Haploinsuficiența NFKB2 identificată prin screening pentru autoanticorpi IFN-a2 la copii și adolescenți internați cu complicații legate de SARS-CoV-2

fundal: Autoanticorpii împotriva IFN-urilor de tip I apar la aproximativ 10% dintre adulții cu boală coronavirus care pune viața în pericol 2019 (COVID-19). Frecvența autoanticorpilor anti-IFN la copiii cu sechele severe ale infecției cu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) cu sindrom respirator acut sever este necunoscută.

Obiectiv: Am cuantificat autoanticorpii anti-IFN de tip I într-o cohortă multicentrică de copii cu COVID-19 sever, un sindrom inflamator multisistem la copii (MIS-C) și infecții ușoare SARS-CoV-2.

beneficii supliment cistanche-crește imunitatea

Metode: Anticorpii anti-IFN-a2 circulanți au fost măsurați printr-un test de legare a radioligandului. Secvențierea exomului întreg, secvențierea ARN și studiile funcționale ale celulelor mononucleare din sângele periferic au fost utilizate pentru a studia orice pacienți cu niveluri de autoanticorpi anti-IFN-a2 care depășesc controlul pozitiv al testului.

Rezultate: Dintre 168 de pacienți cu COVID-19 sever, 199 cu MIS-C și 45 cu infecții ușoare SARS-CoV-2, doar 1 avea niveluri ridicate de anticorpi anti-IFN-a2. Autoanticorpi anti-IFN-a2 nu au fost detectați la pacienții tratați cu imunoglobulină intravenoasă înainte de recoltarea probei. Secvențierea întregului exom a identificat o variantă missense în domeniul anchirinei al NFKB2, care codifică subunitatea p100 a factorului nuclear kappa-amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate, alias NF-kB, esențial pentru semnalizarea NF-kB necanonică. Celulele mononucleare din sângele periferic ale pacientului au prezentat clivaj afectat al p100 caracteristică haploinsuficienței NFKB2, o eroare înnăscută a imunității cu o prevalență ridicată a autoimunității. Concluzii: Nivelurile ridicate de autoanticorpi anti-IFN-a2 la copiii și adolescenții cu MIS-C, infecții severe COVID-19 și SARS-CoV-2 ușoare sunt rare, dar pot apărea la pacienții cu erori înnăscute ale imunitate. (J Allergy Clin Immunol 2023;151:926-30.)

Beneficiile suplimentului cistanche-cum să întărești sistemul imunitar

Cuvinte cheie: autoanticorp anti-interferon, COVID-19, MIS-C, NFKB2, erori înnăscute ale imunității

INTRODUCERE

Neutralizarea autoanticorpilor împotriva IFN-urilor de tip I apare la aproximativ 10% dintre adulții cu boală coronavirus care pune viața în pericol 2019 (COVID-19).1,2 Se cunosc mai puține niveluri de anticorpi antiIFN în populațiile pediatrice. Studii mici pe 7 până la 59 de copii au identificat autoanticorpi la mai multe antigene tisulare la pacienții cu sindrom inflamator multisistem la copii (MIS-C), o tulburare inflamatorie postinfecțioasă care apare de obicei în 2 până la 6 săptămâni de la sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV{ {13}}) infecție.3-6 Deși erorile înnăscute ale imunității pot fi asociate cu autoanticorpi,7 nu se știe dacă autoanticorpii anti-IFN sunt asociați cu COVID-19 sever sau MIS-C în pediatrie generală. populatie. Tratamentul pacienților cu MIS-C cu imunoglobulină intravenoasă (IVIG), care poate conține autoanticorpi la antigenele tisulare, poate confunda măsurarea autoanticorpilor endogeni.8 Aici prezentăm rezultatele unui studiu multicentric care investighează autoanticorpi anti-IFN-a2 într-o cohortă mare. a copiilor și adolescenților cu MIS-C, infecții severe cu COVID-19 sau infecții ușoare SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Acest studiu a inclus 412 pacienți: 199 de pacienți cu MIS-C, 168 de pacienți internați pentru COVID-19 într-o unitate de terapie intensivă sau step-down (denumită în continuare COVID sever-19) și 45 cu SARS -Infecții cu CoV-2 gestionate în ambulatoriu. Toți pacienții, cu excepția a 2, aveau vârsta sub 21 de ani (Tabelul I). IgIV a fost administrat la 137 de pacienți (68,8%) cu MIS-C și la 9 pacienți (5%) cu COVID-19 sever înainte de recoltarea probei. A fost necesară îngrijire critică pentru 85,4% dintre pacienții cu MIS-C și 69,6% dintre pacienții cu COVID-19 sever (Tabelul I). Cinci pacienți (3%) care au fost internați pentru COVID-19 au murit; toți cu MIS-C au supraviețuit. Autoanticorpii anti-IFN-a2 au fost măsurați utilizând un test de legare a radioligandului stabilit (a se vedea Metodele din Repositoryul online al acestui articol la www.jacionline.org). Indicele de anticorpi indică raportul dintre proteina IFN-a2 precipitată de plasma pacientului normalizată față de controlul pozitiv al testului.2 Plasma de la 8 adulți sănătoși a servit drept martori negativi (indicele mediu de anticorpi de 0.011) . Controalele pozitive ale bolii au inclus 6 indivizi cu autoanticorpi anti-IFN-a2 din cauza sindromului poliglandular autoimun de tip 1 (APS-1), o boală despre care se știe că provoacă autoanticorpi neutralizanți anti-IFN de tip I.9,10 În cohorta noastră, numai Un pacient a avut un indice de anticorpi (3,73) care îl depășește pe cel al controlului pozitiv al testului și nivelurile găsite anterior la adulții cu COVID sever-19 din cauza anticorpilor neutralizanți anti-IFN-a22 (figura 1). Proba acestui pacient a fost obținută înainte de tratamentul cu IgIV. În plus, niciunul dintre ceilalți 137 de pacienți care au primit IVIG înainte de recoltarea probei nu a avut niveluri ridicate de autoanticorpi anti-IFN-a2, excluzând astfel IVIG ca sursă de confuzie de autoanticorpi. Studiul nostru nu a fost conceput pentru a cuantifica incidența autoanticorpilor anti-IFN-a2 la copiii cu COVID-19 sau MISC, deoarece nu toți copiii eligibili au consimțit la înscriere. Cu toate acestea, cel mai mare studiu de autoanticorpi anti-IFN la adulți a identificat autoanticorpi anti-IFN-a2 la 88 (8,9%) din 987 de pacienți cu COVID-19 sever,1 care este mai mare decât 0,5% (n {{62). }}) cu autoanticorpi și COVID sever-19 în cohorta noastră. Pacientul cu niveluri ridicate de autoanticorpi anti-IFN-a2 a fost un subiect de sex feminin adolescentă cu insuficiență respiratorie acută hipoxemică din cauza COVID sever-19. Anticorpii neutralizanți împotriva SARS-CoV-2 nu au fost detectați până în a cincea zi de spitalizare, crescând la niveluri comparabile cu cele ale altor pacienți cu COVID sever-19 până în ziua 12.11 Insuficiența ei respiratorie s-a rezolvat după 2 săptămâni de spitalizare , dar ea a dezvoltat ulterior o disfuncție ventriculară stângă, care a fost tratată cu milrinonă în contextul markerilor inflamatori persistenți crescuti, ceea ce a determinat luarea în considerare a diagnosticului MIS-C. În comparație cu alți pacienți tratați în mod similar pentru MIS-C, celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) ale pacientului au prezentat o expresie redusă a genelor exprimate diferențial în căile de degranulare a neutrofilelor, semnalizare imună înnăscută, gene stimulate de SARS-CoV-2 IFN, și oncostatina M, un amplificator al semnalizării IFN de tip I (Fig 2, A). Semnalizarea redusă a IFN se găsește la adulții cu COVID acut-19, în special la cei cu autoanticorpi anti-IFN de tip I.1,2 Cu toate acestea, degranularea redusă a neutrofilelor și semnalizarea imună înnăscută la pacientul nostru contrastează cu cea a activării neutrofilelor și monocitelor. găsit la adulți cu COVID-196,12,13 sever și la copii cu MIS-C,4,14, ceea ce sugerează că factori suplimentari dincolo de autoanticorpii anti-IFN-a2 au contribuit la dereglarea ei imunitară.

TABEL I. Caracteristicile pacienților la copiii cu MIS-C, COVID-19 sever care necesită îngrijire în spital în unitate de terapie intensivă sau în unitate step-down și pacienții ambulatori cu infecții ușoare SARS-CoV-2 evaluați pentru anti-IFN- autoanticorpi a2

FIG 1. Nivelurile ridicate de autoanticorpi anti-IFN-a2 la copiii și adolescenții cu infecții MIS-C, COVID-19 severe și infecții ușoare SARS-CoV-2 sunt rare. Nivelurile de anti-IFN-a2 au fost măsurate prin testul de legare a radioligandului. Linia punctată reprezintă indicele de anticorpi al testului anti-Myc – control pozitiv. P desemnează pacientul cu niveluri ridicate de autoanticorpi anti-IFN-a2. APS-1 a fost folosit ca control pozitiv al bolii. Medianele și intervalele intercuartile sunt afișate pentru cohortele de control (n 5 8) și APS-1 (n 5 6).

În plus față de spitalizarea prelungită pentru COVID-19, urmată de MIS-C, acest pacient avea antecedente de pneumonie virală pandemică de gripă A H1N1/09 ​​care necesită ventilație neinvazivă. Evaluarea imunologică după recuperarea din acea spitalizare a fost notabilă doar pentru nivelurile reduse de IgG și IgA, deși titrurile la tetanos și pneumococ au fost normale (a se vedea Tabelul E1 din Arhiva online disponibil la www.jacionline.org). Testele genetice și înlocuirea imunoglobulinei nu au fost inițiate atunci, deoarece nu a avut anterior infecții semnificative. Evaluarea imunologică după recuperarea de la COVID-19 și MIS-C în 2020 a evidențiat panhipogammaglobulinemie, cu titruri reduse la subtipurile pneumococice. Secvențierea exomului întreg a identificat o variantă heterozigotă în domeniul anchirină al NFKB2 (p.Thr684Pro), care codifică subunitatea p100 a factorului nuclear kappa-amplificator al lanțului ușor al celulelor B activate (alias NF-kB) esențial pentru semnalizarea NF-kB necanonică . Această variantă este absentă din baza de date gnomAD (gnomad.broadinstitute.org) și este prezisă a fi patogenă, cu un scor CADD de 27,6. Modelarea structurală indică faptul că varianta Thr684Pro provoacă ciocniri sterice (Fig 2, B). După stimularea cu anti-CD3, PBMC-urile pacientului au prezentat niveluri crescute de p100 și niveluri reduse de p52, ceea ce indică clivajul afectat al p100 în forma sa activă (Fig 2, C). Această constatare este în concordanță cu importanța domeniului anchirinei pentru ubiquitinilarea și clivajul p100.15 Toate mutațiile missense publicate anterior afectează domeniul degron C-terminal al proteinei esențial pentru procesarea p100.16,17 Pan-hipogammaglobulinemia pacientului, anti-IFN-a2 autoanticorpii și susceptibilitatea la infecții virale severe indică efectul dăunător al variantei ei NFKB2Thr683Pro. Nivelurile ei reziduale de p52 au contribuit probabil la natura sporadică a infecțiilor ei, care au apărut numai atunci când au fost expuse la agenți patogeni nou apariți în timpul a 2 pandemii.

beneficii supliment cistanche-crește imunitatea

Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Enhance Immunity

【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

În mod similar, toți cei 3 pacienți raportați anterior cu haploinsuficiență NFKB2 și COVID-19 au necesitat îngrijiri critice.7,18,19 Autoimunitatea, inclusiv anticorpii anti-citokine, apare la până la 80% dintre pacienții cu haploinsuficiență NFKB2. .17 Deși nu am măsurat capacitatea de neutralizare a autoanticorpilor anti-IFN-a2 ai pacientului nostru, indicele ei de anticorpi îl depășește pe cel al autoanticorpilor cu capacitate de neutralizare în studiile publicate care utilizează același test în cohorte independente.2,20 În plus, genele exprimate diferențial din transcriptomul ei de sânge integral a fost redus în căile în aval de semnalizarea IFN de tip I în comparație cu alți pacienți cu MIS-C, susținând în continuare un efect de neutralizare al autoanticorpilor ei anti-IFN-a2. La momentul acestui studiu, ea nu avea nicio dovadă clinică de autoimunitate dincolo de autoanticorpii anti-IFN-a2. Deoarece studiul nostru este limitat de identificarea unui singur pacient cu haploinsuficiență NFKB2, sunt necesare studii viitoare cu cohorte mai mari pentru a determina prevalența și nivelurile de autoanticorpi anti-IFN la pacienții cu această boală. Studiul nostru subliniază raritatea nivelurilor ridicate de anticorpi anti-IFN-a2 la majoritatea copiilor. În timp ce majoritatea adulților cu COVID-19 sever și autoanticorpi la IFN de tip 1 au autoanticorpi anti-IFN-a2, Bastard și colab.1 au arătat că un subgrup de indivizi au doar anticorpi anti-IFN-v, pentru care am făcut-o. nu ecran. În probele colectate înainte de pandemia COVID-19, au fost identificați autoanticorpi neutralizanți la IFN-a la mai puțin de 0,3% dintre persoanele cu vârsta sub 69 de ani,1,21 comparativ cu 1,1% dintre adulții cu vârsta cuprinsă între 70 și 79 de ani și 3,4% % la cei peste 80 de ani.21 Autoanticorpi neutralizanți la IFN au apărut la 10% dintre persoanele cu COVID sever-19, dintre care majoritatea aveau vârsta de peste 75 de ani. În afară de APS-1, nu au fost raportate erori înnăscute ale imunității, inclusiv defecte ale căii NFKB2, la adulții cu COVID-19 sever și autoanticorpi la IFN-urile de tip I. Autoanticorpii apar mai frecvent la vârstnici ca urmare a disfuncției progresive a celulelor B, diferențierea celulelor B asociate vârstei în celule plasmatice producătoare de autoanticorpi și eliberarea de autoantigene din leziunile tisulare. La copii, autoanticorpii anti-IFN pot reflecta în schimb disfuncția celulelor B cu debut precoce, cu disfuncție imunitară subiacentă. În sprijinul acestui lucru, un studiu pe 31 de indivizi cu erori înnăscute de imunitate cunoscute a identificat autoanticorpi neutralizanți împotriva IFN-a2 și IFN-v la un copil cu o imunodeficiență combinată și altul cu dereglare imună.7 Această cohortă publicată anterior a avut 3 pacienți pediatrici suplimentari. cu anticorpi antinucleari, reflectând spectrul autoanticorpilor la pacienții cu erori înnăscute de imunitate. Astfel, studiile de diagnostic pentru cauzele genetice ale dereglării imune sunt meritate la copiii cu anticorpi anti-citokine.

FIG 2. A, Differentially expressed genes (>{{0}}schimbare de ori, rata de descoperire falsă < 0,05) determinată prin secvențierea ARN în vrac a sângelui integral de la un singur pacient cu niveluri crescute de autoanticorpi anti-IFN-a2, comparativ cu 5 martori de boală (pacienți cu MIS -C de vârstă comparabilă, severitatea bolii și tratament). Pacientul și unul dintre martorii bolii (etichetat 2) au avut 2 probe disponibile la mijlocul spitalizării lor. B, Sus, Schema NFKB2 cu varianta pacientului indicată cu un triunghi roșu în domeniul repetat al anchirinei 6 (ANK6). DD, domeniul morții, cu domeniul degron necesar procesării p100 notat cu portocaliu; RHD, domeniul de omologie rel. În partea de jos, ciocnirea sterică (discuri roșii) este prezisă să apară din înlocuirea de către pacient a unui reziduu voluminos de prolină cu treonina 684. C, Imunoblot reprezentativ de p100 de lungime completă și p52 procesat în PBMC de la pacient (P) și 2 martori sănătoși ( C1 și C2) cu și fără stimulare anti-CD3 timp de 2 zile. Graficele cu bare arată cuantificarea densitometrică a proteinelor indicate reunite din 2 experimente în PBMC de la pacient și 5 martori, cu și fără 2 zile de stimulare anti-CD3. *P < .05, **P < .01 prin testul t Student.

Mulțumim pacienților și familiilor lor pentru participarea la acest studiu. Îi mulțumim lui Michail S. Lionakis (Institutul Național de Alergie și Boli Infecțioase) pentru că a furnizat ser de control pozitiv APS-1 și Centrului de sânge din New York pentru că a furnizat plasmă de control înainte de COVID-19.

cistanche beneficii pentru bărbați-întărește sistemul imunitar

Suport pentru crearea și formatul documentelor a fost oferit de AuthorArranger (analysistools.cancer.gov/), un instrument dezvoltat la Institutul Național al Cancerului. Următorii membri ai Grupului de studiu pentru rețeaua de depășire a COVID-19 (prezentați în ordine alfabetică în funcție de stat) au fost cu toții implicați îndeaproape în proiectarea, implementarea și supravegherea studiului Depășirea COVID-19, precum și în colectarea de mostre de pacienți și date. Alabama: Children's of Alabama, Birmingham: Michele Kong, MD. Arkansas: Spitalul de copii din Arkansas, Little Rock: Katherine Irby, MD; Ronald C. Sanders Jr, MD, MS; Masson Yates; Chelsea Smith. California: Spitalul de copii UCSF Benioff Oakland, Oakland: Natalie Z. Cvijanovich, MD; Spitalul de copii UCSF Benioff, San Francisco: Matt S. Zinter, MD. Florida: Spitalul pentru copii Holtz, Miami: Brandon Chatani, MD; Gwenn McLaughlin, MD, MSPH. Georgia: Asistența medicală pentru copii din Atlanta la Egleston, Atlanta: Keiko M. Tarquinio, MD. Illinois: Spitalul de copii Ann & Robert H. Lurie din Chicago, Chicago: Bria M. Coates, MD. Indiana: Spitalul de copii Riley, Indianapolis: Courtney M. Rowan, MD, MScr. Massachusetts: Spitalul de Copii din Boston, Boston: Adrienne G. Randolph, MD; Margaret M. Newhams, MPH; Suden Kucukak, MD; dr. Tanya Novak; Hye Kyung Moon, MA; Takuma Kobayashi BS; Jeni Melo, BS; Cameron Young, BS; Sabrina R. Chen, BS; Janet Chou, MD. Michigan: Spitalul de copii CS Mott de la Universitatea din Michigan, Ann Arbor: Heidi R. Flori, MD, FAAP; Mary K. Dahmer, dr. Minnesota: Clinica Mayo, Rochester: Emily R. Levy, MD, FAAP; Supriya Behl, MSc; Noelle M. Drapeau, BA. Missouri: Spitalul pentru copii Mercy, Kansas City: Jennifer E. Schuster, MD. Nebraska: Spitalul de Copii și Centrul Medical, Omaha: Melissa L. Cullimore, MD, PhD; Russell J. McCulloh, MD. New Jersey: Centrul Medical Cooperman Barnabas, Livingston: Shira J. Gertz, MD. Carolina de Nord: Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill: Stephanie P. Schwartz, MD; Tracie C. Walker, MD. Ohio: Spitalul de copii Akron, Akron: Ryan A. Nofziger, MD; Spitalul de Copii din Cincinnati, Cincinnati: Mary Allen Staat, MD, MPH; Chelsea C. Rohlfs, BS, MBA. Pennsylvania: Spitalul de copii din Philadelphia, Philadelphia: Julie C. Fitzgerald, MD, PhD, MSCE. Carolina de Sud: MUSC Spitalul de copii Shawn Jenkins, Charleston: Elizabeth H. Mack, MD, MS; Nelson Reed, MD. Tennessee: Spitalul de copii Monroe Carell Jr de la Vanderbilt, Nashville: Natasha B. Halasa, MD, MPH. Texas: Spitalul de Copii din Texas și Colegiul de Medicină Baylor, Houston: Laura L. Loftis, MD. Utah: Spitalul primar de copii și Universitatea din Utah, Salt Lake City: Hillary Crandall, MD, PhD. Membrii echipei de răspuns la COVID-19 Centrelor SUA pentru Controlul și Prevenirea Bolilor pentru depășirea COVID-19 au fost Laura D. Zambrano, Ph.D., MPH, Manish M. Patel, MD, MPH și Angela P. Campbell, MD, MPH.

REFERINȚE

1. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y și colab. Autoanticorpi împotriva IFN-urilor de tip I la pacienții cu COVID-19 care pune viața în pericol. Știință 2020.

2. van der Wijst MGP, Vazquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R, et al. Autoanticorpii cu interferon de tip I sunt asociați cu modificări ale sistemului imunitar la pacienții cu COVID-19. Sci Transl Med 2021.

3. Consiglio CR, Cotugno N, Sardh F, Pou C, Amodio D, Rodriguez L și colab. Imunologia sindromului inflamator multisistem la copiii cu COVID-19. Celula 2020.

4. Porritt RA, Binek A, Paschold L, Rivas MN, McArdle A, Yonker LM, et al. Semnătura autoimună a sindromului inflamator multisistem hiperinflamator la copii. J Clin Invest 2021;131:e151520.

5. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, et al. Cartografierea inflamației sistemice și a răspunsurilor anticorpilor în sindromul inflamator multisistem la copii (MIS-C). Celula 2020;183:982-95.e14.

6. de Cevins C, Luka M, Smith N, Meynier S, Magerus A, Carbone F, et al. O semnătură moleculară monocite/celule dendritice a sindromului inflamator multisistem asociat cu SARS-CoV-2 la copiii cu miocardită severă. Med (NY) 2021;2: 1072-92.e7.

7. Abolhassani H, Delavari S, Landegren N, Shokri S, Bastard P, Du L, et al. Evaluarea genetică și imunologică a copiilor cu erori înnăscute de imunitate și COVID sever sau critic-19. J Allergy Clin Immunol 2022;150:1059-73.

8. Burbelo PD, Castagnoli R, Shimizu C, Delmonte OM, Dobbs K, Discepolo V, et al. Autoanticorpi împotriva proteinelor asociate anterior cu autoimunitatea la pacienții adulți și copii cu COVID-19 și la copiii cu MIS-C. Front Immunol 2022.

9. Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM, et al. Autoanticorpi preexistenți împotriva IFN-urilor de tip I stau la baza pneumoniei COVID-19 critice la pacienții cu APS-1. J Exp Med 2021.

10. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, K€arner J, et al. Pacienții cu deficiență de AIRE poartă autoanticorpi unici de înaltă afinitate pentru ameliorarea bolii. Celula 2016;166:582-95.

11. Tang J, Novak T, Hecker J, Grubbs G, Zahra FT, Bellusci L și colab. Imunitatea reactivă încrucișată împotriva variantei SARS-CoV-2 Omicron este scăzută la pacienții pediatrici cu COVID-19 anterior sau MIS-C. Nat Commun 2022;13:2979.

12. Mann ER, Menon M, Knight SB, Konkel JE, Jagger C, Shaw TN și colab. Profilul imun longitudinal dezvăluie semnăturile mieloide cheie asociate cu COVID-19. Sci Immunol 2020;5:eabd6197.

13. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Baßler K, Schlickeiser S, Zhang B și colab. COVID sever-19 este marcat de un compartiment de celule mieloide dereglate. Celula 2020;182:1419-40.e23.

14. Ramaswamy A, Brodsky NN, Sumida TS, Comi M, Asashima H, Hoehn KB și colab. Dereglarea imună și autoreactivitatea se corelează cu severitatea bolii în sindromul inflamator multisistem asociat SARSCoV-2 la copii. Imunitate 2021;54:1083-95.e7.

15. Vatsyayan J, Qing G, Xiao G, Hu J. Modificarea SUMO1 a NF-kappaB2/p100 este esențială pentru fosforilarea și procesarea p100 indusă de stimuli. EMBO Rep 2008;9:885-90.

16. Wirasinha RC, Davies AR, Srivastava M, Sheridan JM, Sng XYX, Delmonte OM, et al. Variantele Nfkb2 dezvăluie un prag de degradare ap100-care definește susceptibilitatea autoimună. J Exp Med 2021;218:e20200476.

17. Klemann C, Camacho-Ordonez N, Yang L, Eskandarian Z, Rojas-Restrepo JL, Frede N, et al. Fenotipul clinic și imunologic al pacienților cu imunodeficiență primară din cauza mutațiilor dăunătoare ale NFKB2. Front Immunol 2019;10: 297.

18. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E, et al. Boala coronavirus 2019 la pacienții cu erori înnăscute de imunitate: un studiu internațional. J Allergy Clin Immunol 2021;147:520-31.

19. Abraham RS, Marshall JM, Kuehn HS, Rueda CM, Gibbs A, Guider W și colab. Boala severă SARS-CoV-2 în contextul unei variante patogene cu pierderea funcției NF-kB2. J Allergy Clin Immunol 2021;147:532-44.e1.

20. Vazquez SE, Bastard P, Kelly K, Gervais A, Norris PJ, Dumont LJ, et al. Neutralizarea autoanticorpilor la interferonii de tip I în plasma donatorului convalescent COVID-19. J Clin Immunol 2021;41:1169-71.

21. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. Autoanticorpii care neutralizează IFN-urile de tip I sunt prezenți la 4% dintre persoanele neinfectate de peste 70 de ani și reprezintă 20% din decesele COVID-19. Sci Immunol 2021;6: eabl4340.