutice potențiale ale antagonizării receptorului de adenozină A2A, curcuminei și niacinei la modelul de șoareci cu boala Parkinson indusă de rotenonă. Mol. Celulă. Biochim. 2020, 465, 89–102. [CrossRef] 80. Benigni, A.; Cassis, P.; Remuzzi, G. Angiotensin II revizuit: Noi roluri în inflamație, imunologie și îmbătrânire. EMBO Mol. Med. 2010, 2, 247–257. [CrossRef] 81. Naser, A.; Aziz, WM; Ahmed, YR; Khalil, W.; Hamed, M. Boala asemănătoare parkinsonismului indusă de rotenonă la șobolani: Rolul de tratament al curcuminei, agonistului de dopamină și antagonistului receptorului A2A de adenozină. Curr. Îmbătrânirea Sci. 2021. [CrossRef] 82. Kamelabad, MR; Sardroodi, JJ; Ebrahimzadeh, AR; Ajamgard, M. Influența curcuminei și a acidului rosmarinic asupra perturbării proprietăților generale ale oligomerului alfa-sinucleină: simularea dinamicii moleculare. J. Mol. Grafic. Model. 2021, 107, 107963. [CrossRef] 83. Li, S.; Soare, X.; Bi, L.; Tong, Y.; Liu, X. Progresul cercetării asupra efectelor terapeutice ale ingredientelor produselor naturale asupra bolii Parkinson prin reglarea autofagiei. Evid.-Complement bazat. Altern. Med. 2021. [CrossRef] [PubMed] 84. Wu, Y.; Liang, S.; Xu, B.; Zhang, R.; Xu, L. Efectul protector al curcuminei asupra neuronilor dopaminergici în boala Parkinson și mecanismul acesteia. Zhejiang Da XueXue Bao Yi Xue Ban 2018, 47, 480–486. 85. Zhao, E.; Czaja, MJ Factorul de transcripție EB: un regulator central atât al autofagozomului, cât și al lizozomului. Hepatologie 2012, 55, 1632–1634. [CrossRef] [PubMed] 86. Napolitano, G.; Ballabio, A. TFEB dintr-o privire. J. Cell Sci. 2016, 129, 2475–2481. [CrossRef] 87. Wang, Z.; Yang, C.; Liu, J.; Chun-Kit Tong, B.; Zhu, Z.; Malampati, S.; Gopalkrishnashetty, S.; Cheung, KH; Iyaswamy, A.; Su, C.; et al. Un derivat de curcumină activează TFEB și protejează împotriva neurotoxicității parkinsoniene in vitro. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1515. [CrossRef] [PubMed] 88. Wang, X.; Dong, Y.; Zhang, Y.; Li, T.; Xie, Z. Sevoflflurane induce tulburări cognitive la șoarecii tineri prin autofagie. PLoS ONE 2019, 14, e0216372. [CrossRef]