Țintă nouă pentru îmbunătățirea tranziției AKI-CKD
Jul 12, 2023
Leziunea renală acută (IRA) este o complicație frecventă la mulți pacienți internați și este asociată cu morbiditate și mortalitate ridicate. Supraviețuitorii leziunii renale acute dezvoltă adesea boală renală cronică (IRC) din cauza pierderii ireversibile a celulelor tubulare în timpul fazei acute a AKI și a pierderii persistente a acestora ulterior. Metabolismul adaptativ crescut al celulelor tubulare rămase afectează căile de răspuns la stres, promovează inflamația tubulointerstițială și fibroza și în cele din urmă promovează moartea celulelor tubulare, adică progresia CKD. Hipoxia tubulointerstițială este un semn distinctiv al tranziției AKI-CKD în contextul metabolismului crescut al celulelor tubulare rămase, deoarece aceste celule scad în număr, leziunile și remodelarea renală duc la disfuncție și reducere microvasculară.
Faceți clic pentru a cistanche herba pentru boli de rinichi
Caseta 1 de grup cu mobilitate ridicată (HMGB1) este o proteină nucleară. Când este acetilat, HMGB1 poate fi translocat în citoplasmă pentru a regla activitățile celulare. În timpul necrozei sau eliberării capcanelor extracelulare de neutrofile, HMGB1 poate ajunge în spațiul extracelular și poate induce efecte proinflamatorii prin CXCR4 ca chemokină sau ca model molecular asociat leziunilor (DAMP). Mai multe studii au documentat rolul HMGB1 ca DAMP în modele de leziuni tisulare acute, inclusiv rinichi. Cu toate acestea, rolurile distincte intracelulare și extracelulare ale HMGB1 rămân neclare. Pentru a explora modul în care HMGB1 participă la AKI în celulele epiteliale tubulare renale, în martie 2023, echipa lui Hans-Joachim Anders de la Universitatea din München din Germania a publicat o lucrare intitulată „Tubular Epithelial Cell HMGB1 Promotes AKI-CKD Transition by Sensitizing Cycling Tubular Cells la stresul oxidativ: o justificare pentru țintirea HMGB1 în timpul recuperării AKI”, folosind celule epiteliale tubulare renale pentru a elimina în mod specific șoarecii Hmgb1 și o varietate de antagoniști HMGB1, a constatat că HMGB1 intracelular reduce recuperarea celulelor tubulare ca răspuns la stimularea ischemică prelungită. , indicând faptul că HMGB1 intracelular este o țintă potențială pentru a promova remodelarea renală și pentru a îmbunătăți prognosticul pe termen lung în AKI.
În primul rând, pentru a determina expresia HMGB1 în rinichiul normal, autorii au analizat setul de date de secvențiere a ARN-ului cu un singur nucleu și au descoperit că în rinichiul normal al șoarecilor și al oamenilor, HMGB1 a fost exprimat pe scară largă în celulele epiteliale tubulare, celulele mezenchimale și podocite. De asemenea, este exprimată în macrofage și într-o măsură mai mică în celulele endoteliale. La șoarecii cu leziuni de ischemie-reperfuzie (IRI), HMGB1 a fost reglat în jos devreme (4 ore și 12 ore) și a revenit la niveluri aproape bazale la 48 de ore după leziune. Analiza datelor de secvențiere a ARN-ului unicelular ale celulelor din urina pacienților în stare critică cu AKI a evidențiat expresia omniprezentă a HMGB1. Astfel, HMGB1 este exprimat în mai multe tipuri de celule înainte și în timpul apariției AKI (Fig. 1).
Figura 1 Expresia HMGB1 în rinichiul de șoarece și uman
Studiile anterioare care au folosit anticorpi de neutralizare a HMGB1-sau inhibitori ai HMGB1 au arătat că HMGB1 extracelular are un rol proinflamator în fazele acute și subacute după AKI. Anticorpii de neutralizare vizează numai HMGB1 extracelular, în timp ce antagoniştii de molecule mici, cum ar fi acidul glicirizic (Gly) şi piruvatul de etil (EP), vizează, de asemenea, HMGB1 intracelular. După AKI, nivelurile plasmatice de HMGB1 au atins vârful devreme și apoi au scăzut. Cu toate acestea, nivelurile plasmatice de HMGB1 au rămas mai ridicate decât în mod normal în ziua 30, în concordanță cu moartea celulară continuă în rinichi. Gly a redus rata de filtrare glomerulară (RFG) și a restabilit funcția renală în ziua 4, dar nu a redus semnificativ nivelurile sanguine de HMGB1. În ziua 30 după reperfuzie, tratamentul cu Gly a dus la o mai bună reparare a tubului proximal și a redus semnificativ scorurile de leziune renală. Pretratamentul EP a restabilit, de asemenea, GFR în ziua 4 și a persistat până în ziua 30, reducând în același timp semnificativ nivelurile sanguine de HMGB1. În plus, EP a dus, de asemenea, la o mai bună reparare a tubilor proximali și distali și scoruri reduse ale leziunilor renale. Cu toate acestea, niciunul dintre tratamente nu a afectat nivelurile inițiale de RFG. Luate împreună, efectele renoprotective ale Gly și EP urmează stadiul precoce al leziunii (Fig. 2).
Figura 2 Inhibitorii HMGB1 Gly și EP pot inhiba tranziția AKI-CKD
Pentru a explora rolul HMGB1 în celulele epiteliale tubulare, autorii au construit Pax8-Cre; Șoareci Hmgb1fl/fl, care pot induce knockout specific celulelor tubulare a Hmbg1 după finalizarea dezvoltării și creșterii rinichilor de șoarece. În comparație cu șoarecii de control Hmgb1fl/fl, autorii nu au găsit anomalii evidente în funcția renală și histologie după knockout specific Hmbg1-. Explorând în continuare efectul knockout-ului specific Hmgb1- asupra tranziției AKI-CKD, autorii au descoperit că Pax8-Cre; Șoarecii Hmgb1fl/fl nu au avut nicio diferență semnificativă în nivelul de leziune precoce la 7 zile după AKI în comparație cu șoarecii Hmgb1fl/fl, dar la GFR a început să se recupereze după 7 zile. În ziua 30 după reperfuzie, Pax8-Cre; Șoarecii Hmgb1fl/fl nu au avut nicio diferență semnificativă în greutatea ambelor părți ale rinichiului, tubul proximal s-a recuperat mai bine, depunerea matricei interstițiale a fost redusă semnificativ și expresia Ngal a fost redusă. Aceste rezultate sugerează că HMGB1 tubular promovează tranziția AKI-CKD în cazul hipoxiei renale persistente (Fig. 3).
Figura 3 Knockout-ul HMGB1 în celulele epiteliale tubulare renale inhibă tranziția AKI-CKD
Pentru a explora efectul HMGB1 intracelular asupra supraviețuirii celulelor tubulare primare sub stres ischemic, autorii au simulat leziuni acute prin izolarea celulelor tubulare, au expus celulele la H2O2 timp de 24 de ore pentru a simula stresul oxidativ continuu după leziune și au descoperit că în stadiu incipient al leziunii. Deleția HMGB1 nu a avut un efect semnificativ asupra rezistenței celulelor la stres, dar celulele knockout Hmgb1 au arătat o rezistență mai puternică la stresul oxidativ prelungit. În plus, autorii au descoperit, de asemenea, că pierderea sau inhibarea funcției intracelulare a HMGB1 are un efect protector renal prin knockout Hmgb1 sau Gly/EP combinat cu anticorpul neutralizant HMGB1 2G7. Aceste rezultate sugerează că HMGB1 face celulele epiteliale tubulare mai vulnerabile la stresul oxidativ prin alte mecanisme decât funcția DAMP a HMGB1 extracelulară în timpul fazei necroinflamatorii timpurii a AKI. HMGB1 promovează tranziția AKI-CKD care are loc în faza târzie/subacută a AKI, când o mică parte a celulelor epiteliale tubulare proliferează și repară celulele tubulare deteriorate. În plus față de pretratament, administrarea postoperatorie a inhibitorilor HGMB1 a îmbunătățit și tranziția AKI-CKD (Fig. 4).
Figura 4 HMGB1 afectează sensibilitatea celulelor tubulare la stresul oxidativ prelungit
În această lucrare, autorii au explorat rolul HMGB1 în AKI-CKD utilizând modelul de șoarece knockout specific tubular Hmgb1 și celulele primare de șoarece și au descoperit că HMGB1 crește sensibilitatea celulelor epiteliale tubulare la stresul oxidativ continuu, pentru a promova transformarea AKI-CKD, sugerând că HMGB1 poate fi utilizat ca țintă pentru tratamentul transformării AKI-CKD și a verificat efectul de îmbunătățire al inhibitorilor HMGB1 asupra transformării AKI-CKD. Cu toate acestea, mecanismul specific prin care HMGB1 joacă acest rol este încă neclar și sunt necesare cercetări suplimentare pentru a viza mai bine terapia.
Cum tratează Cistanche boala de rinichi?
Cistanche este un medicament pe bază de plante tradițional chinezesc folosit de secole pentru a trata diverse afecțiuni de sănătate, inclusiv boli de rinichi. Este derivat din tulpinile uscate de Cistanche deserticola, o plantă originară din deșerturile Chinei și Mongoliei. Principalele componente active ale cistanche sunt glicozidele feniletanoide, echinacozidul și acteozidul, care s-au dovedit a avea efecte benefice asupra sănătății rinichilor.
Boala de rinichi, cunoscută și sub denumirea de boală renală, se referă la o afecțiune în care rinichii nu funcționează corect. Acest lucru poate duce la o acumulare de deșeuri și toxine în organism, ceea ce duce la diferite simptome și complicații. Cistanche poate ajuta la tratarea bolilor de rinichi ase prin mai multe mecanisme.
În primul rând, sa constatat că cistanche are proprietăți diuretice, ceea ce înseamnă că poate crește producția de urină și poate ajuta la eliminarea deșeurilor din organism. Acest lucru poate ajuta la ușurarea sarcinii asupra rinichilor și la prevenirea acumulării de toxine. Prin promovarea diurezei, cistanche poate ajuta, de asemenea, la reducerea hipertensiunii arteriale, o complicație frecventă a bolii renale.
Mai mult, cistanche s-a dovedit a avea efecte antioxidante. Stresul oxidativ, cauzat de un dezechilibru între producția de radicali liberi și apărarea antioxidantă a organismului, joacă un rol cheie în progresia bolii renale. Acestea ajută la neutralizarea radicalilor liberi și la reducerea stresului oxidativ, protejând astfel rinichii de leziuni. Glicozidele feniletanoide găsite în cistanche au fost deosebit de eficiente în eliminarea radicalilor liberi și inhibarea peroxidării lipidelor.
În plus, sa constatat că cistanche are efecte antiinflamatorii. Inflamația este un alt factor cheie în dezvoltarea și progresia bolii renale. Proprietățile antiinflamatoare ale Cistanche ajută la reducerea producției de citokine proinflamatorii și inhibă activarea căilor obligatorii de inflamație, atenuând astfel inflamația la nivelul rinichilor.
În plus, cistanche s-a dovedit a avea efecte imunomodulatoare. În bolile de rinichi, sistemul imunitar poate fi dereglat, ducând la inflamație excesivă și leziuni tisulare. Cistanche ajută la reglarea răspunsului imun prin modularea producției și activității celulelor imune, cum ar fi celulele T și macrofagele. Această reglare imunitară ajută la reducerea inflamației și la prevenirea leziunilor ulterioare ale rinichilor.
Mai mult, s-a descoperit că cistanche îmbunătățește funcția renală prin promovarea regenerării tuburilor renale cu celule. Celulele epiteliale tubulare renale joacă un rol crucial în filtrarea și reabsorbția produselor reziduale și a electroliților. În bolile de rinichi, aceste celule pot fi deteriorate, ducând la deteriorarea funcției renale. Capacitatea lui Cistanche de a promova regenerarea acestor celule ajută la restabilirea funcției renale adecvate și la îmbunătățirea sănătății rinichilor generale.
Pe lângă aceste efecte directe asupra rinichilor, cistanche s-a dovedit a avea efecte benefice asupra altor organe și sisteme din organism. Această abordare holistică a sănătății este deosebit de importantă în bolile de rinichi, deoarece afecțiunea afectează adesea mai multe organe și sisteme. s-a dovedit că are efecte protectoare asupra ficatului, inimii și vaselor de sânge, care sunt de obicei afectate de bolile renale. Prin promovarea sănătății acestor organe, cistanche ajută la îmbunătățirea funcției renale generale și la prevenirea complicațiilor ulterioare.
În concluzie, cistanche este un medicament pe bază de plante tradițional chinezesc folosit de secole pentru a trata bolile de rinichi. Componentele sale active au efecte diuretice, antioxidante, antiinflamatorii, imunomodulatoare și regenerative, care ajută la îmbunătățirea funcției renale și protejează rinichii de deteriorarea ulterioară. , cistanche are efecte benefice asupra altor organe și sisteme, făcându-l o abordare holistică pentru tratarea bolilor de rinichi.
